DE2639291C2 - - Google Patents

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DE2639291C2
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Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung 1-[4-Methyl-6,7-dimethoxy-1(2H)-phthalazinon-2-yl]-3-[Ne-me­ thyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino]-propan der Formel sowie deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen und organischen Säuren, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen, insbesondere herzfrequenzsenkende und blutdrucksenkende Wirkungen, und Verfahren zu ihrer Herstellung.
Die neue Verbindung läßt sich nach folgenden Verfahren herstellen:
  • a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel in der Z eine leaving-Gruppe wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, eine Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe darstellt, mit dem Phenyläthylamin der Formel Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z. B. in Äther, Tetrahydrofuran, Methylformamid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Chlorbenzol oder Benzol, und zweckmäßigerweise je nach der Reaktionsfähigkeit des Restes Z bei Temperaturen zwischen -50 und 250°C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Vorteilhaft ist die Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z. B. eines Alkoholats, eines Alkalihydroxids, eines Alkalicarbonats wie Kaliumcarbonat oder einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin, oder eines Reaktionsbeschleunigers wie beispielsweise Kaliumjodid.
  • b) Umsetzung der Verbindung der Formel mit einem Alkylamin der allgemeinen Formel in der Z eine leaving-Gruppe wie ein Chlor-,Brom- oder Jodatom, eine Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe darstellt.
    Die Umsetzung wird gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, z. B. in Aceton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Chlorbenzol, und zweckmäßigerweise je nach der Reaktionsfähigkeit des Restes Z bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels, durchgeführt. Vorteilhaft ist die Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z. B. eines Alkoholats, eines Alkalihydroxids, eines Alkalicarbonats wie Kaliumcarbonat, eines Alkaliamids oder einer tertiären organischen Base wie Triäthylamin oder Pyridin, oder eines Reaktionsbeschleunigers wie beispielsweise Kaliumjodid.
Des weiteren kann eine nach dem Verfahren a) erhaltenen N-Benzylverbindung entbenzyliert werden und die so erhaltene Iminoverbindung mittels Alkylierung in die Verbindung der Formel I übergeführt werden.
Die Entbenzylierung wird vorzugsweise mittels katalytischer Hydrierung, z. B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle, in einem Lösungsmittel wie Äthanol oder Essigester zweckmäßigerweise bei Temperaturen zwischen 25 und 75°C und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 Atmosphären durchgeführt.
Die Alkylierung wird mit einem Alkylierungsmittel wie einem Methylhalogenid oder Dimethylsulfat, z. B. mit Methyljodid oder Dimethylsulfat, in einem Lösungsmittel wie Aceton, Dimethylformamid oder Dioxan gegebenenfalls in Gegenwart einer anorganischen oder tertiären organischen Base bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C durchgeführt. Die Methylierung kann jedoch auch durch Umsetzen mit Formaldehyd/Ameisensäure vorzugsweise bei der Siedetemperatur dieses Gemisches durchgeführt werden.
Ferner kann die erhaltene Verbindung der Formel I mit anorganischen und organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Salze übergeführt werden. Als Säuren haben sich beispielsweise Salzsäure, Phosphorsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Milchsäure, Weinsäure oder Maleinsäure als geeignet erwiesen.
Die als Ausgangsstoff verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis V lassen sich nach an sich bekannten Verfahren herstellen bzw. sind literaturbekannt.
Wie bereits eingangs erwähnt, weist die neue Verbindung der Formel I und deren Säureadditionssalze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, neben einer milden blutdrucksenkenden Wirkung insbesondere eine selektive herzfrequenzsenkende Wirkung.
Beispielsweise wurde die Verbindung
A=1-[4-Methyl-6,7-dimethoxy-1(2H)-phthalazinon-2-yl]-3-[N- methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)-äthyl)-amino]-propan-hydrochlorid
im Vergleich zu
B=5-[(3,4-Dimethoxyphenäthyl)methylamin]-2-(3,4-dimethoxy- phenyl)-2-isopropyl-valeronitril (Verapamil-hydrochlorid) = Isoptin® und C=1-[4,4-Dimethyl-7-methoxy-1,3-dioxo(2H, 4H)-isochinolin- 2-yl]-3-[2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethylamino]propan-hydrochlorid (siehe GB-A-14 46 791, Verbindung B der Spalte 3)
auf ihre herzfrequenzsenkende Wirkung wie folgt untersucht:
Die biologische Wirksamkeit der zu untersuchenden Substanzen, welche intravenös in einer Dosis von 1 mg/kg in eine Vena femoralis injiziert wurden, wurde an mindestens 3 mit Pentobarbital (30 mg/kg i.p.) narkotisierten Katzen untersucht. Über eine A. carotis wurde der arterielle Blutdruck mit einem Statham-Druckwandler gemessen, und aus der II. Ableitung des EKG wurde die Herzfrequenz mit einem Tachographen ermittelt, außerdem wurden fortlaufend beide Parameter auf einem Grass-Polygraphen aufgezeichnet (siehe beispielsweise Arzneimittelforschung 31, 666-670 (1981)).
Die nachfolgende Tabelle enthält die gefundenen Werte:
Die akute Toxität der zu untersuchenden Substanzen an der Maus wurde nach oraler bzw. intravenöser Gabe verschiedener Dosen graphisch bestimmt (Beobachtungszeit: 14 Tage):
Die Verbindung der Formel I eignet sich somit zur Behandlung von pectangiösen Beschwerden, insbesondere zur Behandlung der chronischen Koronarinsuffizienz, und läßt sich hierzu zur pharmazeutischen Anwendung in die üblichen galenischen Zubereitungsformen wie Tabletten, Drag´es, Pulver, Suspensionen, Lösungen oder Suppositorien einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt hierbei zweckmäßigerweise 50-250 mg.
Die nachfolgenden Beispiel sollen die Erfindung näher erläutern:
Beispiel 1 1-[4-Methyl-6,7-dimethoxy-1(2H)-phthalazinon-2-yl]-3-[N-me­ thyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino]-propan-hydrochlorid a) 1-[4-Methyl-6,7-dimethoxy-1(2H)-phthalazinon-2-yl]-3-chloropropan
In eine Lösung von 5,0 g (22,7 mMol) 4-Methyl-6,7-dimethoxy-1(2H)-phthalazinon in 50 ml Dimethylformamid trägt man 1,2 g Natriumhydrid (50%ige Dispersion in Öl) ein und erwärmt anschließend 20 Minuten auf 80°C. Man erhält das Natriumsalz von 4-Methyl-6,7-dimethoxy-1(2H)-phthalazinon, welches durch Zugabe von 40 ml 1-Brom-3-chlorpropan bei 80°C alkyliert wird. Nach zwei Stunden ist die Reaktion beendet. Man filtriert vom ausgeschiedenen Natriumbromid ab und engt im Vakuum zur Trockene ein. Anschließend wird der Rückstand in Chloroform gelöst und die Chloroformphase mit Wasser ausgeschüttelt, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Ausbeut: 5,2 g (70% der Theorie),
Rf-Wert (Chloroform/Methanol=9/l): 0,9
b) 1-[4-Methyl-6,7-dimethoxy-1(2H)-phthalazinon-2-yl]-3- [N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino]-propan-hydrochlo-rid
Eine Lösung von 2,5 g (7,9 mMol) 1-[4-Methyl-6,7-dimethoxy- 1(2H)-phthalazinon-2-yl]-3-chlorpropan in 50 ml Chlorbenzol wird nach Zugabe von 1,5 g (7,6 mMol) 3,4-Dimethoxyphenyl-äthyl-N-methylamin und 3,0 g Kaliumcarbonat 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird der feste Rückstand abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Man chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Chloroform/Methanol=100/l), engt die Hauptfraktionen ein und fällt die Base als Hydrochlorid.
Ausbeute: 1,8 g (46% der Theorie),
Schmelzpunkt: 110-115°C,
Rf-Wert der Base (Chloroform/Methanol=9/l): 0,45.
Beispiel 2 1-[4-Methyl-6,7-dimethoxy-1(2H)-phthalazinon-2-yl]-3-[N-me- thyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino]-propan-hydrochlorid a) 1-[4-Methyl-6,7-dimethoxy-1(2H)-phthalazinon-2-yl]-3- [N-benzyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino]-propan
Hergestellt durch Umsetzung von 1-[4-Methyl-6,7-dimethoxy- 1(2H)-phthalazinon-2-yl]-3-chlorpropan mit 2-(3,4-Dimethoxy- phenyl)-äthyl-N-benzylamin in Chlorbenzol.
Rf-Wert (Chloroform/Methanol=9/l): 0,9.
b) 1-[4-Methyl-6,7-dimethoxy-1(2H)-phthalazinon-2-yl]-3- [N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino-propan
In eine Lösung von 2,6 g (4,4 mMol) 1-[4-Methyl-6,7-dimeth­ oxy-1(2H)-phthalazinon-2-yl]-3-[N-benzyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)--äthyl)-amino]-propan in 100 ml Äthanol wird nach Zugabe von 0,3 g Palladium/Kohle (100%ig) bei eine Temperatur von 50°C und 5 Atmosphären Druck während 4 Stunden Wasserstoff eingeleitet. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom Katalysator abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingedampft. Man erhält die freie Base als gelbes Öl.
Ausbeute: 1,8 g (82% der Theorie),
Rf-Wert (Chloroform/Methanol=9/l): 0,4.
c) 1-[4-Methyl-6,7-dimethoxy-1(2H)-phthalazinon-2-yl]-3- [N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino]-propan-hydrochlo-rid
5,0 g (11,3 mMol) der nach Beispiel 2b erhaltenen Verbindung werden in einer Mischung von 1,38 g (30 mMol) Ameisensäure und 1,5 g (20 mMol) Formalin eine Stunde lang auf 100°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung durch Zugabe von 2 n Natronlauge alkalisch gestellt, mit Chloroform extrahiert und die Chloroformphase mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man chromatographiert den Rückstand an Kieselgel (Chloroform/Methanol=100/l), engt die Hauptfraktionen ein und fällt die Base aus ätherischer Salzsäure als Hydrochlorid.
Schmelzpunkt: 110-115°C.
Beispiel 3 1-[4-Methyl-6,7-dimethoxy-1(2H)-phthalazinon-2-yl]-3-[N-me- thyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino]-propan-hydrochlorid
Zu einer Lösung von 3,0 g (13,0 mMol) 4-Methyl-6,7-dimethoxy-1(2H)-phthalazinon in 100 ml Dimethylformamid trägt man 0,5 g Natriumhydrid ein und erwärmt anschließend 30 Minuten auf 80°C. Danach gibt man tropfenweise 8,5 g (35,2 mMol) 1-[N-Methyl-N-(2-(,3-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino]-3-brom-propan, gelöst in 100 ml Dimethylformamid, hinzu erhitzt die Lösung für 8 Stunden auf 140°C. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit Wasser und extrahiert die Reaktionslösung mehrmals mit Chloroform. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel (Chloroform/Methanol =10/l) chromatographiert. Man löst die eingedampfte Hauptfraktion in Aceton und fällt die Base als Hydrochlorid.
Ausbeute: 0,6 g (10% der Theorie),
Schmelzpunkt: 110-115°C.

Claims (4)

1. 1-[4-Methyl-6,7-dimethoxy-1(2H)-phthalazinon-2-yl]-3-[N- methyl-N-(2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-äthyl)-amino]-propan der Formel und dessen physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise
  • a) eine Verbindung der allgemeinen Formel in der Z eine leaving-Gruppe darstellt, mit dem Phenyläthylamin der Formel umgesetzt wird oder
  • b) die Verbindung der Formel mit einem Alkylamin der allgemeinen Formel in der Z eine leaving-Gruppe darstellt, umgesetzt wird oder
eine nach Verfahren a) erhaltene N-Benzylverbindung mittels katalytisch angeregtem Wasserstoff entbenzyliert wird und die so erhaltene Iminoverbindung mittels Alkylierung in die Verbindung der Formel I übergeführt wird
und gewünschtenfalls anschließend die so erhaltene Verbindung der Formel I in eine physiologisch verträgliches Säureadditionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure übergeführt wird.
3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.
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