CS197299B2 - Method of producing the new 1-(quinazolinon-2-yl and phthalazinon-2-yl)alkylamines - Google Patents
Method of producing the new 1-(quinazolinon-2-yl and phthalazinon-2-yl)alkylamines Download PDFInfo
- Publication number
- CS197299B2 CS197299B2 CS775663A CS566377A CS197299B2 CS 197299 B2 CS197299 B2 CS 197299B2 CS 775663 A CS775663 A CS 775663A CS 566377 A CS566377 A CS 566377A CS 197299 B2 CS197299 B2 CS 197299B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- methyl
- dimethoxy
- formula
- phthalazinon
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 title claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 38
- -1 methylenedioxy Chemical group 0.000 claims abstract description 29
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 23
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 23
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 20
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UMSVPCYSAUKCAZ-UHFFFAOYSA-N propane;hydrochloride Chemical compound Cl.CCC UMSVPCYSAUKCAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- HNJWKRMESUMDQE-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-n-methylethanamine Chemical compound CNCCC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HNJWKRMESUMDQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BBLCECBCCPOOEX-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloropropyl)-6,7-dimethoxy-4-methylphthalazin-1-one Chemical compound CC1=NN(CCCCl)C(=O)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 BBLCECBCCPOOEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 3
- NARWYSCMDPLCIQ-UHFFFAOYSA-N ethane;hydrochloride Chemical compound Cl.CC NARWYSCMDPLCIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGBJWAKHAFOCEL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxy-n-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 PGBJWAKHAFOCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUVZNYXTCSSDAD-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromoethyl)-6,7-dimethoxyquinazolin-4-one Chemical compound N1=CN(CCBr)C(=O)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 CUVZNYXTCSSDAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000025254 Cannabis sativa Species 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 2
- 229950009941 chloralose Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QALLCGPVEXUBPY-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloropropyl)-6,7-dimethoxy-4-propan-2-ylphthalazin-1-one Chemical compound CC(C)C1=NN(CCCCl)C(=O)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 QALLCGPVEXUBPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFQJMKXVBQBYMC-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl-methylamino]propyl]-6,7-dimethoxy-4-methylphthalazin-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCN1C(=O)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C(C)=N1 YFQJMKXVBQBYMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRVARBAGLSTUSP-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylamino]propyl]-6,7-dimethoxy-4-methylphthalazin-1-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNCCCN1C(=O)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C(C)=N1 NRVARBAGLSTUSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UETXNYAJGSQJAA-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)-6,7-dimethoxyquinazolin-4-one Chemical compound N1=CN(CCCCl)C(=O)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 UETXNYAJGSQJAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYCLPDXAYLASPQ-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[benzyl-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]amino]propyl]-6,7-dimethoxyquinazolin-4-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(CC=1C=CC=CC=1)CCCN1C(=O)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2N=C1 PYCLPDXAYLASPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMSRMHGCZUXCMJ-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-1h-quinazolin-4-one Chemical compound C1=NC(O)=C2C=C(OC)C(OC)=CC2=N1 DMSRMHGCZUXCMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBIHCRWKTWPDIM-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-2-[3-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl-methylamino]propyl]phthalazin-1-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(OC)=CC=C1CCN(C)CCCN1C(=O)C2=CC(OC)=C(OC)C=C2C=N1 YBIHCRWKTWPDIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULUPECZWKSBPAW-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-2h-phthalazin-1-one Chemical compound C1=NNC(=O)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 ULUPECZWKSBPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZSMTBAWOWDVII-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-4-methyl-2h-phthalazin-1-one Chemical compound CC1=NNC(=O)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 LZSMTBAWOWDVII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXINNUOEXMKIGO-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-4-propan-2-yl-2h-phthalazin-1-one Chemical compound CC(C)C1=NNC(=O)C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 YXINNUOEXMKIGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MERVEWGCGJDIEN-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-3,8-dihydro-2h-[1,4]dioxino[2,3-g]phthalazin-9-one Chemical compound O1CCOC2=C1C=C1C(=O)NN=C(C)C1=C2 MERVEWGCGJDIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 206010052895 Coronary artery insufficiency Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- OPJOMVMFYOUDPK-UHFFFAOYSA-N homarylamine Chemical compound CNCCC1=CC=C2OCOC2=C1 OPJOMVMFYOUDPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- YKCAEQUWYQHAPP-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethanamine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNCC1=CC=CC=C1 YKCAEQUWYQHAPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N n-propyl chloride Chemical compound CCCCl SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJAPPYDYQCXOEF-UHFFFAOYSA-N phthalazin-1(2H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NN=CC2=C1 IJAPPYDYQCXOEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYNUOAIJIQGACY-UHFFFAOYSA-N propylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCCN PYNUOAIJIQGACY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000779 thoracic wall Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/30—Phthalazines
- C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
- C07D239/90—Oxygen atoms with acyclic radicals attached in position 2 or 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Testing Or Measuring Of Semiconductors Or The Like (AREA)
- Investigating Or Analysing Materials By The Use Of Chemical Reactions (AREA)
- Electroluminescent Light Sources (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových l-(chinazolino-n-2-yl- a ftalazinon-2-yl) alkylaminů obecného vzorce I,
jakož i jejich fyziologicky snášitelných adíčních - solí s anorganickými a organickými kyselinami, kteréžto sloučeniny mají cenné farmakologické vlastnosti, zejména účinky na snižování srdeční frekvence a krevního tlaku.
Ve shora uvedeném obecném vzorci I
A znamená zbytek obecného vzorce \
N
C-Rt , /
kde ·
Ri je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku,
R2 představuje alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
R3 znamená ' alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo společně s R2 tvoří methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu,
R4 znamená atom ' vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu,
Re představuje atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 3 ' - atomy uhlíku, *·'
R7 znamená alkoxyskupinu - s- - - 1 - ' až ' - 3 - atomy uhlíku - nebo společně s - Rg ' tvoří - methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu a n je číslo o hodnotě 2 nebo 3.
7 2 9 9
V rámci shora uvedené definice významů symbolů Ri až R7 znamená - Ri nebo/a R< zejména atom vodíku, methylovou, ethylovou, propylovou nebo isopropylovou skupinu, přičemž Rí rovněž benzylovou skupinu a R2, R3, R6 nebo/a R7 znamená methoxyskupinu, ethoxyskupinu, propoxyskupinu nebo isopropoxyskupinu, přičemž R6 může znamenat také atom vodíku, nebo/a R2 společně s R3 nebo/a R6 společně s R7 methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu.
Zvlášť výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž
Ri znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo isopropylovou skupinu,
R2 a R3 buď samostatně znamenají vždy methoxyskupinu v poloze 6 a 7, nebo společně tvoří methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu,
R4 představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,
Re., představuje atom vodíku nebo methoxyskupinu v poloze 3,
R7 znamená methoxyskupinu - ' v poloze 4 nebo společně s ' Re tvoří ’ methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu a n je číslo o - hodnotě 2 nebo 3.
Nové - sloučeniny - shora uvedeného obecného vzorce I je možno v souhlase s vynálezem připravit tak, že se sloučenina obecného - vzorce II, R3 0 . (ID ve kterém
R2, Rs, A a n mají shora uevdený význam a
Z znamená- odštěpující se skupinu, jako atom chloru, bromu nebo jodu, alkylsulfonyloxyskupinu nebo arylsulfo-nyloxyskupinu, nechá reagovat s fenylethylamlnem obecného vzorce III,
aktivitě zbytku Z, při teplotě mezi —50 a 250 °C, s výhodou za varu použitého rozpouštědla.
Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti činidla vážícího kyselinu, jako například alkoxidu, hydroxidu alkalického kovu, uhličitanu alkalického kovu, jako uhličitanu draselného, nebo terciární organické báze, jako triethylaminu nebo pyridinu, nebo v přítomnosti činidla - urychlujícího reakci, například jodidu draselného.
Rezultují-li při práci způsobem podle vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, v němž R4 znamená benzylovou - skupinu, lze tyto látky debenzylovat, a rezuttuíí-li při práci způsobem podle vynálezu nebo při výše zmíněné debenzylaci sloučeniny obecného vzorce I, v němž R4 znamená atom vodíku, je možno tyto produkty převést alkylací na odpovídající sloučeniny obecného vzorce I.
Debenzylace se s výhodou provádí katalytickou hydrogenaci, například vodíkem v přítomnosti katalyzátoru, jako paládia na uhlí, v rozpouštědle, - - jako v ethanolu nebo ethylacetátu, účelně - při - teplotě mezi 25 a 75 C a za tlaku vodíku ' ' 0,1 - až 0,7 MPa.
Alkylace se provádí alkylačním činidlem, jako alkylhalogenidem nebo dialkylsulfátem, například methylsulfátem, v rozpouštědle, jako v acetonu, dimethylformamidu nebo dioxanu, popřípadě v přítomnosti anorganické nebo terciární organické báze, při teplotě mezi 0 a 50 °C. Methylaci lze uskutečnit rovněž reakcí s formaldehydem a kyselinou mravenčí, s výhodou za varu této směsi.
Dále je možno získané sloučeniny obecného vzorce I převádět působením anorganických a organických kyselin na fyziologicky snášitelné soli. Jako vhodné kyseliny se osvědčily zejména například kyselina chlorovodíková, fosforečná, bromovodíková, sírová, mléčná, vinná nebo maleinová.
Sloučeniny obecných vzorců II a III, používané jako výchozí látky, lze připravit o sobě známým způsobem [viz příklady provedení), popřípadě jsou známé z literatury.
Jak již bylo uvedeno - výše, nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich adiční soli s kyselinami mají cenné farmakologické vlastnosti. Vedle mírného účinku na snižování krevního- tlaku vykazují tyto látky zejména selektivní účinek na - snížení srdeční frekvence.
Tak například byly -testovány biologické vlastnosti následujících sloučenin:
A = l-[ 4-methy 1-6,7-dimethoxy-l [2H )-ftalazinon-2-yl ] -3- [ N-methyl-N- (2-/3,4-dimethoxyf enyl/ethy i) amino ] propanhydrochlorid,
B =
1- [ 4-methyl-6,7-dimethoxy-l [ 2H) -ftalazinon-2-yl ] -3- [ N-methyl-N- [ 2-/3,4-dimethoxyf enyl/ethy 1) amino ] propanhydrochlorid, ve kterém
R4, R6 a R7 mají shora uvedený význam.
Reakce se popřípadě provádí v rozpouštědle, například v etheru, tetrahydrofuranu, methylformamidu, dimethylformamidu, dimethylsulfoxidu, chlorbenzenu, nebo benzenu, a účelně se pracuje, v závislosti na re-
С —
1- [ 4-isopropyl-6,7-dimethoxy-l (2Н) -f ialazinon-2-y 1 ] -3- [ N- (2-/3,4-dimethoxyfenyl/ethyl) amino ] propanhydrochlorid,
D —
1- [ 6,7-d.imethoxy-l (2H) -f talazinon-2-yl ] -3- [ N-methyl-N- [ 2-/4-methoxyf enyl ] ethyl) amino jpropanhydrochlorid a
E
1- [ 4 -methy 1-6,7-dimethoxy-l (2 H) -ftalazinon-2-yl ] -2- [ N-methyl-N- (2-/3,4-dimethoxyfenyl/ethy 1) amino ] ethanhy drochlorid.
Účinek testovaných sloučenin na srdeční frekvenci byl pro každou dávku zkoušen na dvou až pěti kočkách, popřípadě psech obojího pohlaví. Průměrná hmotnost koček činila 2,5 až 3,5 kg a psů 18 až 28 kg. Pokusná zvířata byla narkotizována Nembutalem (30 mg/kg intraperitoneálně) a kombinací chloralózy a uretanu (40 mg/ml chloralózy + 200 mg/ml uretanu podle potřeby). Testovaná látka ve formě vodného roztoku byla aplikována injekčně do Véna saphena (i. v.), popřípadě do dvanáctníku (i. d.).
Srdeční frekvence před podáním a po podání testované látky byla registrována na polygrafu (Grass) za pomoci tachografu (Grass) z elektrokardiogramu (svody z hrudní stěny].
Získané hodnoty jsou shrnuty do následujících tabulek 1 a 2.
Tabulka 1
Pokusy na kočkách
Dávka (mg/kg)
Testovaná látka
Doba účinku (minuty)
Snížení srdeční frekvence (1 minuta)
| A | 0,5 i. v. | —16 | >50 |
| A | 1,0 i. v. | —23 | >70 |
| A | 2,0 i. v. | —37 | >70 |
| A | 2,0 i. d. | —25 | >74 |
| A | 4,0 i. d. | -34 | >60 |
| A | 10,0 1. d. | —41 | >50 |
| D | 0,5 i, v. | — 6 | 10 |
| D | 1,0 i. v. | —13 | 25 |
| D | 2,0 i. v. | — 14 | 25 |
| E | 1,0 i. v. | — 10 | 9 |
| E | 2,0 i. v. | — 13 | 10 |
| Tabulka 2 | |||
| Pokusy na psech | |||
| Testovaná látka | Dávka (mg/kg) | Snížení srdeční frekvence (1 minuta) | Doba účinku | |
| A | 0,25 i. v. | —10 | 17 |
| A | 0,5 i. v. | — 12 | 15 |
| A | 1,0 i. v. | —16 | 24 |
| В | 0,25 i. v. | —6 | 24 |
| В | 1,0 i. v. | —23 | 46 |
| с: | 1,0 i. v. | —10 | 17 |
| с | 2,0 i. v. | —29 | 10 |
(minuty)
Mimoto bylo zjištěno, že testované látky ve všech aplikovaných dávkách nevykazují žádné toxické vedlejší účinky. Hodnota IDso pro látku A pro myši činí například 63 mg/ /kg (intravenózně) při době pozorování 14 dnů.
Sloučeniny obecného vzorce I se tudíž hodí к léčbě potíží při angíně pectoris, zejména к léčbě chronické koronární insuficience, přičemž je lze к farmaceutickému použití upravovat, popřípadě v kombinaci s jinými účinnými látkami, na obvyklé lékové formy, jako tablety, dražé, prášky, suspen ze, roztoky nebo čípky. Jednotková dávka se v daném případě účelně pohybuje mezi 50 a 250 mg.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
1- [ 4-methy 1-6,7-dimethoxy-l (2H )f talazinon-2-yl ]-2-[N-methyl-N- (2-/3,4-dimethoxyf enyl/ethyl) amino ] ethanhydrochlorid
a] l-[4-niethyl-6,7-dimethoxy-l(2H)f talazinon-2-yl ] -2-br omethan
Do roztoku · 5,0 g (22,7 mmol) 4-methyl-6,7-dimethoxy-l(2H)ftalazinonu v 50 ml dimethylformamidu se vnese 1,2 g natrlumhydridu (50% disperse v oleji) a směs se 20 · minut zahřívá na 8Q °C. Získá se sodná sůl 4-methyl-6,7-dimethoxy-l (2H) f talazinonu, která se alkyluje při· 80 °C přidáním 30 ml 1,2-dibbomethanu. Po· dvou hodinách je · alkylační reakce ukončena. Vysrážený bromid sodný se · odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu k suchu. Zbytek se rozpustí v chloroformu, chloroformová fáze se vytřepe · vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří se.
Výtěžek produktu činí 5,2 g (70 % teorie), Rf = 0,8 (chloroform—methanol 9:1).
b) 1- (4-methyl-6,7-dimethoxy-l (2H) ftalazinon-2-yl ] -2- (N-methyl-N-
-(2-/3,4-dimethoxyf enyl/ethyl) amino ]ethanhydrochlorid
Roztok· 2,5 · g (7,6 mmol) l-[4-methyl-6,7-dimethoxy-1 (2H) ftalazinon-2-yl) -2-bromethanu v 50 ml chlorbenzenu se po přidání 1,5 g (7,6 mmol) 3,4-dimethoxyfenylethyl-N-methylaminu a 3,0 g uhličitanu draselného 20 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se · pevný zbytek odfiltruje a filtrát se odpaří. Odparek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu · (100:1) jako elučního činidla. Hlavní frakce se odpaří a báze se výsráží jako hydrochlorid.
Výtěžek produktu činí 1,8 g (49 % teorie), bod tání 204 až 205 °C.
Příklad 2
1- [ 4-methyl-6,7-dirnethoxy-l (2H) -ftalazinon-2-yl ] -3- [ N-methyl-N- (2-/3,4-dimethoxyf eny Ие^у 1) amino ] propanhydrochlorid
a) 1- [ 4-methyl-6,7-dimethoxy-l (2H) -ftalazinon-2-yl ] -3-chlorpropan
Titulní sloučenina se připraví analogickým postupem jako· v příkladu la reakcí 4-methyl-6,7-dirnethoxy-l (2H jftalazinonu s l-brom-3-chlorpropanem v dimethylformamidu.
Rf = 0,9 (chloroform—methanol 9:1)·.
b) 1- [ 4-methyl-6,7-dimethoxy-l (2H) ftalazinon-2-yl ] -3- [ N-methyl-N- (2-/3,4-dimethoxyf enyl/ethyl) amino ) pr opanhydrochlorid.
Titulní sloučenina se připraví analogickým postupem jako v příkladu lb reakcí 1- [ 4-methyl-6,7-dimethoxy-l (2H) ftalazinon-2-yl]-3chlorpropanu s 3,4-dimethoxyfenylethyl-N-methylaminem v chlorbenzenu.
Produkt má bod tání 110 — 115 °C, Rf = = 0,45 (chloroform—methanol 9:1).
Příklad 3
1- [ 4-isopropyl-6,7-dime thoxy-1 (2H) f talazinon-2-yl '] -3- [ N-methyl-N- (2-/3,4-dimethoxyf enyl/ethyl) amino ] pr opanbydrochlorid
a) 1- [ 4-isopropyl-6,7-dime thoxy-1 (2H) -
-f talazinon-2-yl ] -3-c hlorpropan
Titulní sloučenina se připraví analogickým postupem jako v příkladu la reakcí 4-isopropyl-6,7-dimethoxy-l(2H)-f talazinonu s · l-brom-3-chlorpropanem· v dimethylformamidu.
Rf= 0,5 (chloroform—methanol 50:1).
b) 1- [ 4-isopropyl-6,7-dimethoxy-l (2H) -f talazinon-2-yl ] -3- [ N-methyl-N- (2-/3,4-dimethoxyf enyl/ethyl) amino ] propanhydrochlorid
Titulní sloučenina se připraví analogickým · postupem^ jako v příkladu lb) reakcí 1- [ 4-isopropyl-6,7-dime thoxy-1 (2H) -ftalazinon-2-yl]-3-chlorpropanu s 3,4-dimethoxyfenylethyl-N-methylaminem v chlorbenzenu. Produkt má bod tání 179 až 180 °C.
Příklad · · 4
1- [ 4-methyl-6,7-dimethoxy-l (2H )-ftalazinon-2-yl ] -3- [ N-methyl-N- (2-/4-methoxyf enybe Шу1) amino· jpropanhydrochlorid
Titulní sloučenina se připraví analogickým postupem jako· v příkladu 2b reakci l-[4-methyl-6,7-dimethoxy-l (2H) -ftalazinon-2-y1]-3-chloгpropanu s 4-methoxyfenylethyl-N-methylaminem v · chlorbenzenu.
Produkt má bod tání 210 — 212 °C.
P ř í k 1 a d 5
1- [ 6,7-d.imethoxy-l (2H) ftalazinon-2y 1 ] -3- [ N-methyl-N- (2-/3,4-dimethoxyf enyl/ethyl) amino ] propanhydrochlorid
a) 1- [ 6,7-dimeťhoxy-1 (2H) f talazinon-2-yl ] -3-chlorpropan
Titulní sloučenina se připraví · analogickým postupem jako v příkladu la reakcí 6,7-dimethoxy-1 (2H)f talazinonu s l-brom-3-chlorpropanem v dimethylformamidu. Rf = 0,9 (chloroform—methanol 9:1).
b) 1- [ 6,7-dime thoxy-1 (2H) ftalazinon-2-yl] -3- [ N-methyl-N- (2-/3,4-dimethoxy- f enyl/ethyl) amino· ] propanhydrochlorid
Titulní sloučenina se připraví analogickým postupem jako v příkladu lb reakcí 1- [ 6,7-dimethoxy- (2H) -ftalazinon-2-yl ] -31'9729 9
-chlorpropanu ' · s ' 3,4-dimethoxyfenylethyl-N-methylaminem v chlorbenzenu.
Produkt má bod tání 200 °C.
Příklad 6
1- [ 4-methyl-6,7-dimethoxy-l (2H Jftalazinon-2-yl ] -3- [ N- (2-/3,4-dimethoxyf enyl/ethyl) amino ] propanhydrochlorid
a) 1- [ 4-methyl-6,7-d.imethoxy-l (2H )- f talazinon-2-yl ] -3- [ N-benzyl-N- (2-/3,4-dimethoxyf enyl/ethyl) amino ] propan
Titulní sloučenina se připraví analogickým postupem jako v příkladu la reakcí 1- [ 4-methyl-6,7-dimethoxy-l (2H ) ftalazinon-2-yl]-3-chlorpropanu s 3,4-dimethoxyfenylethyl-N-benzylaminem v chlorbenzenu.
Rf = 0,9 (chloroform—methanol 9:1).
b) 1- [ 4-methyl-6,7-dlmethoxy-l (2H) - f talazinon-2-yl ] -3- [ N- (273,4-dimethoxyfenyl/ethyl ) amino ] propanhydrochlorid
Do roztoku 2,6 g (4,4 mmol) l-[4-methyl-6,7-dimethoxy -1 (2H) ftalazinon-2-yl ] -3- [ N-benzyl-N- (2-/3,4-dimethoxyfenyl/ethyl) amino] propanu ve 100 ml ethanolu se po přidání 0,3 g 10% paládia na uhlí uvádí při teplotě 50 °C a za tlaku 0,5 MPa po dobu 4 hodin vodík. Po ukončení spotřeby vodíku se katalyzátor odfiltruje a roztok se odpaří ve vakuu, čímž se získá volná báze ve formě žlutého oleje.
Výtěžek produktu ' činí 1,8 g (82 % teorie), Rf = 0,4 (chloroform—methanol 9:1).
Příklad 7
1- [ 4-methyl-6,7-ethylendioxy-l (2H )ftalazinon-2-y 1 ] -3- [ N-methyl-N- (2-/3,4-dimethoxyfeny 1/ethyl ] amino ] propanhydrochlorid
a) 1- [ 4^θ№ι1-6,7-θΗ^ lendioxy-1 (2H) ftalazinon-2-yl ] -3-chlorpropan
Titulní sloučenina se připraví analogickým postupem jako v příkladu la reakcí 4-methyl-6,7-ethy lendioxy-1 (2H) ftalazinonu s l-brom-3-chlorpropanem v dimethylformamidu.
Rf = 0,9 (chloroform—methanol 19:1).
b) 1- [ 4-methyl-6,7-e thylendioxy-1 (2H) ftalazinon-2-yl ] -3- [N-methyl-N- (2-/3,4-dimethoxyf enyl/ethyl) amino ] propan
Titulní sloučenina se připraví analogickým postupem jako v příkladu lb reakcí 1- [ 4-meιthyl-6,7-ethylendioxy-l (2H ]ftalazlnon-2-yl]-3-chlorpropanu s 3,4-dimethoxyfenylethyl-N-methylaminem v chlorbenzenu. Produkt, rezultuje ve · formě žluté ho oleje o Rf = 0,7 (chloroform—methanol 9:1).
Příklad 8
1- [ 4-methyl-6,7-dimethoxy-l (2H) ftalazinon-2-yl ] -3- [ N-methyl-N- (2-/3,4-mtthylendioxyf enyl/ethyl) amino ] propan
Titulní sloučenina se připraví analogickým postupem jako v příkladu 2b reakcí 1- [ 4-methyl-6,7-dimethoxy-l (2H) -ftalazinon-2-yl]-3-chiorpropanu s 3,4-methylend.ioxyfenylethyl-N-methylaminem v chlorbenzenu. Produkt rezultuje ve formě žlutého oleje o Rf = 0,45 [chloroform—methanol 9:1).
P ř í k 1 a d 9 l-[ 4-mtthyl-6,7-dimethoxy-l(2H) f talazinon-2-yl ] -3- [ N-methyl-N- (2-/3,4-dimethoxyf enyl/ethyl) amino· ] propanhydrochlorid
5,0 g (11,3 mmol] sloučeniny získané postupem podle příkladu 6b se· ve směsi 1,38 g (30 mmol) kyseliny mravenčí · a 1,5 g (20 mmol) formalinu jednu hodinu zahřívá na 109 °C. Po ochlazení se . reakční roztok zalkallzuje přidáním 2 N louhu . sodného, extrahuje se chloroformem, chloroformová fáze se promyje vodou a po vysušení se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu (100:1) jako elučního činidla. Hlavní frakce se odpaří a báze se etherickým chlorovodíkem vysráží jako hydrochlorid. Produkt má bod tání 110 až 115 °C.
Příklad 10
1- [ 6,7-dimethoxy-4 (3H) chinazolinon-3-y 1 ] -2- [ N-methyl-N- (2-/3,4-dimethoxyf enyl/ethyl) amino ] ethanhydrochlorid
a) 1- [ 6,7-dimethoxy-4 (3H) chinazolinon-3-yl]-2-bromethan
Titulní sloučenina se připraví postupem analogickým postupu popsanému v příkladu la reakcí 6,7-dimethoxy-4(ЗII jchinazolinu s 1,2-dibromethanem v dimethylformamidu. Produkt rezultuje ve formě viskózního oleje o Rt = 0,85 (chloroform—methanol 9:1).
b) 1- [ 6,7-dlmethoxy-4 (3H) chinazolinon-3-yl ] -2- [ N-methyl-N- (2-/3,4-dimethoxy- f eny 1/θ№γ i ) amino ] ethanhydrochlorid
Titulní sloučenina se připraví analogickým postupem jako v příkladu lb reakcí 1- [ 6,7-dimethoxy-4 (3H) chinazolinon-3-yl ] -2-bromethanu s 3,4 dimethoxyfenyl-N-'methylaminem v chloroformu. Produkt má . bod tání 205 až 208 °C.
P r-íkl ad 11 ‘
1- [ 6,7-dimethoxy-4 (3H) chinazolinon-3-yl ] -3-[ N-methyl-N- (2-/3,4-dimethoxyfenyl/ethyl) amino ] propanhydrochlorid
a) 1- [ 6,7-dimethoxy-4 (3H) chlnazolinon-3-yl ]-3-chlorpropan
Titulní ' sloučenina se připraví analogickým postupem jako· v příkladu la reakcí 6,7-dimethoxy-4(3H)chinazolinonu s l-brom-3-chlorpropanem v dimethylformamidu. Rf = 0,75 [chloroform—methanol 19:1).
b) l-[ 6,7-dimethoxy-4(3H) chinazolinon-3-y 1 ] -3- [ N-methyl-N- (2-/3,4-dimethoxy- f enyl/ethyl) amino ] propanhydrochlorid
Titulní sloučenina se připraví analogickým postupem jako v · příkladu lb reakcí 1-[ 6,7-dimethoxy-4 (3H) c'hmazolinori-3-y 1) -3-chlorpropanu s 3,4-dimethoxyfenyl-N-methylaminem v chlorbenzenu.
Rř = 0,4 (chloroform—methanol · 9:1).
Příklad 12
1- [ 6,7-dimethoxy-4 (3H) chinazolin-3-yl ] -3-N- (2-/3,4-dimethoxyfeny 1/ethyl) amino· ] propanhydrochlorid
a) l-[6,7-dimethoxy-4(3H)-chinazolinon-3-y 1 ] -3- [ N-benzyl- [ 2-/3,4-dimethoxyf eny 1/ethy 1) amino ] propan
Titulní sloučenina se připraví analogickým postupem jako v· příkladu lb reakcí 1- [ 6,7-dimethoxy-4 (3H) chinazolinon-3-y 1 ] -3-chlorpropanu s 3,4-dimethoxyfenylethyl-N12
-benzýlaminem' v chlorbenzěnu. '
Rř = 0,75 (chloroform—methanol · · 9:1).
b) 1- [ 6,7-dimethoxy-4 (3H) chinazolinon-3-yl ] -3- [ N- (2-/3,4-dimethoxyfeny1/ethf 1) amino· ] propanhydrochlorid
Titulní · sloučenina se připraví analogickým postupem jako v · příkladu 6b debenzylací 1- [ 6,7-dimethoxy-4 (3H) -chinazolinon-3-yl ] -3- [ N-benzyl- (2-/3,4-dimethoxyfenyl/ethfl)amino]propanu vodíkem v přítomnosti 10% paládia na uhlí.
Produkt má bod tání 192 až 194 °C a Rf = = · 0,45 (chloroform—methanol 9:1).
Analogickým postupem jako v předchozích příkladech · se připraví rovněž následující sloučeniny:
1- [ 4-methyl-6,7-dimethoxy-l· (2H )f talazinon-2-yl ] -3- [ N- (2-/3,4-dimethoxyf enyl/ethyl) amino ] propan,
Rf · 0,4 (chloroform—methanol 9:1],
1- [ 2-methyl-6,7-dimethoxy-4 (3H)-chinazolinOn-3-yl]-3-[N-methy--N-[2-/3,4-dimethoxyf eny 1/e thy 1) amino ] · propanhydrochlorid o bodu tání 215 až 217 °C,
1- [ 2-methy 1-6,7-dimethoxy-4 (3H) chlnazolinon-3-yl ] -3- [ N- (2-/3,4-dimethoxyfenyl/ethyl) aminoj] propanhydrochlorid o bodu tání 243 až 245 °C,
1-[ 2-methy 1-6,7-dimethoxy-4 (3H)- : chinazolinon-3-yl ] -2- [ N-methyl-N- (2-/3,4-dimethoxyf enyl/ethyl) amino] ethanhydrochlorid o bodu tání 237 až 239 °C.
Claims (3)
1. Způsob výroby nových . l-chinazolinon-2- ,
-yl- a ftalazinon-2-yl)alkylaminů obecného vzorce I, (I) ve kterém
A znamená zbytek obecného vzorce \
N ·
II
C—Ri / .
kde
Ri je atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku,
R2 představuje alkoxyskupinu · s 1 až 3 atomy uhlíku,
R3 znamená alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo společně s R2 tvoří methylendioxyskupinu nebo ethylendioxyskupinu,
Rá znamená atom· vodíku, alkylovou skupinu, s 1 až 3 atomy uhlíku nebo benzylovou skupinu,
Re představuje atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,
Rz znamená alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo společně s Re tvoří methylendioxyskuplnu nebo ethylendioxyskupinu a n je číslo· o hodnotě 2 nebo 3, a jejich fyziologicky snášitelných adičních solí s anorganickými a organickými kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II, ve kterém
R2, R3, A · a n. mají shora uvedený význam a
Z znamená odštěpující se skupinu, jako atom chloru, bromu nebo jodu, alkylsulfonyloxyskupinu nebo arylsulfonyloxyskupinu, nechá reagovat s fenylethylaminem obecného vzorce III, (III) ve kterém
Rd, Re a R7 mají shora uvedený význam, načež se popřípadě získaná, sloučenina obecného vzorce I, ve kterém Rá znamená benzylovou skupinu, debenzyluje katalyticky aktivovaným vodíkem nebo/a · získaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R4 znamená atom vodíku, se alkyluje nebo/a získaná sloučenina obecného· vzorce I se převede na fyziologicky snášitelnou adiční sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že sa reakce provádí v rozpouštědle při teplotě mezi —50 a 250 °C, s výhodou za varu použitého rozpouštědla.
3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že se reakce provádí v přítomnosti činidla vážícího kyselinu nebo/a urychlovače reakce.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19762639291 DE2639291A1 (de) | 1976-09-01 | 1976-09-01 | Neue aryl-alkylamine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS197299B2 true CS197299B2 (en) | 1980-04-30 |
Family
ID=5986872
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS775663A CS197299B2 (en) | 1976-09-01 | 1977-08-30 | Method of producing the new 1-(quinazolinon-2-yl and phthalazinon-2-yl)alkylamines |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4134980A (cs) |
| JP (1) | JPS5331685A (cs) |
| AT (1) | AT350058B (cs) |
| AU (1) | AU513302B2 (cs) |
| BE (1) | BE858309A (cs) |
| BG (1) | BG31378A3 (cs) |
| CA (1) | CA1085838A (cs) |
| CS (1) | CS197299B2 (cs) |
| DD (1) | DD133945A5 (cs) |
| DE (1) | DE2639291A1 (cs) |
| DK (1) | DK148684C (cs) |
| ES (4) | ES462005A1 (cs) |
| FI (1) | FI63025C (cs) |
| FR (1) | FR2363564A1 (cs) |
| GB (1) | GB1544880A (cs) |
| GR (1) | GR63624B (cs) |
| HK (1) | HK33582A (cs) |
| HU (1) | HU175549B (cs) |
| IE (1) | IE45672B1 (cs) |
| IL (1) | IL52853A (cs) |
| LU (1) | LU78049A1 (cs) |
| MY (1) | MY8300057A (cs) |
| NL (1) | NL7709577A (cs) |
| NO (1) | NO147911C (cs) |
| NZ (1) | NZ185061A (cs) |
| PH (1) | PH13994A (cs) |
| PL (2) | PL103691B1 (cs) |
| PT (1) | PT66975B (cs) |
| RO (1) | RO73286A (cs) |
| SE (1) | SE442866B (cs) |
| SU (2) | SU665802A3 (cs) |
| ZA (1) | ZA775262B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8609331D0 (en) * | 1986-04-16 | 1986-05-21 | Pfizer Ltd | Anti-arrythmia agents |
| IT1222867B (it) * | 1987-10-12 | 1990-09-12 | Zambon Spa | Ftalazino derivati ad attivita' farmaceutica |
| IT1229118B (it) * | 1988-07-29 | 1991-07-22 | Simes | Composti attivi sul sistema cardiovascolare che presentano sia la struttura dei beta-bloccanti sia una porzione calcio-antagonista |
| JP6895002B1 (ja) | 2020-05-27 | 2021-06-30 | ウィンボンド エレクトロニクス コーポレーション | 半導体記憶装置および読出し方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2020234A1 (de) * | 1970-04-25 | 1971-11-18 | Cassella Farbwerke Mainkur Ag | Basisch substituierte Derivate des 4(3H)-Chinazolinons |
| US3829420A (en) * | 1970-07-13 | 1974-08-13 | Sumitomo Chemical Co | 3,4-dihydro-2(1h)-quinazolinones and preparation thereof |
| US3905976A (en) * | 1971-11-24 | 1975-09-16 | Sandoz Ag | Substituted tricyclic quinazolinones |
-
1976
- 1976-09-01 DE DE19762639291 patent/DE2639291A1/de active Granted
-
1977
- 1977-07-22 FI FI772261A patent/FI63025C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-08-17 DK DK367077A patent/DK148684C/da active
- 1977-08-19 AT AT600577A patent/AT350058B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-24 US US05/827,142 patent/US4134980A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-08-25 SU SU772513754A patent/SU665802A3/ru active
- 1977-08-29 PH PH20176A patent/PH13994A/en unknown
- 1977-08-29 BG BG037253A patent/BG31378A3/bg unknown
- 1977-08-30 IL IL52853A patent/IL52853A/xx unknown
- 1977-08-30 DD DD77200803A patent/DD133945A5/xx unknown
- 1977-08-30 LU LU78049A patent/LU78049A1/xx unknown
- 1977-08-30 CS CS775663A patent/CS197299B2/cs unknown
- 1977-08-30 PT PT66975A patent/PT66975B/pt unknown
- 1977-08-31 ES ES462005A patent/ES462005A1/es not_active Expired
- 1977-08-31 SE SE7709816A patent/SE442866B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-08-31 PL PL1977200570A patent/PL103691B1/pl unknown
- 1977-08-31 BE BE180604A patent/BE858309A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-08-31 NL NL7709577A patent/NL7709577A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-08-31 NZ NZ185061A patent/NZ185061A/xx unknown
- 1977-08-31 GB GB36376/77A patent/GB1544880A/en not_active Expired
- 1977-08-31 HU HU77TO1059A patent/HU175549B/hu unknown
- 1977-08-31 RO RO7791508A patent/RO73286A/ro unknown
- 1977-08-31 PL PL1977207921A patent/PL103564B1/pl unknown
- 1977-08-31 AU AU28424/77A patent/AU513302B2/en not_active Expired
- 1977-08-31 JP JP10371277A patent/JPS5331685A/ja active Granted
- 1977-08-31 NO NO773010A patent/NO147911C/no unknown
- 1977-08-31 IE IE1816/77A patent/IE45672B1/en unknown
- 1977-08-31 ZA ZA00775262A patent/ZA775262B/xx unknown
- 1977-08-31 CA CA285,893A patent/CA1085838A/en not_active Expired
- 1977-09-01 GR GR54279A patent/GR63624B/el unknown
- 1977-09-01 FR FR7726565A patent/FR2363564A1/fr active Granted
- 1977-12-29 ES ES465560A patent/ES465560A1/es not_active Expired
- 1977-12-29 ES ES465561A patent/ES465561A1/es not_active Expired
- 1977-12-29 ES ES465562A patent/ES465562A1/es not_active Expired
-
1978
- 1978-06-21 SU SU782627806A patent/SU837323A3/ru active
-
1982
- 1982-07-22 HK HK335/82A patent/HK33582A/xx unknown
-
1983
- 1983-12-30 MY MY57/83A patent/MY8300057A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA1217767A (en) | Pyrimidones | |
| US4430343A (en) | Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| US4081447A (en) | 5-[2-Hydroxy-3-(3,4-dimethoxy phenethylamino)]-propoxy-3,4-dihydro carbostyril and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| JPH0549668B2 (cs) | ||
| US4590273A (en) | Isoquinoline compounds | |
| US4137318A (en) | N-(phenylalkylamino-alkyl)-dihydroisoquinolinones, pharmaceutical compositions and methods employing them | |
| HRP930508A2 (en) | Difenilpropilamina process for the preparation of the novel enylpropylamine derivatives | |
| Archibald et al. | Synthesis and hypotensive activity of benzamidopiperidylethylindoles | |
| IL150366A (en) | 4-phenyl-1-piperazinyl,-piperidinyl and -tetrahydropyridyl derivatives | |
| EP0034116A2 (en) | N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines | |
| CS197299B2 (en) | Method of producing the new 1-(quinazolinon-2-yl and phthalazinon-2-yl)alkylamines | |
| US3910915A (en) | 1-Aryl-2-{8 (substituted amino)alkanoyl{9 -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines | |
| US3830806A (en) | Derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol | |
| US4028365A (en) | Benz[g]indolyl compounds | |
| FI61694C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av substituerade arylalkylaminer med blodtrycket och hjaertslagfrekvensen saenkande verkan | |
| KR820000200B1 (ko) | 아릴-알킬아민의 제조방법 | |
| US3966761A (en) | Novel amino-indazole compounds | |
| US3575984A (en) | 1-r-3,4-dihydro-4-methyl-4-phenyl-6-chloro-carbostyrils | |
| CS196302B2 (cs) | Způsob výroby nových substituovaných arylalkylaminů | |
| JPS6038383B2 (ja) | 新規１−〔３−（３，４，５−トリメトキシフェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル〕−４−アリ−ル−ピペラジン誘導体及びその製造法 | |
| KR810001889B1 (ko) | 페닐에틸아민류의 제조방법 | |
| KR810001891B1 (ko) | 페닐 에틸 아민류의 제조방법 | |
| JPH0948776A (ja) | ピリミジニルピラゾール誘導体 | |
| KR810001892B1 (ko) | 페닐 에틸 아민류의 제조방법 | |
| KR820000199B1 (ko) | 아릴-알킬아민의 제조 방법 |