AT274790B - Verfahren zur Herstellung von neuen N-(Hydroxycyclohexyl)-halogen-aminobenzylaminen und deren Säureadditionssalzen - Google Patents

Description

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   Verfahren zur Herstellung von neuen   N- (Hydroxycyc1ohexyl) -halogen-aminobenzylaminen   und deren Säureadditionssalzen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen   N- (Hydroxycyclohexyl)-halogen-   aminobenzylaminen der allgemeinen Formel 
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 in der
Hal Chlor oder Brom,   R l Wasserstoff, Chlor   oder Brom und
Rz Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren. 



   Für die Herstellung dieser neuen Verbindungen hat sich das nachstehende Verfahren besonders bewährt :
Reduktion von Hydroxycyclohexylamiden der allgemeinen Formel 

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 in der Hal,   R   und   R   die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, mit Hilfe von komplexen Metallhydriden. 



   Die besten Ausbeuten werden mittels Lithiumaluminiumhydrid erhalten. Die Reduktion erfolgt in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel, vorzugsweise in Tetrahydrofuran oder Äther, zweckmässig bei erhöhten Temperaturen, z. B. bei dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt auf die übliche Weise. 



   Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formel 11 sind aus der Literatur bekannt oder können nach literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.   DieHydroxycyclohexylamide   der Formel   11   gewinnt man beispielsweise durch Kernhalogenierung der entsprechenden Aminobenzamide, die sich analog zu den literaturbekannten Verfahren herstellen lassen. 



   Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können mit anorganischen oder organischen Säuren auf bekannte Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden, so z. B. durch Umsetzung einer alkoholischen Lösung der betreffenden Säure mit der äquimolaren Menge der entsprechenden Base. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure als geeignet erwiesen. Die Säureadditionssalze sind   wasserlöslich ;   praktische Verwendung finden vor allem die Salze mit einem oder zwei Äquivalenten der betreffenden Säure. 



   Sofern Racemate entstehen, können diese gegebenenfalls in ihre optisch aktiven Antipoden in üblicher Weise, z. B. mit optisch aktiven Säuren, durch fraktionierte Kristallisation aufgespalten werden ; falls Gemische von Diastereomeren entstehen, können diese gegebenenfalls, z. B. durch chromatographische Methoden, aufgespalten werden. 



   Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, sie beeinflussen insbesondere die periphere Atmungsfunktion und weisen neben einer antipyretischen Wirkung eine ausgezeichnete sekretolytische und hustenstillende Wirksamkeit bei äusserst geringer Toxizität auf. Die Verbindungen zeigen einen sehr raschen Wirkungseintritt bei der Sekretolyse und sind gut mukolytisch wirksam. Sehr vorteilhaft ist die gute Wasserlöslichkeit der Verbindungen. 



   Das nachfolgende Beispiel soll die Erfindung näher erläutern. 



    B eisp i eI : N- (cis-m-Hydroxycyc1ohexyI) -2-amino-5-brombenzylamin :   
38 g Lithiumaluminiumhydrid werden in 3 1 absolutem Tetrahydrofuran unter Rühren bei Zimmer- 
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 am Rückfluss gekocht. Danach zersetzt man überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid mit Essigester, Wasser und 5n-Natronlauge, filtriert vom Hydroxydschlamm ab und engt die organische Phase zur Trockne ein. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen, wobei zuerst noch etwas Ausgangsamid ausfällt. Beim weiteren Verdünnen des Filtrates mit Benzol kristallisiert das   N- (cis-m-hydroxycyclohe-   xyl)-2-amino-5-brombenzylamin aus. Umkristallisation aus Benzol. 



  F. 141 bis 142, 50 C. 



   Analog wurden folgende Verbindungen hergestellt : a)   N- (trans-p-hydroxycyclohexyl)-2-amino-3, 5-dibrombenzylamin,  
Schmelzpunkt des Hydrochlorids : 233 bis 234, 50 C (Zers.). 
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Schmelzpunkt des Hydrochlorids 208 bis 2100 C   (Zers.).   



   Hergestellt durch Reduktion von 2-Amino-3, 5-dibrom-N-(cis-p-hydroxycyclohexyl)-N-methyl- benzamid. j) N-   (cis-m-Hydroxycyelohexyl)-2-amino-4-chlorbenzylamin,  
Schmelzpunkt des Oxalats : 217,5 bis 218, 50 C (Zers.). 
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Schmelzpunkt des Dihydrochlorids : 201 bis 2040 C   (Zers.).   



   Hergestellt durch Reduktion von   2-Amino-6-chlor-N-     (trans-p-hydroxycyclohexyl > -N-methyl-   benzamid.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen N-(Hydroxycyclohexyl)-halogenaminobenzylaminen der allgemeinen Formel EMI3.3 in der Hal Chlor oder Brom, R Wasserstoff, Chlor oder Brom und Rz Wasserstoff oder die Methylgruppe bedeuten, und deren physiologisch verträglichen Additionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, dass ein Hydroxycyclohexylamid der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 4> EMI4.1 in der Hal, R, und R die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen,

   mit Hilfe von komplexen Metallhydriden in einem inerten wasserfreien Lösungsmittel reduziert wird und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säuread- ditionssa1ze überführt werden und/oder gegebenenfalls entstandene Racemate in die optisch aktiven Isomere aufgespalten werden.