DE920790C - Verfahren zur Herstellung von Salicylsaeurearylamiden - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von Salicylsäurearylamiden Es ist bekannt, daß Oxybenzoesäureanilide gegen Hautpilzerkrankungen wirksam sind.
• Es wurde nun gefunden, daß die bakterizide bzw. bakteriostatische Wirkung von Oxybenzoesäurearylamiden auf das Vielfache dadurch gesteigert werden kann, daß die Kernwasserstoffatome durch Brom und gegebenenfalls zusätzlich durch Chlor substituiert werden, wobei in jedem Falle die Oxybenzoesäurekomponente und bzw. oder der Arylamidrest Träger eines Bromatoms sein muß.
• Die neuen Verbindungen können auf verschiedenen Wegen hergestellt werden. Man kann sie dadurch gewinnen, daß man auf das unsubstituierte Salicylsäurearylamid nacheinander die verschiedenen elementaren Halogene Brom und Chlor, beginnend mit dem für den Salicylsäurekern bestimmten Halogen, einwirken läßt. Die Substitution von Wasserstoffatomen des Oxybenzoesäureanilids ist bisher nur auf dem Wege der Einwirkung von Sulfurylchlorid bekanntgeworden; die Behandlung von Salicylsäureanilid mit den elementaren Halogenen Chlor und Brom ist dagegen neu. Sie gelingt auch bei solchen Salicylsäureaniliden, in denen schon ein Halogenatom im Salicylsäure- bzw. im Arylrest enthalten ist.
• Die Verbindungen werden ferner dadurch hergestellt, daß man im Salicylsäurerest halogensubstituiertes Salol mit dem entsprechenden halogensubstituierten aromatischen Amin kondensiert.
• Ein weiteres Kondensationsverfahren besteht darin, daß man gegebenenfalls kernhalogenierte Salicylsäure mit gegebenenfalls kernhalogenierten aromatischen Aminen in Gegenwart von Phosphorhalogeniden kondensiert und auf das erhaltene Salicylsäurearylamid gegebenenfalls anschließend elementares Halogen einwirken läßt.
• Man erhält die neuen Verbindungen auch dadurch, daß man halogensubstituierte Salicylsäureamide mit solchen Arylhalogeniden umsetzt, die mit dem Amidwasserstoff Halogenwasserstoff abspalten, und das erhaltene Salicylsäurearylamid gegebenenfalls halogeniert, vorzugsweise durch Einwirkung von elementarem Halogen.
• Schließlich können die neuen Verbindungen nach der Methode von S a n d m e y e r dadurch gewonnen «-erden, daß man z. B. 5-Halogen-salicylsäurechlorid mit Nitranilin kondensiert, das erhaltene Anilid reduziert, diazotiert und zusammen mit Halogenwasserstoff und Kupferhalogenid verkocht.
• Die Verfahrensprodukte sollen zur Herstellung von chemotherapeutischen Mitteln und als Desinfektionsmittel verwendet werden. Beispiel i 5-Brom-salicyl-4-chloranilid 124 g Salicy1-4-chloranilid, das z. B. durch Einwirkung von Thionylchlorid auf eine feinpulverisierte Schmelze aus Salicylsäure und 4-Chloranilin hergestellt werden kann, werden in 2,5 1 Schwefelkohlenstoff in der Hitze größtenteils gelöst und in die durch rasches Abkühlen entstandene feine Suspension 8o ccm Brom, gelöst in 25o ccm Schwefelkohlenstoff, bei Raumtemperatur unter Rühren eingetropft. Nach dem Stehen über Nacht erhält man 195 g 5-Brom-salicyl-4-chloranilid, das nach dem Umkristallisieren aus Benzol oder Methylenchlorid bei 24i bis 242° schmilzt.
• Beispiel e 5-Chlor-salicyl-4'-bromanilid 7 g 5-Chlorsalicylsäure werden mit 6,8 g 4-Bromanilin zusammengeschmolzen und nach dem Erkalten pulverisiert. Nach Zugabe von 5 bis 8 ccm Phosphortrichlorid wird die Masse langsam unter Rückfluß auf 15o bis 1701 erhitzt und nach Beendigung der Reaktion das überschüssige Phosphortrichlorid im Vakuum entfernt. Man erhält 5 g 5-Chlor-salicy1-4 -bromanilid vom F. 2221 (aus Benzol). Beispiel 3 5-Bromsalicyl-4 =chloranilid In eine Lösung von 42,6 g Salicylanilid in etwa der .fachen Gewichtsmenge Eisessig oder bromwasserstoffhaltigen Eisessig wird bromhaltige Essigsäure, enthaltend die für den Eintritt eines Bromatoms berechnete Menge Brom, bei mäßiger Kühlung unter Rühren eingetropft. Das ausgeschiedene 5-Brom-salicylanilid wird abgetrennt und davon 36 g in 500 ccm Eisessig und 150 g Essigester gelöst und bei etwa 40' etwas mehr als die für den Eintritt eines Chloratoms berechnete Menge Chlorgas eingeleitet. Das erhaltene 5-Brom-salicyl-4 -chloranilid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Alkohol bei 241 bis 2q.21.
• Beispiel 4 3,5-Dibrom-salicyl-4'-chloranilid 7,5 g 3,5-Dibrom-salicylsäurephenylester werden mit 13,2,9 4-Chloranilin und 7,5 g a-Methylnaphthalin erhitzt und das abgespaltene Phenol zusammen mit etwa 8 g a-Methylnaphthalin abdestilliert. Der Rückstand wird nach erneutem Zusatz von Methylnaphthalin und etwas Tierkohle erhitzt und filtriert, und man erhält nach dem Abkühlen ein bei 2oo° (aus Alkohol) schmelzendes Produkt.
• Beispiels 5-Chlor-salicyl-4'-bromanilid 25 g 5-Chlorsalicylamid werden mit 4o g Brombenzol, io g wasserfreiem Natriumacetat und i g Kupferbronzepulver 4 Stunden am Rückfluß erhitzt. Durch Lösen der Schmelze in Alkohol, Filtrieren der Lösung und Einengen wird das erhaltene 5-Chlor-salicylanilid isoliert, anschließend in etwa der 5fachen Gewichtsmenge Eisessig-Essigester-Mischung gelöst und mit der für den Eintritt von einem Bromatom berechneten Menge Brom in Essigsäure versetzt. Das ausgeschiedene 5-Chlorsalicyl-4'-bromanilid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Benzol bei 222°. Beispiel 6 5-Chlor-salicyl-4-bromanilid 191 g 5-Chlorsalicylsäurechlorid, gelöst in Äther, werden mit 138 g 4-Nitranilin in Äther unter Zusatz von 12i g Dimethylanilin kondensiert. Das gebildete 5-Chlor-salicyl-4'-nitranilid wird durch Behandlung mit Wasser vom Dimethylanilinhydroehlorid befreit, in bekannter Weise, z. B. durch Hydrieren mit Raney-Nickel in Methanol oder mittels Eisen und Ferrosulfat, zum 5-Chlor-salicyl-4'-aminoanilid reduziert und letzteres nach der Methode von S a n d m e y e r durch Diazotieren und Verkochen mit Bromwasserstoffsäure-Kupferbromür in 5-Chlor-salicyl-4'-bromanilid übergeführt. Beispiel ? 5-Brom-salicyl-4'-bromanilid Zu einer Lösung von 42,6g Salicylanilid in 15o ccm Eisessig werden unter mäßiger Kühlung 6g g Brom, gelöst in 5o ccm bromwasserstoffhaltigem Eisessig, zugetropft. Nach einigem Stehen kristallisieren 73,4 g rohes 5-Bromsalicyl-4'-bromanilid aus, das nach der Umkristallisation aus Alkohol, Benzol oder Äthylenchlorid bei 233 bis 2341 schmilzt.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von Salicylsäurearylamiden, die durch Brom und gegebenenfalls Chlor substituiert sind, wobei in jedem Falle die Oxybenzoesäurekomponente und bzw. oder der Arylamidrest Träger eines Bromatoms sein muß, dadurch gekennzeichnet, daß man a) auf ein unsubstituiertes Salicylsäurearylamid nacheinander die verschiedenen elementaren Halogene Brom und Chlor, beginnend mit dem für den Salicylsäurerest bestimmten Halogen, einwirken läßt oder b) einen im Salicylsäurerest Brom- oder chlorsubstituierten Salicylsäurephenylester mit einem chlor- bzw. bromsubstituierten aromatischen Amin kondensiert oder c) eine am Kern brom- oder chlorsubstituierte Salicylsäure mit einem am Kern chlor- bzw. bromsubstituierten aromatischen Amin in Gegenwart eines Phosphorhalogenids kondensiert oder d) eine am Kern brom- oder chlorsubstituierte Salicylsäure mit einem nicht halogenierten aromatischen Amin oder eine nicht halogenierte Salicylsäure mit einem am Kern brom- bzw. chlorsubstituierten aromatischen Amin in Gegenwart eines Phosphorhalogenids kondensiert und auf das so erhaltene, entweder im Salicylsäurerest oder im Arylidrest brom-bzw. chlorsubstituierte Salicylsäurearylid das noch zusätzlich gewünschte Halogen in elementarer Form einwirken läBt oder e) ein am Kern brom- oder chlorsubstituiertes Salicylsäureamid mit einem Arylhalogenid, das mit der Amidgruppe unter Halogenwasserstoffabspaltung reagiert, umsetzt und das erhaltene Brom-bzw. Chlorsalicylsäurearylid, sofern es nicht bereits im Arylidrest durch das weitere Halogen der Gruppe Brom und Chlor substituiert ist, chloriert bzw. bromiert, vorzugsweise mit elementarem Chlor bzw. Brom, oder f) ein Brom- oder Chlorsalicylsäurehalogenid mit einem Nitranilin kondensiert, das erhaltene Nitranilid reduziert, das gebildete Aminoanilid diazotiert und das Diazotierungsprodukt mit Chlorwasserstoffsäure und Kupferchlorür bzw. mit Bromwasserstoffsäure und Kupferbromür verkocht.