FI63025C - Foerfarande foer framstaellning av blodtrycket och hjaertats slagfrekvens saenkande arylalkylaminer - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av blodtrycket och hjaertats slagfrekvens saenkande arylalkylaminer Download PDFInfo
- Publication number
- FI63025C FI63025C FI772261A FI772261A FI63025C FI 63025 C FI63025 C FI 63025C FI 772261 A FI772261 A FI 772261A FI 772261 A FI772261 A FI 772261A FI 63025 C FI63025 C FI 63025C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- general formula
- group
- dimethoxy
- methyl
- solvent
- Prior art date
Links
- -1 methylenedioxy Chemical group 0.000 claims description 48
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 6
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 6
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- HTWMTDKMOSSPMU-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=NOC2=C1 HTWMTDKMOSSPMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 1h-quinazolin-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(O)=NC=C21 AVRPFRMDMNDIDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005263 alkylenediamine group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003975 aryl alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 12
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 12
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HNJWKRMESUMDQE-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-methylethanamine Chemical compound CNCCC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HNJWKRMESUMDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 5
- UMSVPCYSAUKCAZ-UHFFFAOYSA-N propane;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC UMSVPCYSAUKCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BBLCECBCCPOOEX-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloropropyl)-6,7-dimethoxy-4-methylphthalazin-1-one Chemical compound CC1=NN(CCCCl)C(=O)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 BBLCECBCCPOOEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 4
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WMQSKECCMQRJRX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3,1-benzoxazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OC(C)=NC2=C1 WMQSKECCMQRJRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UETXNYAJGSQJAA-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)-6,7-dimethoxyquinazolin-4-one Chemical compound N1=CN(CCCCl)C(=O)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 UETXNYAJGSQJAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LZSMTBAWOWDVII-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-4-methyl-2h-phthalazin-1-one Chemical compound CC1=NNC(=O)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 LZSMTBAWOWDVII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMBWHSMBLUQIQJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloropropyl)-6,7-dimethoxyphthalazin-1-one Chemical compound C1=NN(CCCCl)C(=O)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 ZMBWHSMBLUQIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGBJWAKHAFOCEL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxy-n-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 PGBJWAKHAFOCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DMSRMHGCZUXCMJ-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=NC(O)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 DMSRMHGCZUXCMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTKFRQIWIILDSQ-UHFFFAOYSA-N 7-(3-chloropropyl)-9-methyl-2,3-dihydro-[1,4]dioxino[2,3-g]phthalazin-6-one Chemical compound O1CCOC2=C1C=C1C(=O)N(CCCCl)N=C(C)C1=C2 GTKFRQIWIILDSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 2
- 229950009941 chloralose Drugs 0.000 description 2
- NARWYSCMDPLCIQ-UHFFFAOYSA-N ethane;hydrochloride Chemical compound Cl.CC NARWYSCMDPLCIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- RMKVLFMABZBQCQ-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethoxyphenyl)pentan-3-amine Chemical compound CCC(N)CCC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 RMKVLFMABZBQCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 1H-quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N=CNC2=C1 QMNUDYFKZYBWQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUKKDMRPOIPVCI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)-6,7-dimethoxy-3H-quinazolin-4-one Chemical compound COc1cc2[nH]c(CCBr)nc(=O)c2cc1OC HUKKDMRPOIPVCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFEWNWCVZDPGOS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-bromoethyl)-6,7-dimethoxy-4-methylphthalazin-1-one Chemical compound CC1=NN(CCBr)C(=O)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 YFEWNWCVZDPGOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QALLCGPVEXUBPY-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloropropyl)-6,7-dimethoxy-4-propan-2-ylphthalazin-1-one Chemical compound CC(C)C1=NN(CCCCl)C(=O)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 QALLCGPVEXUBPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromopropane Chemical compound CC(C)Br NAMYKGVDVNBCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1OC ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUVZNYXTCSSDAD-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromoethyl)-6,7-dimethoxyquinazolin-4-one Chemical compound N1=CN(CCBr)C(=O)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 CUVZNYXTCSSDAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIONRXIHSRQEOR-UHFFFAOYSA-N 3-(6,7-dimethoxy-4-methyl-1-oxophthalazin-2-yl)propanal Chemical compound CC1=NN(CCC=O)C(=O)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 OIONRXIHSRQEOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LUNGQHLWMKZUKX-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl-methylamino]ethyl]-6,7-dimethoxyquinazolin-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCN1C(=O)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2N=C1 LUNGQHLWMKZUKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEYGHFHGAZFREC-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylamino]propyl]-6,7-dimethoxyquinazolin-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNCCCN1C(=O)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2N=C1 NEYGHFHGAZFREC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZGITQAWSRBJPP-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)-1,2-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCCl)C=C1OC VZGITQAWSRBJPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUGRKIRIAMIOEY-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-2-methyl-3-[2-(methylamino)ethyl]quinazolin-4-one Chemical compound COC1=C(OC)C=C2C(=O)N(CCNC)C(C)=NC2=C1 PUGRKIRIAMIOEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULUPECZWKSBPAW-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-2h-phthalazin-1-one Chemical compound C1=NNC(=O)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 ULUPECZWKSBPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXINNUOEXMKIGO-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-4-propan-2-yl-2h-phthalazin-1-one Chemical compound CC(C)C1=NNC(=O)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 YXINNUOEXMKIGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MERVEWGCGJDIEN-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-3,8-dihydro-2h-[1,4]dioxino[2,3-g]phthalazin-9-one Chemical compound O1CCOC2=C1C=C1C(=O)NN=C(C)C1=C2 MERVEWGCGJDIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKLHCJUEQHCYKK-UHFFFAOYSA-N Cl.CC1=NN(C(C2=CC(=C(C=C12)OC)OC)=O)CCCNCCC1=CC(=C(C=C1)OC)OC Chemical compound Cl.CC1=NN(C(C2=CC(=C(C=C12)OC)OC)=O)CCCNCCC1=CC(=C(C=C1)OC)OC VKLHCJUEQHCYKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000927268 Hyas araneus Arasin 1 Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- JCMWSVNNSPUNER-UHFFFAOYSA-N N,O-dimethyltyramine Chemical compound CNCCC1=CC=C(OC)C=C1 JCMWSVNNSPUNER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical class [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000005805 dimethoxy phenyl group Chemical group 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- OPJOMVMFYOUDPK-UHFFFAOYSA-N homarylamine Chemical compound CNCCC1=CC=C2OCOC2=C1 OPJOMVMFYOUDPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- ZLPVHRHKOAFZMH-UHFFFAOYSA-N n'-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]propane-1,3-diamine Chemical compound COC1=CC=C(CCNCCCN)C=C1OC ZLPVHRHKOAFZMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFIGICHILYTCJF-UHFFFAOYSA-N n'-methylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN KFIGICHILYTCJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKCAEQUWYQHAPP-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethanamine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNCC1=CC=CC=C1 YKCAEQUWYQHAPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000779 thoracic wall Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/30—Phthalazines
- C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
- C07D239/90—Oxygen atoms with acyclic radicals attached in position 2 or 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Electroluminescent Light Sources (AREA)
- Testing Or Measuring Of Semiconductors Or The Like (AREA)
- Investigating Or Analysing Materials By The Use Of Chemical Reactions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
17'.'H___ Γβ1 „„ KUULUTUSJULKAISU ,7n0r ^ (11) UTLÄCGNINCSSKRIFT 6 30 2 5 (95) Γ" *.·τ. u..-'Jnn··.· tiy il C4 1923 'Sy v ^ (51) K*Jk?/hcja3 C 07 D 237/32 SUO M I—Fl N LAN D (M) ΛμμΛ·Ιι·ι««ι·—772261 ρφ HaknitepMv»—A—Blailwp^t 22.07.77 (23) AikupUvi — GUtiihMsd·! 22.07.77 (41) Tullut JulklMk*) — liivit off«ntli| 02 γβ
patentti- ja rekisterihallitus (44) J. kuAjulWnm pm- ,. ‘ ’ftP
Patent- och registerstyrelsen ' ' Ansöfcsn uttafd «h utUkrtiUn puMkmd (32)(33)(31) f>ry4«««y «uoMmu*-Begird priority 01.09.76
Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken
Tyskland(DE) P 2639291.6 ‘ (71) Dr. Karl Thomae Gesellschaft mit beschränkter Haftung, Biberach an der Riss, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken lyskland(DE) (72) Wolfgang Eberlein, Biberach, Volkhard Austel, Biberach, Joachim Heider, Warthausen, Jtirgen Dämmgen, Warthausen, Rudolf Kadatz, Biberach, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE), Christian Lillie, Wien,
Walter Kobinger, Wien, Itävalta-Österrike(AT) (7L) Leitzinger Oy (5I+) Menetelmä valmistaa verenpainetta ja sydämen lyönti taajuutta alentavia aryyli-alkyyliaraiineja - Förfarande för framställning av blodtrycket och hjärtats slagfrekvens sänkande arylalkylaminer
Keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa verenpainetta ja sydämen lyöntitaajuutta alentavia aryyli-alkyyliamiineja, joiden yleiskaava on
o O J
jo9sa A on ryhmä, jonka kaava on
II
C - R, / 1 jossa Rj on vetyatomi tai 1-3-hiiliatominen alkyyliryhmä, R2 Ja ^3 tarkoittavat 1-3-hiiliatomista alkoksiryhmää tai yhdessä metyleenidioksi- tai etyleenidioksiryhmää, on vetyatomi, 1-3-hiiliatominen alkyyliryhmä tai bentsyyliryhmä, 2 63025 R,j on vetyatomi,
Rg on vetyatomi tai 1-3-hiiliatominen alkoksiryhmä,
Ry on 1-3-hiiliatominen alkoksiryhmä tai yhdessä ryhmän R^ kanssa metyleenidioksi- tai etyleenidioksiryhmä, ja n on luku 2 tai 3, sekä niiden fysiologisesti sopivia happoaddi-tiosuoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa.
Uudet edellä olevan yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa seuraavilla menetelmillä s a) Yleiskaavan II mukainen yhdiste
A
^^V(CH2)n-Z (II)
R- H
3 o jossa R^, Rj, A ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, ja Z on poistuva ryhmä, kuten kloori-, bromi- tai jodiatomi, al-kyylisulfonyylioksi- tai aryyliaulfonyylioksiryhmä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen fenyylietyyliamiinin kanssa // (III) 2 V^)<R7 jossa R^, Rj, R^ ja Ry tarkoittavat samaa kuin edellä.
Reaktio suoritetaan mahdollisesti liuottimessa, esimerkiksi eetterissä, tetrahydrofuraanissa, metyyliformamidissa, dime-tyyliformamidiesa, dimetyylisulfoksidissa, klooribentseenissä tai bentseenissä, ja ryhmän Z reaktiokykyisyydestä riippuen tarkoituksenmukaisesti lämpötiloissa välillä -50 ja 250°C, parhaiten 3 630 2 5 kuitenkin käytetyn liuottimen kiehumislämpötilassa. Mukana on edullisesti happoa sitovaa ainetta, kuten esimerkiksi alkoholaattia, alkalihydroksidia, alkalikarbonaattia, kuten kaliumkarbonaattia tai tertiääristä orgaanista emästä, kuten trietyyliamiinia tai pyridiiniä, tai reaktiota jouduttavaa ainetta, kuten esimerkiksi kaliumjodidia.
b) Yleiskaavan IV mukainen yhdiste R2 (IV)
R3 II
O
jossa R^, R^ ja A tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan V mukaisen alkyyliamiinin kanssa ^4 /— ~\y, Rg A - 'c«2)n - N - CH - CH2 -/ Λ 'V>
5 R
7 jossa R4, Rj, R6, Ry ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, ja Z on poistuva ryhmä, kuten kloori-, bromi- tai jodiatomi, alkyy-lisulfonyylioksi- tai aryylisulfonyylioksiryhmä.
Reaktio suoritetaan mahdollisesti liuottimessa, esimerkiksi asetonissa, dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfoksidissa tai klooribentseenissä, ja ryhmän Z reaktiokyky isyydestä riippuen tarkoituksenmukaisesti lämpötiloissa välillä 0 ja 150°C, parhaiten kuitenkin käytetyn liuottimen kiehumislämpötilassa. Mukana on edullisesti happoa sitovaa ainetta, esimerkiksi alkoholaattia, alkalihydroksidia, alkalikarbonaattia, kuten kaliumkarbonaattia, alkaliamidia tai tertiääristä orgaanista emästä, kuten trietyy- 63025 liamiinia tai pyridiiniä, tai reaktiota jouduttavaa ainetta, kuten esimerkiksi kaliumjodidia.
c) Yleiskaavan VI mukainen aldehydi R2 ^ - ‘CH2>n-l - CH0 (VI)
R3 O
jossa R-j, A ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen asetaali saatetaan reagoimaan yleiskaavan III mukaisen amiinin kanssa I4 ΓΊ< *6 (III) H - N - CH - CH2 > R5 r7 jossa tarkoittavat samaa kuin edellä, katalyyttisesti aktivoidun vedyn läsnäollessa.
Pelkistävä aminointi suoritetaan vedyllä hydrauskatalyytin läsnäollessa, esimerkiksi vedyllä palladium/hiilen läsnäollessa 5 atmosfäärin vetypaineessa liuottimessa, kuten metanolissa, etanolissa tai dioksaanissa, ja lämpötiloissa välillä 0 ja 100°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 20 ja 80°C.
d) Yleiskaavan VII mukainen amiini *2 a QX / - «-a - »c R3 ·! o 5 63025 jossa R£, Rj, R4, A ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan VIII mukaisen ara 1 kyy1iyhdisteen kanssa Z - CH - CH2 - ^ ^ (VIII) R5 _ R? jossa R5, Rg ja R ^ tarkoittavat samaa kuin edellä, ja Z on poistuva ryhmä, kuten kloori-, bromi- tai jodiatomi, alkyyli-su1 fonyy1ioksi- tai aryy1isu 1 fonyy1ioksiryhmä.
Reaktio suoritetaan mahdollisesti liuottimessa, esimerkiksi asetonissa, metyleenikloridissa, dimetyyliformamidissa, dimetyyli-su1 foksidissa tai klooribentseenissä, ja ryhmän Z reaktiokyky isyydestä riippuen tarkoituksenmukaisesti lämpötiloissa välillä 0 ja 150°C, parhaiten kuitenkin käytetyn liuottimen kiehumisläm-pötilassa. Mukana on edullisesti happoa sitovaa ainetta, esimerkiksi a 1 k oh o la a11ia, a 1 ka 1ihydroksidia, aikalikarbonaattia, kuten kaliumkarbonaattia, tai tertiääristä orgaanista emästä, kuten trietyyliamiinia tai pyridiiniä, tai reaktiota jouduttavaa ainetta, kuten esimerkiksi ka 1iumjodid ia.
e) Yleiskaavan I mukaisen kinatsolinonin valmistamiseksi:
Yleiskaavan IX mukainen bentsoksatsin-4-oni R2 ° <IX) R3 jossa R^, R2 ja R-j tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yleiskaavan X mukaisen alkyleenidiamiinin kanssa 63025 6 *4 k*6 H2N - (CH2)n - N - CH - CH2 -( Λ (X) R5 "" R7 jossa R., R_, R^- R_ ja n tarkoittavat samaa kuin edellä.
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, kuten bent-seenissä, dioksaanissa, alemmassa alifaattisessa karboksyylihapossa, kuten jääetikassa tai dimetyyliformamidissa, mahdollisesti happamen katalyytin läsnäollessa lämpötiloissa välillä 50 ja 150°C, parhaiten kuitenkin käytetyn liuottimen kiehumislämpötilassa. Reaktio voidaan suorittaa myös ilman liuotinta. Reaktio suoritetaan kuitenkin parhaiten jääetikassa.
Jos jollakin menetelmällä a - e saadaan yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ tarkoittaa bentsyyliryhmää, niin tästä voidaan poistaa bentsyyliryhmä, tai jos saadaan yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa R4 on vetyatomi, niin tämä voidaan muuntaa alkyloimalla vastaavaksi yleiskaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.
Bentsyyliryhmän poistaminen suoritetaan parhaiten hydraamalla kata-lyyttiseäti, esimerkiksi vedyllä katalyytin, kuten palladium/hiilen läsnäollessa, liuottimessa, kuten etanolissa tai etyyliasetaatissa, tarkoituksenmukaisesti lämpötiloissa välillä 25 ja 73°C ja 1 - 7 atmosfäärin vetypaineessa.
Alkylointi suoritetaan alkylointiaineella, kuten alkyylihalogenidilla tai dialkyylisulfaatilla, esimerkiksi metyylijodidilla, etyylijodidil-la, isopropyylibromidilla tai dimetyylisulfaatilla, liuottimessa, kuten asetonissa, dimetyyliformamidissa tai dioksaanissa, mahdollisesti kun mukana on epäorgaanista tai tertiääristä orgaanista emästä, lämpötiloissa välillä 0 ja 50°C. Metylointi voidaan suorittaa kuitenkin myös saattamalla reagoimaan formaldehydi/muurahaishapon kanssa, parhaiten tämän seoksen kiehumislämpötilassa.
7 63025
Saadut yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan edelleen muuntaa fysiologisesti sopiviksi suoloikseen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. Happoina ovat osoittautuneet sopiviksi esimerkiksi suolahappo, fosforihappo, bromivetyhappo, rikkihappo, maitohappo, viinihappo ja maleiinihappo.
Lähtöaineena käytetyt yleiskaavojen II - X mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä (kts. esimerkit) tai ne tunnetaan kirjallisuudesta.
Kuten jo mainittiin, uusilla yleiskaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden happoadditiosuoloilla on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, niillä on lievän, verenpainetta alentavan vaikutuksen lisäksi erityisesti selektiivinen sydämen lyöntitaajuutta pienentävä vaikutus.
Esimerkiksi seuraavien yhdisteiden biologiset ominaisuudet tutkittiin: A = l-/4-metyyli-6,7-dimetoksi-l(2H)-ftalatsinon-2-yyH/-3-N- metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksifenyyli)-etyyli)-amino/-propaani-hydrokloridi , 6 = l-/4-metyyli-6,7-dimetoksi-l(2H)-ftalatsinon-2-yyli/-3-N- metyyli-N-(2-4-metoksifenyyli)-etyyli)-amino/-propaani-hydro-kloridi , C = l-/4-isopropyyli-6,7-dimetoksi-l(2H)-ftalatsinon-2-yyli/-3-/N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksifenyyli)-etyyli)amino/propaani-hydrokloridi , D = 1-/6,7-dimetoksi-l(2H)-ftalatsinon-2-yyli)-3-(N-metyyli-N-(2-(4-metoksifenyyli)-etyyli)-amino/propaani-hydrokloridi E = l-/4-metyyli-6,7-dimetoksi-l(2H)-ftalatsinon-2-yyli/-2-/N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksifenyyli)-etyyli)-amino/-etaani-hydrokloridi ja F = l-(6,7-dimetoksi-4(3H)-kinataolinon-3-yyli)-3-/N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino/propaanihydrokloridi
Vertailu : 8 63025 G = 2-metyyli-3-/'Y-(N-metyyli-bentsyyliamino)-B-hydroksipropyyli/- 6,7,8-trimetoksi-4(3H)-kinatsolin-4-oni (US-pat. 3 748 327)
Tutkittavien yhdisteiden vaikutus sydämen lyöntitaajuuteen tutkittiin käyttämällä kutakin annosta kohti 2-5 kumpaakin sukupuolta olevaa kissaa tai koiraa. Kissojen keskimääräinen paino oli 2,5 - 3,5 kg ja koirien 18 - 28 kg. Tutkimusta varten eläimet nukutettiin nembutaalilla (30 mg/kg i.p.) ja kloraloosi-uretaanilla (40 mg/ml kloraloosia + 200 mg/ml uretaania tarpeen mukaan). Tutkittava yhdiste ruiskutettiin vesiliuoksessa Vene saphenaan tai Ouodenumiin.
Sydämen lyöntitaajuus rekisteröitiin ennen yhdisteen antamista ja sen jälkeen Grass-takografilla - elektrokardiogrammista (rin-nanseinämä) Grass-polygrafilla.
Seuraava taulukko sisältää saadut arvot:
Kokeet kissoilla:
Yhdiste Annos Sydämen lyöntitaa- Kestoaika j%inuutUnema· A 0,5 i.v. - 16 i 50 A 1,0 i.v. - 23 Z 70 A 2,0 i.v. - 37 Z 70 A 2.0 i.d. - 25 * 74 A 4,0 i.d. -34 Z 60 A 10,0 i.d. - 41 ZZ 50 D 0,5 i.v. - 6 10 D 1,0 i.v. - 13 25 0 ' 2,0 i.v. - 14 25 E 1,0 i.v. - 10 9 E 2,0 i.v. - 13 10 F 1,0 i.v. - 13 Z 15 G 1,0 i.v. ei vaikutusta 63025 9
Kokeet koirilla:
Yhdiste Annos Sydämen lyönfcitaa- Kestoaika juuden alenema. minuuttia mg/kg 1/minuutt i A 0,25 i.v. - 10 17 A 0,5 i.v. - 12 15 A 1,0 i.v. - 16 24 B 0,25 i.v. - 6 24 B 1,0 i.v. - 23 46 C 1,0 i.v. - 10 17 C 2,0 i.v. - 29 10 F 1,0 i.v. - 26 i 30 Täydennykseksi mainittakoon, että tutkittavien aineiden millään käytetyillä annoksilla ei ollut toksisia sivuvaikutuksia. Esimerkiksi yhdisteen A LD^g on hiirillä 63 mg/kg i.v. 14 päivän tarkkailuaikana.
Yleiskaavan I mukaiset yhdisteet sopivat siten pektaginöösien vaivoj-en hoitoon, erityisesti kroonisen toronaari-insuffisienssin hoitoon. Ne voidaan farmaseuttista käyttöä varten työstää mahdollisesti yhdistelmänä muiden tehoaineiden kanssa tavanomaisiksi galeenisiksi valmistemuodoiksi, kuten tableteiksi, lääkerakeiksi, jauheiksi, suspensioiksi, liuoksiksi tai lääkepuikoiksi. Yksit-täisannos on tällöin tarkoituksenmukaisesti 50 - 250 mg.
Seuraavat esimerkit selventävät lähemmin keksintöä: l-/4-metyyli-6,7-dimetoksi-l(2H)-ftalatsinon-2-yyli/-2-/N-metyyli-N- (2-(3,4-dlmetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino/-etaani-hydrokloridi__ ' 10 63025
Esimerkki 1 a) l-/4-metyyli-6,7-dimetoksi-l(2H)-ftalatsinon-2-yyli/-2-bromi- etaanl__________
Liuokseen, joka sisältää 5,0 g (22,7 millimoolia) 4-metyyli-6,7-dimetoksi-1(2H)-ftalatsinonia 50 ml:ssa dimetyyliformamidia lisätään 1,2 g natriumhydridiä (50-prosenttinen dispersio öljyssä) ja lämmitetään sen jälkeen 20 minuuttia 80°C:ssa. Saadaan 4-metyyli- 6,7-dimetoksi-l(2H)-ftalatsinonin natriumsuola, joka alkyloidaan 80°C:ssa lisäämällä 30 ml 1,2-dibromietaania. Reaktio tapahtuu loppuun 2 tunnissa. Erottunut natriumbromidi erotetaan suodattamalla ja liuos haihdutetaan tyhjiössä kuiviin. Tämän jälkeen jäännös liuotetaan kloroformiin ja kloroformifaasi ravistellaan veden kanssa, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan.
Saanto: 5,2 g (70 % teoreettisesta) R^-arvo (kloroformi/metanoli = 9/1): 0,8.
b) 1-/4-metyyli-6,7-dimetoksi-l(2H)-ftalatsinon-2-yyli/-2-/N-metyyli-N-(2-(3,4-dlmetoksl-fenyyll)-etyyli)-amino/-etaani-hydrokloridl
Liuokseen, joka sisältää 2,5 g (7,6 millimoolia) l-/4-metyyli-6,7-dimetoksi-1(2H)-ftalatsinon-2-yyli/-2-bromi-etaania 50 ml:ssa klooribentseeniä lisätään 1,5 g (7,6 millimoolia) 3,4-dimetoksifenyy-lietyyli-N-metyyliamiinia ja 3,0 g kaliumkarbonaattia, minkä jälkeen kuumennetaan refluksoiden 20 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen kiinteä jäännös erotetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan piihappogeeIillä (kloroformi/metanoli * 100/1), pääjakeet haihdutetaan ja emäs seostetaan hydrokloridina.
Saanto: 1,8 g (49 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 204 - 205°C.
Esimerkki 2 6 3025 11 l-/4-metyyli-6,7-dimetoksi-l(2H)-ftalatsinon-2-yyli/-3-/N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino/-propaani-hydroklorldi a) l-/4-metyyli-6,7-dimetoksi-l(2H)-ftalatsinon-2-yyli/-3-kloori- propaani_i_______
Valmistetaan esimerkin la mukaisesti saattamalla 4-jjietyyli-6,7-dimetoksi-l (2H)-ftalatsinonireagoimaan l-bromi-3-klooripropaanin kanssa dimetyyliformamidissa.
Rf-arvo (kloroformi/metanoli = 9/1): 0,9.
b) l-/4-metyyli-6,7-dimetoksi-l(2H)-ftalatsinon-2-yyli/-3-/N- metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino/-propaani-hydrokloridi_
Valmistetaan esimerkin Ib mukaisesti saattamalla l-/4-metyyli-6,7-dimetoksi-1(2H)-ftalatsinon-2-yyli/-3-klooripropaani reagoimaan 3,4-dimetoksi-fenyylietyyli-N-metyyli-amiinin kanssa klooribentseenissä. Sulamispiste: 110 - 115°C R^-arvo (kloroformi/metanoli = 9/1): 0,45.
Esimerkki 3 l-/4-isopropyyli-6,7-dimetoksi-l(2H)-ftalatsinon-2-yyli/-3-/N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyll)-etyyli)-amino/-propaani-hydrokloridi_ a) l-/4-isopropyyli-6,7-dimetoksi-l(2H)-ftalatsinon-2-yyli/-3-kloori-7 propaani_ ____________________
Valmistetaan esimerkin la mukaisesti saattamalla 4-isopropyyli-6,7-dimetoksi-1(2H)-ftalatsinoni reagoimaan l-bromi-3-klooripropaanin kanssa dimetyyliformamdidissa.
R^-arvo (kloroformi/metanoli = 50/1): 0,5.
12 b) l-/4-isopropyyli-6# 7-dimetoksi-l(2H)-ftalatsinon-2-yyli/-3-/N- metyyli-N-(27(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino/-propaani- hydroklorldl_______ 63025
Valmistetaan esimerkin lb mukaisesti saattamalla l-/4-isopropyyli- 6,7-dimetoksi-l(2H)-ftalatsinon-2-yyli/-3-kloori-propaani reagoimaan 3,4-dimetoksi-fenyylietyyli-N-metyyli-amiinin kanssa klooribentsee-nissä.
Sulamispiste: 179 - 180°C.
Esimerkki 4 l-/4-metyyli-6,7-dimetoksi-l(2H)-ftalatsinon-2-yyli/-3-/N-metyyli-N-(2-(4-metoksi-fenyyli)-etyyli)-amino/-propaani-hydroklorldi_
Valmistetaan esimerkin 2b mukaisesti saattamalla l-/4-metyyli-6,7-dimetoksi-1(2H)-ftalatsinon-2-yyli/-3-kloori-propaani reagoimaan 4-metoksifenyylietyyli-N-metyyli-amiinin kanssa klooribentseenissä. Sulamispiste: 210 - 212°C.
Esimerkki 5 1-/6, 7-dimetoksi-l(2H)-ftalatsinon-2-yyli/-3-/N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli) -etyyli) -amlno/-propaanl-hydrokloridi_· a) 1-/6,7-dimetoksi-l(2H)-ftalatsinon-2-yyll/-3-kloori-propaani
Valmistetaan esimerkin la mukaisesti saattamalla 6,7-dimetoksi-l(2H)-ftalatsinoni reagoimaan 1-bromi-3-kloori-propaanin kanssa dimetyyli-formamidissa.
R^-arvo (kloroformi/metanoli = 9/1): 0,9.
b) 1-/6,7-dimetoksi-l(2H)-ftalatsinon-2-yyli/-3-/N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amlno/-propaani-hydroklorldi
Valmistetaan esimerkin Ib mukaisesti saattamalla l-/6,7-dimetoksi-1(2H)-ftalatsinon-2-yyli/-3-kloori-propaani reagoimaan 3,4-dimetoksi-fenyylietyyli-N-metyyliamiinin kanssa klooribentseenissä. Sulamispiste: 200°C.
l-/4-metyyli-6,7-dimetoksi-l (2H)-ftalatsinon-2-yyli/-3-/N-(2- (3,4-dimetoksl-fenyyli)-etyyli)-amlno/-propaani-hydrokloridi 13
Esimerkki 6 63C25 a) l-/4-metyyli-6,7-dimetoksi-l(2H)-ftalatsinon-2-yyli/-3-/N-bentsyyli-N-(2-(3/4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino/-propaani
Valmistetaan esimerkin la mukaisesti säätämällä l-/4-metyyli-6,7-dimetoksi-1(2H)-ftalatsinon-2-yyli/-3-kloori-propaani reagoimaan 3,4-dimetoksi-fenyylietyyli-N-bentsyyliamiinin kanssa klooribentsee-nissä.
R^-arvo (kloroformi/metanoli = 9/1)s 0,9.
b) l-/4-metyyli-6,7-dimetoksi-l (2H) -ftalatsinon-2-yyH/-3-/N- (2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino/-propaani-hydroklorldl
Liuokseen, joka sisältää 2,6 g (4,4 millimoolia) l-/4-metyyli-6,7-dimetoksi-1(2H)-ftalatsinon-2-yyli/-3-/N-bentsyyli-N-(2- (3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino/-propaania 100 ml:ssa etanolia, lisätään 0,3 g palladium/tfiiltä (10-prosenttista), minkä jälkeen siihen johdetaan 50°C:ssa ja 5 atmosfäärin paineessa 4 tuntia vetyä. Kun vedyn kulutus on lakannut, katalyytti erotetaan suodattamalla ja liuos haihdutetaan tyhjiössä. Vapaa emäs saadaan keltaisena öljynä.
Saanto: 1,8 g (82 % teoreettisesta)
Rf-arvo (kloroformi/metanoli = 9/1): 0,4.
Esimerkki 7 l-/4-metyyli-6,7-etyleenidioksi-l(2H)-ftalatsinon-2-yyli/-3-/N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino/-propaani-hydroklorldi ________________ a) l-/4-metyyli-6,7-etyleenidioksi-l(2H)-ftalatsinon-2-yyli/-3-klooripropaani___
Valmistetaan esimerkin la mukaisesti saattamalla 4-metyyli-6,7-etyleenidioksi-1(2H)-ftalatsinoni reagoimaan l-bromi-3-klooripropaa-nin kanssa dimetyyliformamidissa.
R^-arvo (kloroformi/metanoli = 19/1): 0,9.
IA
63025 b) 1-/4-metyyli-6,7-etyleenidioksi-l(2H)-ftalatsinon-2-yyli/-3-/N-metyyll-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amlno/-propaani
Valmistetaan esimerkin Ib mukaisesti saattamalla l-/4-metyyli-6,7-etyleenidioksi-1(2H)-ftalatsinon-2-yyli/-3-kloori-propaani reagoimaan 3,4-dimetoksi-fenyylietyyli-N-metyylinamiinin kanssa kloori-bentseenissä. Keltainen öljy.
R^-arvo (kloroformi/metanoli = 9/1): 0,7.
Esimerkki 6 l-/4-metyyli-6,7-dimetoksi-l(2H)-ftalatsinon-2-yyli/-3-/N-metyyli-N- (2- (3,4-met^.leenidioksi-fenyyli) -etyyli) -amino/-propaani_
Valmistetaan esimerkin 2b mukaisesti saattamalla l-/4-metyyli-6,7-dimetoksi-1(2H)-ftalatsinon-2-yyli/-3-klooripropaani reagoimaan 3,4-metyleenidioksi-fenyylietyyli-N-metyyliamiinin kanssa kloori-bentseenissä. Keltainen öljy.
Rf-arvo (kloroformi/metanoli = 9/1): 0,45.
Esimerkki 9 l-/4-metyyli-6,7-dimetoksi-l (2H)-ftalatsinon-2-yyli/-3-/N-metyyli-N- (2- (3,4-dlmetoksi-fenyyli) -etyyli) -iamino/-propaani-hydrokloridi 5,0 g (11,3 millimoolia) esimerkin 6b mukaisesti saatua yhdistettä kuumennetaan 1 tunti 100°C:ssa seoksessa, jossa on 1,38 g (30 millimoolia) muurahaishappoa j* 1,5 g (20 millimoolia) formaliinia. Reak-tioliuoksen jäähdyttämisen jälkeen se säädetään alkaliseksi lisäämällä 2n natriumhydroksidia, uutetaan kloroformilla ja kloroformi-faasi pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä (kloroformi/metanoli = 100/1), pääjakeet haihdutetaan ja emäs saostetaan eetteripitoisesta suolahaposta hydrokloridina.
Sulamispiste: 110 - 115°C.
,15 l-/4-metyyli-6,7-dimetoksi-l(2H)-ftalatsinon-2-yyli/-3-/N-2- (3 #4— dimetoksi-fenyyli) -etyyli) -amino/-propaani-hydrokloridi___
Esimerkki 10 63025
Liuokseen, joka sisältää 3,0 g (11,3 millimoolia) 4-metyyli-3-(6,7-dimetoksi-1 (2H)-ftalatsinon-2-yyli) -propionialdehydiä ja 2,0 g (11,3 millimoolia) 3,4-dimetoksi-fenyylietyyliamiinia 100 ml:ssa etanolia, lisätään 0,3 g palladium/hiiltä (10-prosenttista) ja siihen johdetaan 50°C:ssa ja 5 atmosfäärin paineessa 4 tunnin aikana vetyä. Kun vedyn kulutus on loppunut, katalyytti erotetaan suodattamalla ja liuos haihdutetaan tyhjössä.
Sitkeänviskoosinen keltainen öljy.
Sanato: 3,7 g (67 % teoreettisesta) R^-arvo (kloroformi/metanoli = 9/1): 0,4.
Esimerkki 11 1-(6,7-dimetoksi-4(3H)-kinatsolinon-3-yyli)-2-/N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksifenyyll)-etyyli)-amino/-etaani-hydrokloridi_ a) 1-(6,7-dlmetoksl-4(3H)-kinatsolinon-3-yyli)-2-bromi-etaani
Valmistetaan esimerkin la mukaisesti saattamalla 6,7-dimetoksi-4(3H)-kinatsolinoni reagoimaan 1,2-dibromi-etaanin kanssa dimetyyliform-amidissa. Sitkeänviskoosinen öljy.
Rarvo (kloroformi/metanoli = 9/1): 0,85.
b) 1-(6,7-dimetoksi-4(3H)-kinatsolinon-3-yyli)-2-/N-metyyli-N-(2- (3,4-dimetoksi-fenyyll)-etyyli)-amino/-etaani-hydrokloridi_
Valmistetaan esimerkin Ib mukaisesti saattamalla 1-(6,7-dimetoksi-4(3H)-kinatsolinon-2-yyli)-2-bromi-etaani reagoimaan 3,4-dimetoksi-fenyyli-N-metyyliamiinin kanssa klooribentseenissä.
Sulamispiste: 205 - 208°C.
Esimerkki 12 ' 63025 16 1-(6,7-dimetoksi-4(3H)-kinatsolinon-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli-amino/-propaan i-hydrokloridi_ a) 1-(6,7-dimetoksi-4(3H)-kinatsolinon-3-yyli)-3-kloori-propaani
Valmistetaan esimerkin la mukaisesti saattamalla 6,7-dimetoksi-4(3H)-kinatsolinoni reagoimaan l-bromi-3-kloori-propaanin kanssa dimetyyli-formamidissa.
R^-arvo (kloroformi/metanoli = 19/1): 0,75.
b) 1-(6,7-dimetoksi-4(3H)-kinatsolinon-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli/-amino/-propaani-hydrokloridl
Valmistetaan esimerkin Ib mukaisesti saattamalla 1-(6,7-dimetoksi-4(3H)-kinatsolinon-3-yyli)-3-kloori-propaani reagoimaan 3,4-dime-toksi-fenyyli-N-metyyliamiinin kanssa klooribentseenissä.
Rjj-arvo (kloroformi/metanoli = 9/1): 0,4.
Esimerkki 13 1-(6,7-dimetoksi-4(3H)-kinatsolinon-3-yyli)-3-/N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino/-propaani-hydrokloridl_ a) 1-(6,7-dimetoksi-4(3H)-kinatsolinon-3-yyli)-3-/N-bentsyyli-(2- (3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino/-propaani_
Valmistetaan esimerkin la mukaisesti saattamalla 1-(6.7-dimetoksi-4(3H)-kinatsolinon-3-yyli)-3-kloori-propaani reagoimaan 3,4-dime-toksi-fenyylietyyli-N-bentsyylianiinin kanssa klooribentseenissä. R^-arvo (kloroformi/metanoli = 9/1): 0,75.
b) 1-(6,7-dimetoksi-4(3H)-kinatsolinon-3-yyli)-3-/N-(2-(3,4-dimetoksi- fenyyli)-etyyli)-amino/-propaani^hydrokloridi__
Valmistetaan esimerkin 6b mukaisesti poistamalla bentsyyliryhmä 1-(6,7-dimetoksi-4(3H)-kinatsolinon-3-yyli)-3-/N-bentsyyli-(2-(3,4- 63025 17 dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino/-propaanista palladium/hiilen (10-prosenttisen) läsnäollessa vedyllä.
Sulamispiste: 192 - 194°C
R^-arvo (kloroformi/metanoli = 9/1): 0,45.
Esimerkki 14 1-(2-metyyli-6,7-dimetoksi-4(3H)-kinatsolinon-3-yyli)-3-/N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino/-propaani-hydrokloridi 3,0 g (13,5 millimoolia) l-/N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino/-3-amino-propaania ja 3,3 g (13,0 millimoolia) 2-metyyli-4H-3,l-bentsoksatsin-4-onia liuotetaan 50 ml:aan jääetikkaa ja kuumennetaan 4 tuntia refluksoiden. Tämän jälkeen haihdutetaan tyhjössä kuiviin, jäännöstä hierretään 2n natriumhydroksidin kanssa ja uutetaan kloroformilla. Kloroformifaasi ravistellaan kyllästetyn natriumkarbonaattiliuoksen ja veden kanssa, kuivataan natriumsulfaa-tilla ja haihdutetaan. Raakatuote puhdistetaan kromatografisesti piihappogeelillä (kloroformi/metanoli = 30/1). Hydrokloridi saadaan saostamalla asetonista eetteripitoisella suolahapolla ja hydrokloridi kiteytetään uudelleen asetoni/metanolista.
Saanto: 3,9 g (61 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 215 - 217°C.
Esimerkki 15 1-(2-metyyli-6,7-dimetoksi-4(3H)-kinatsolinon-3-yyli)-3-/N-(2-(3,4-dlmetoksi-fenyy li) -etyyli) -amino/propaani-hydrokloridl___
Valmistetaan esimerkin 14 mukaisesti saattamalla 2-metyyli-4H-3,1-bentsoksatsin-4-oni reagoimaan 1-/N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino/-3-amino-propaanin kanssa jääetikassa.
Sulamispiste: 243 - 245°C.
Esimerkki 16 18 63025 1- (2-metyyli-6,7-dimetoksi-4(3H)-kinatsolinon-3-yyli)-2-/N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino/-etaani-hydrokloridi a) 1-(2-metyyli-6,7-dimetoksi-4(3H)-kinatsolinon-3-yyli)-2-metyyli- amino-etaanl___
Valmistetaan esimerkin 14 mukaisesti N-metyyli-etyleenidiamiinista ja 2-metyyli-4H-3,1-bentsoksats in-4-onis ta jääetikassa. Viskoosinen öljy.
Saanto: 53 % teoreettisesta.
b) 1-(2-metyyli-6,7-dimetoksi-4(3H)-kinatsolinon-3-yyli)-2-/N- metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli-amino/-etaani-hydro-kloridi_ 2,0 g (7,2 millimoolia) 1-(2-metyyli-6,7-dimetoksi-4 (-3H)-kinatsolinon- 2- yyli)-2-metyjfcliamino-etaania, 1,4 g (7,0 millimoolia) 3,4-dimetoksi-fenyylietyyli-kloridia ja 3,0 g kaliumkarbonaattia kuumennetaan 48 tuntia refluksoiden klooribentseenissä hivenmäärän kanssa kaliumjodi-dia. Liuoksen jäähdyttyä se suodatetaan ja suodos haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Raakatuote puhdistetaan kromatograffisesti . piihappo-geelillä Xkloroformi/metanoli = 50/1). Haihdutetut jakeet liuotetaan asetoniin ja hydrokloridi seostetaan lisäämällä eetteripitoista suolahappoa.
Saanto: 1,1 g (30 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 237 - 239°C.
Esimerkki 17 l-/4-metyyli-6,7-dimetoksi-l(2H)-ftalatsinon-2-yyli/”3-/N-metyyli-N-(2-(3,4-dlmetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino/-propaani-hydrokloridi
Liuokseen, jossa on 3,0 g (13,0 millimoolia 4-metyyli-6,7-dimetoksi-1(2H)-ftalatsinonia 100 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään 0,5 g natriumhydridiä ja liuosta lämmitetään sen jälkeen 30 minuuttia 80°C:ssa. Tämän jälkeen lisätään tipoittain 8,5 g (35,2 millimoolia) 19 63025 l-/N-metyyli-N-(2-(3,4-dimetoksi-fenyyli)-etyyli)-amino/-3-bromi-propaania liuotettuna 100 ml:aan dimetyyliformamidia ja liuosta kuumennetaan 8 tuntia 140°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen laimennetaan vedellä ja reaktioliuos uutetaan useita kertoja kloroformilla. Orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan tyhjössä kuiviin. Jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä (kloroformi/metanoli = 100/1). Haihdutetut pääjakeet liuotetaan asetoniin ja emäs saostetaan hydrokloridina.
Saanto: 0,6 g (10 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 110 - 115°C.
Claims (9)
- 20 6 3 0 2 5
- 1. Menetelmä valmistaa verenpainetta ja sydämen lyöntitaajuutta alentavia aryyli-alkyyliamiineja, joiden yleiskaava on R2 R. _ i4 /-;> 6
- 1 K - (CU2)n - N - CH - CH2 -Γ Λ (I) R3 ” -H IU R7 J O jossa A on ryhmä, jonka kaava on s N II r Ri jossa on vetyatomi tai 1-3-hiiliatominen alkyyliryhmä, R2 ja Rj tarkoittavat 1-3-hii1iatomista alkoksiryhmää tai yhdessä metyleenidioksi- tai etyleenidioksiryhmää, R^ on vetyatomi, 1-3-hiiliatominen alkyyliryhmä tai bentsyy1iryhmä, Rj on vetyatomi, Rg on vetyatomi tai 1-3-hiiliatominen alkoksiryhmä, R^ on 1-3-hiiliatominen alkoksiryhmä tai yhdessä ryhmän Rg kanssa metyleenidioksi- tai etyleenidioksiryhmä, ja n on luku 2 tai 3, sekä niiden fysiologisesti sopivia happoaddi-tiosuoloja epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, tunnettu siitä, että a. yhdiste, jonka yleiskaava on 63025 21 r2 £X>(ii) K3 0 jossa R2, R3» A ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, ja Z on poistuva ryhmä, kuten kloori-, bromi- tai jodiatomi, alkyyli-sulfonyylioksi- tai aryylisulfonyylioksiryhmä, saatetaan reagoimaan fenyylietyyliamiinin kanssa, jonka yleiskaava on H - J - CH - CHj UII) R5 R? jossa R4, R5, R6 ja R7 tarkoittavat samaa kuin edellä, tai b. yhdiste, jonka yleiskaava on R2 yv A rrχ I *1 N - H (IV) *3 If 0 jossa r2, R3 ja A tarkoittavat samaa!:kuin edellä, saatetaan reagoimaan alkyyliamiinin kanssa, jonka yleiskaava on 22 63025 R4 R , , r /TV6 A - (CH_) - N - CH - CH -< ) 2n I 2 v^ar R5 R7 jossa R4' R5* Rg/ R7 3a n tarkoittavat samaa kuin edellä# ja Z on poistuva ryhmä# kuten kloori-# bromi- tai jodiatomi# alkyyli-sulfonyylioksi- tai aryylisulfonyylioksiryhmä# tai c. aldehydi# jonka yleiskaava on R2 I N - (CH~) , - CHO (VI) kX / R3 » O jossa R2# R^# A ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, tai sen asetaali saatetaan reagoimaan katalyyttisefeti aktivoidun vedyn läsnäollessa amiinin kanssa, jonka yleiskaava on H -» - « - ch2 ««) R5 R7 jossa R. - R_ tarkoittavat samaa kuin edellä, tai 4 7 d. amiini, jonka yleiskaava on 63025 23 A \ ^ I H-(CH2>n-· (Vin h3 ^ / -3 0 jossa R2, , R4, A ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan rea goimaan aralkyyliyhdisteen kanssa, jonka yleiskaava on A - “ - CH2 -\j£ 6 (VIII) R= S7 jossa Rj, Rg ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, ja Z on poistuva ryhmä, kuten kloori-, bromi- tai jodiatomi, alkyyli-svilfonyylioksi- tai aryylisulfonyylioksiryhmä, tai e. yleiskaavan I mukaisen kinatsolinonin valmistamiseksi saatetaan bentsoksatsin-4-oni, jonka yleiskaava*' on R 0 \ ^ 11 rr > * C - R1 R3 jossa R^, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan alkyleeni-diamiinin kanssa, jonka yleiskaava on 63025 24 ?4 /-"V1 V “ (CH2^ π - n - ?H - CH2 -C J (X) R5 R7 jossa R^, Rj. , Rg , R^ ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, ja haluttaessa, mikäli menetelmillä a - e saadaan yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on bentsyyliryhmä, näistä poistetaan bentsyyliryhmä kata-lyyttisesti aktivoidun vedyn avulla, ja/tai saadaan yleiskaavan I mukainen yhdiste, jossa R^ on vetyatomi, nämä alkyloidaan ja/tai saatu yleiskaavan I mukainen yhdiste muunnetaan fysiologisesti sopivaksi happoadditiosuolaksi epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla.
- 2. Patenttivaatimuksen la mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan liuottimessa ja lämpötiloissa välillä -50 ja 250°C, parhaiten kuitenkin käytetyn liuottimen kiehumislämpötilassa.
- 3. Patenttivaatimuksen Ib ja Id mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan liuottimessa ja lämpötiloissa välillä O ja 150°C, parhaiten kuitenkin käytetyn liuottimen kiehumislämpötilassa.
- 4. Patenttivaatimuksen la, Ib, Id, 2 ja 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan happoa sitovan aineen ja/tai reaktiota jouduttavan aineen läsnäollessa.
- 5. Patenttivaatimuksen le mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pelkistävä aminointi suoritetaan liuottimessa ja lämpötiloissa välillä O ja 100°C, parhaiten kuitenkin lämpötiloissa välillä 20 ja 80°C. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tun.nettu siitä, että pelkistäminen suoritetaan 5 atmosfäärin vetypaineessa ja palla-dium/hiilen läsnäollessa. 63025 25
- 7. Patenttivaatimuksen le mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan liuottimessa, mahdollisesti happamen katalyytin läsnäollessa, ja lämpötiloissa välillä 50 ja 150°C, parhaiten kuitenkin käytetyn liuottimen kiehumislämpötilassa.
- 8. Patenttivaatimuksen le mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuottimena käytetään alempaa alifaattista katboksyylihappoa, kuten jääetikkaa. 63025 26
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2639291 | 1976-09-01 | ||
| DE19762639291 DE2639291A1 (de) | 1976-09-01 | 1976-09-01 | Neue aryl-alkylamine |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI772261A7 FI772261A7 (fi) | 1978-03-02 |
| FI63025B FI63025B (fi) | 1982-12-31 |
| FI63025C true FI63025C (fi) | 1983-04-11 |
Family
ID=5986872
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI772261A FI63025C (fi) | 1976-09-01 | 1977-07-22 | Foerfarande foer framstaellning av blodtrycket och hjaertats slagfrekvens saenkande arylalkylaminer |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4134980A (fi) |
| JP (1) | JPS5331685A (fi) |
| AT (1) | AT350058B (fi) |
| AU (1) | AU513302B2 (fi) |
| BE (1) | BE858309A (fi) |
| BG (1) | BG31378A3 (fi) |
| CA (1) | CA1085838A (fi) |
| CS (1) | CS197299B2 (fi) |
| DD (1) | DD133945A5 (fi) |
| DE (1) | DE2639291A1 (fi) |
| DK (1) | DK148684C (fi) |
| ES (4) | ES462005A1 (fi) |
| FI (1) | FI63025C (fi) |
| FR (1) | FR2363564A1 (fi) |
| GB (1) | GB1544880A (fi) |
| GR (1) | GR63624B (fi) |
| HK (1) | HK33582A (fi) |
| HU (1) | HU175549B (fi) |
| IE (1) | IE45672B1 (fi) |
| IL (1) | IL52853A (fi) |
| LU (1) | LU78049A1 (fi) |
| MY (1) | MY8300057A (fi) |
| NL (1) | NL7709577A (fi) |
| NO (1) | NO147911C (fi) |
| NZ (1) | NZ185061A (fi) |
| PH (1) | PH13994A (fi) |
| PL (2) | PL103564B1 (fi) |
| PT (1) | PT66975B (fi) |
| RO (1) | RO73286A (fi) |
| SE (1) | SE442866B (fi) |
| SU (2) | SU665802A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA775262B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8609331D0 (en) * | 1986-04-16 | 1986-05-21 | Pfizer Ltd | Anti-arrythmia agents |
| IT1222867B (it) * | 1987-10-12 | 1990-09-12 | Zambon Spa | Ftalazino derivati ad attivita' farmaceutica |
| IT1229118B (it) * | 1988-07-29 | 1991-07-22 | Simes | Composti attivi sul sistema cardiovascolare che presentano sia la struttura dei beta-bloccanti sia una porzione calcio-antagonista |
| JP6895002B1 (ja) | 2020-05-27 | 2021-06-30 | ウィンボンド エレクトロニクス コーポレーション | 半導体記憶装置および読出し方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2020234A1 (de) * | 1970-04-25 | 1971-11-18 | Cassella Farbwerke Mainkur Ag | Basisch substituierte Derivate des 4(3H)-Chinazolinons |
| US3829420A (en) * | 1970-07-13 | 1974-08-13 | Sumitomo Chemical Co | 3,4-dihydro-2(1h)-quinazolinones and preparation thereof |
| US3905976A (en) * | 1971-11-24 | 1975-09-16 | Sandoz Ag | Substituted tricyclic quinazolinones |
-
1976
- 1976-09-01 DE DE19762639291 patent/DE2639291A1/de active Granted
-
1977
- 1977-07-22 FI FI772261A patent/FI63025C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-08-17 DK DK367077A patent/DK148684C/da active
- 1977-08-19 AT AT600577A patent/AT350058B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-24 US US05/827,142 patent/US4134980A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-08-25 SU SU772513754A patent/SU665802A3/ru active
- 1977-08-29 PH PH20176A patent/PH13994A/en unknown
- 1977-08-29 BG BG037253A patent/BG31378A3/bg unknown
- 1977-08-30 LU LU78049A patent/LU78049A1/xx unknown
- 1977-08-30 DD DD77200803A patent/DD133945A5/xx unknown
- 1977-08-30 IL IL52853A patent/IL52853A/xx unknown
- 1977-08-30 CS CS775663A patent/CS197299B2/cs unknown
- 1977-08-30 PT PT66975A patent/PT66975B/pt unknown
- 1977-08-31 NZ NZ185061A patent/NZ185061A/xx unknown
- 1977-08-31 SE SE7709816A patent/SE442866B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-08-31 ES ES462005A patent/ES462005A1/es not_active Expired
- 1977-08-31 RO RO7791508A patent/RO73286A/ro unknown
- 1977-08-31 BE BE180604A patent/BE858309A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-08-31 CA CA285,893A patent/CA1085838A/en not_active Expired
- 1977-08-31 AU AU28424/77A patent/AU513302B2/en not_active Expired
- 1977-08-31 HU HU77TO1059A patent/HU175549B/hu unknown
- 1977-08-31 GB GB36376/77A patent/GB1544880A/en not_active Expired
- 1977-08-31 PL PL1977207921A patent/PL103564B1/pl unknown
- 1977-08-31 NO NO773010A patent/NO147911C/no unknown
- 1977-08-31 PL PL1977200570A patent/PL103691B1/pl unknown
- 1977-08-31 IE IE1816/77A patent/IE45672B1/en unknown
- 1977-08-31 JP JP10371277A patent/JPS5331685A/ja active Granted
- 1977-08-31 NL NL7709577A patent/NL7709577A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-08-31 ZA ZA00775262A patent/ZA775262B/xx unknown
- 1977-09-01 FR FR7726565A patent/FR2363564A1/fr active Granted
- 1977-09-01 GR GR54279A patent/GR63624B/el unknown
- 1977-12-29 ES ES465560A patent/ES465560A1/es not_active Expired
- 1977-12-29 ES ES465561A patent/ES465561A1/es not_active Expired
- 1977-12-29 ES ES465562A patent/ES465562A1/es not_active Expired
-
1978
- 1978-06-21 SU SU782627806A patent/SU837323A3/ru active
-
1982
- 1982-07-22 HK HK335/82A patent/HK33582A/xx unknown
-
1983
- 1983-12-30 MY MY57/83A patent/MY8300057A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5225409A (en) | Benzoxazinone compounds | |
| CS197300B2 (en) | Method of producing new 1-/isoquinoline-1-one-2-yl and 1,2,3,4-tetrahydrobenzazepine-1-one-2-ylalkyl/ phenyl-et | |
| HRP930508A2 (en) | Difenilpropilamina process for the preparation of the novel enylpropylamine derivatives | |
| HU220592B1 (hu) | Eljárás diaminszármazékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására | |
| US4205173A (en) | 1-Heterocyclic alkyl-1,2,3,4-tetrahydroquinazolinones and analgesic intermediates thereof | |
| US3974156A (en) | 2-(Substituted anilino) methylmorpholine compounds | |
| IE51551B1 (en) | Isoquinoline derivatives,process for their preparation and pharmaceutical formulations containing them and their use | |
| US5852019A (en) | Pyrimidinylpyrazole derivatives | |
| US6028073A (en) | N-substituted 3-azabicyclo (3.2.0)heptane derivatives useful as neuroleptics | |
| FI63025C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av blodtrycket och hjaertats slagfrekvens saenkande arylalkylaminer | |
| FI63393B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla isokinolin-1(2h)-oner eller 1,6-naftyridin-5(6h)oner | |
| Rajopadhye et al. | Potential anticonvulsants. VII. Synthesis of 5′‐methylspiro [3H‐indole‐3, 2′‐thiazolidine]‐2, 4′(1H)‐diones | |
| Pavia et al. | N, N-Disubstituted 6-alkoxy-2-pyridinamines as anticonvulsant agents | |
| JPH05331135A (ja) | 新規なナフタミド誘導体と、その合成方法と、その治療分野への応用 | |
| PL182810B1 (pl) | N podstawione pochodne -azabicyklo[ .2.0]-heptanu oraz sposób ich wytwarzania | |
| NL8003846A (nl) | Nieuwe oxime-ethers, hun bereiding en farmaceutische samenstellingen, die ze bevatten. | |
| AU601659B2 (en) | Benzothiazinone derivatives, processes for their preparation medicaments containing them and their use | |
| Mills et al. | N-Substituted cyclopropylamines as monoamine oxidase inhibitors. Structure-activity relations. Dopa potentiation in mice and in vitro inhibition of kynuramine oxidation | |
| PL188287B1 (pl) | Nowe, 1-fenyloalkilo-imidazolino-2-ony, sposób ich wytwarzania, preparat farmaceutyczny zawierającyte pochodne oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków do leczenia schorzeń epileptycznych | |
| US4268511A (en) | 3-Amino(1H,3H)quinazoline-2,4-dione derivatives and their therapeutic applications | |
| JPH1072463A (ja) | ４−アミノ−２−ウレイドピリミジン−５−カルボキサミド、それらの製法、これらの化合物を含有する医薬およびそれらの使用 | |
| US4206217A (en) | 3-[4-(1,3-Diazacycloalken-2-yl)-phenyl]-1,2-benzisothiazoles, their manufacture, and drugs containing these compounds | |
| Augstein et al. | Adrenergic neurone blocking agents. III. Heterocyclic analogs of guanoxan | |
| US4543354A (en) | Anti-hypertensive 9-aminomethyl-benzo[f]quinoline-3,10-dione derivatives | |
| KR820000200B1 (ko) | 아릴-알킬아민의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: DR. KARL THOMAE GESELLSCHAFT MIT |