DK148684B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af aryl-alkylaminer - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af aryl-alkylaminer Download PDFInfo
- Publication number
- DK148684B DK148684B DK367077AA DK367077A DK148684B DK 148684 B DK148684 B DK 148684B DK 367077A A DK367077A A DK 367077AA DK 367077 A DK367077 A DK 367077A DK 148684 B DK148684 B DK 148684B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- group
- general formula
- methyl
- dimethoxy
- denote
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/30—Phthalazines
- C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
- C07D239/90—Oxygen atoms with acyclic radicals attached in position 2 or 3
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Electroluminescent Light Sources (AREA)
- Testing Or Measuring Of Semiconductors Or The Like (AREA)
- Investigating Or Analysing Materials By The Use Of Chemical Reactions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
148684
Den foreliggende· opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte aryl-alkylaminer med den almene formel I (se krav 1) eller deres fysiologisk fordragelige salte med uorganiske og organiske syrer, idet disse besidder værdifulde farmakologiske egenskaber, særlig hjertefrekvenssænkende og blodtrykssænkende virkninger.
I den ovenfor nævnte formel I betegner A en gruppe med formlen % '-c - R1 J. . R1 ellery idet R^ betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-3 car-bonatomer, 2 2 148684 R betegner en alkoxygruppe med 1-3 carbonatomer,
3 2 R betegner en alkoxygruppe med 1-3 carbonatomer eller sammen med R
en methylendioxy- eller ethylendioxygruppe, 4 5 R og R , der kan være ens eller forskellige, betegner hydrogenato- 4 mer eller alkylgrupper med 1-3 carbonatomer, eller R betegner også en benzylgruppe, g R betegner et hydrogenatom eller en alkoxygruppe med 1-3 carbonatomer,
7 G
R betegner en alkoxygruppe med 1-3 carbonatomer eller sammen med R
en methylendioxy- eller ethylendioxygruppe, og n betegner tallet 2 eller 3.
Por de ovenfor nævnte betydninger for definitionen af grupperne R·*" til R^ kommer især for r\ R4 og/eller R^ hydrogenatomet, methyl-, 4 ethyl-, propyl- eller isopropylgruppen i betragtning, og for R også benzylgruppen i betragtning, for R , R , R og/eller R kommer især methoxy-, ethoxy-, propoxy- eller isopropoxygruppen i betragtning, og 6 2 3 for R også hydrogenatomet, og/eller for R sammen med R og/eller 6 7 R sammen med R , også methylendioxy- eller ethylendioxygruppen i betragtning.
Særlig foretrukne forbindelser med den almene formel I er dog sådanne, hvori R^ betegner et hydrogenatom, en methyl- eller isopro- pylgruppe, 2 3 R og R hver en methoxy i 6- og 7-stillingen eller sammen en methylendioxy- eller ethylendioxygruppe, 4 R et hydrogenatom eller en methylgruppe, 5 R et hydrogenatom, - R6 et hydrogenatom eller en methoxygruppe i 3-stillingen, 7 6 R en methoxygruppe i 4-stillingen eller sammen med R en methylendioxy- eller ethylendioxygruppe og n tallet 2 eller 3.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.
Forbindelser med den ovenfor nævnte almene formel I fremstilles saledes ifølge opfindelsen ved følgende fremgangsmåder: a) Omsætning af en forbindelse med den almene formel II (se krav 2 3
la), hvori R , R , A og n betegner det allerede definerede, og Z
betegner en fraspaltelig gruppe valgt blandt et chlor-, brom- eller iodatom, en alkylsulfonyloxy- eller arylsulfonyloxygruppe, med en phenylethylamin med den almene formel III (se krav la), hvori R4, 5 6 7 R , R og R' betegner det allerede definerede.
Omsætningen foretages eventuelt i et opløsningsmiddel, f.eks. i ether, tetrahydrofuran, methylformamid, dimethylformamid, dimethyl- 3 U8684 sulfoxid, chlorbenzen eller benzen og hensigtsmæssigt afhængig af gruppen Z's reaktionsevne ved temperaturer mellem -50 og 250°C, fortrinsvis dog ved det anvendte opløsningsmiddels kogepunkts temperatur. Tilstedeværelsen af et syrebindende middel, som f.eks. et alkoholat, et alkalihydroxid, et alkalicarbonat som kaliumcarbonat eller en tertiær organisk base som triethylamin eller pyridin eller en reaktionsf remskynder, som f.eks. kaliumiodid, er fordelagtig.
b) Omsætning af en forbindelse med den almene formel IV (se krav 2 3
Ib), hvori R , R og A betegner det allerede definerede, med en al-kylamin med den almene formel V (se krav Ib), hvori R4, R , R , R og n betegner det allerede definerede, og Z betegner en fraspaltelig gruppe valgt blandt et chlor-, brom- eller iodatom, en alkylsul-fonyloxy- eller arylsulfonyloxygruppe«
Omsætningen gennemføres eventuelt i et opløsningsmiddel, f.eks. i acetone, dimethylformamid, dimethylsulfoxid eller chlorbenzen og hensigtsmæssigt afhængig af gruppen Z's reaktionsdygtighed ved temperaturer mellem 0 og 150°C, fortrinsvis ved det anvendte opløsningsmiddels kogepunktstemperatur. Nærværelsen af et syrebindende middel, som f.eks. et alkoholat, et alkalihydroxid, et alkalicarbonat som kaliumcarbonat, et alkaliamid eller en tertiær organisk base som triethylamin eller pyridin eller en reaktionsfremskynder, som f.eks. kaliumiodid, er fordelagtig.
c) Omsætning af et aldehyd med den almene formel VI (se krav 1c), 2 3 hvori R , R , A og n betegner det allerede definerede eller dets ace- 4 tal, med en amin med den almene formel III (se krav 1c), hvori R - 7 R betegner det allerede definerede, i nærværelse af katalytisk aktiveret hydrogen.
Den reduktive aminering foretages i nærværelse af en hydrogeneringskatalysator, f.eks. med hydrogen i nærværelse af palladium/ carbon ved et hydrogentryk på 5 atmosfærer i et opløsningsmiddel som methanol, ethanol eller dioxan og ved temperaturer mellem 0 og 100°C, fortrinsvis dog ved temperaturer mellem 20 og 80°C.
d) Omsætning af en amin med den almene formel VII (se krav ld), 2 3 4 hvori R , R , R , A og n betegner det ovenfor definerede, med en 5 aralkylforbindelse med den almene formel VIII (se krav Id), hvori R , 6 7 R og R betegner det allerede definerede, og Z betegner en fraspaltelig gruppe valgt blandt et chlor-, brom- eller iodatom, en alkyl-sulfonyloxy- eller arylsulfonyloxygruppe.
Omsætningen gennemføres eventuelt i et opløsningsmiddel, f. eks. i acetone, methylenchlorid, dimethylformamid, dimethylsulfoxid 4 148684 eller chlorbenzen og hensigtsmæssigt afhængig af gruppen Z's reaktionsdygtighed ved temperaturer mellem 0 og 150°C, fortrinsvis ved det anvendte opløsningsmiddels kogepunktstemperatur. Nærværelsen af et syrebindende middel, som f.eks. et alkoholat, et alkalihydroxid, et alkalicarbonat som kaliumcarbonat eller en tertiær organisk base som triethylamin eller pyridin eller en reaktionsfremskynder,som f. eks. kaliumiodid, er fordelagtig.
e) Omsætning af en benzoxazin-4-on med den almene formel IX (se 12 3 krav le), hvori R , R og R betegner det allerede definerede, med 4 5 en alkylendiamin med den almene formel X (se krav le), hvori R , R , 6 7 R , R og n betegner det allerede definerede.
Omsætningen gennemføres hensigtsmæssigtmæssigt i et opløsningsmiddel som benzen, dioxan, en lavere alifatisk carboxylsyre som iseddike eller dimethylformamid, eventuelt i nærværelse af en sur katalysator ved temperaturer mellem 50 og 150°C, fortrinsvis ved det anvendte opløsningsmiddels kogepunktstemperatur. Omsætningen kan dog også gennemføres uden opløsningsmiddel. Reaktionen udføres fortrinsvis dog i iseddike.
Dersom man ved fremgangsmåderne a) til e) får en forbindelse med den almene formel I, hvori R betegner en benzylgruppe, så kan denne afbenzyleres, eller dersom man får en forbindelse med den al- 4 mene formel I, hvori R betegner et hydrogenatom, så kan denne ved hjælp af alkylering overføres til en tilsvarende forbindelse med den almene formel I.
Fjernelsen af benzylgruppen foretages fortrinsvis ved hjælp af katalytisk hydrogenering, f.eks. med hydrogen,! nærværelse af en katalysator som palladium/carbon i et opløsningsmiddel som ethanol eller eddikeester, fortrinsvis ved temperaturer mellem 25 og 75°C og ved et hydrogentryk på 1-7 atmosfærer.
Alkyleringen gennemføres med et alkyleringsmiddel som et alkyl-halogenid eller dialkylsulfat, f.eks. methyliodid, ethyliodid, iso-propylbromid eller dimethylsulfat i et opløsningsmiddel som f.eks. acetone, dimethylformamid eller dioxan, eventuelt i nærværelse af en uorganisk eller tertiær organisk base ved temperaturer mellem 0 og 50°C. Methyleringen kan dog også gennemføres ved omsætning mellem formaldehyd/myresyre, fortrinsvis ved denne blandings kogepunktstemperatur.
Yderligere kan de opnåede forbindelser med den almene formel I overføres til deres fysiologisk fordragelige salte med uorganiske 148684 5 eller organiske syrer. Som syrer har f.eks. saltsyre» phosphorsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, mælkesyre, vinsyre og maleinsyre vist sig egnede.
De som udgangsstoffer anvendte forbindelser med den almene formel II-X kan fremstilles på i og for sig kendte måder (se eksempler) eller kendes fra litteraturen.
Som allerede nævnt udviser de ved den omhandlede fremgangsmåde fremstillede forbindelser med den almene formel I og deres syreadditionssalte værdifulde farmakologiske egenskaber, nemlig udover en mild blodtrykssænkende virkning især en selektiv hjertefrekvenssænkende virkning.
F.eks. undersøgtes følgende forbindelser for deres biologiske egenskaber: A = 1- [4-Methyl-6,7-dimethoxy-l(2H)-phthalazinon-2-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl)-amino]-propanhydrochlorid, B = 1- [4-Methyl-6,7-dimethoxy-l(2H)-phthalazinon-2-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(4-methoxyphenyl)-ethyl)-amino]-propanhydrochlorid, C = 1-[4-Isopropyl-6,7-dimethoxy-l(2H)-phthalazinpn-2-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl)-amino]-propanhydroxychlorid, D = 1- [6,7-Dimethoxy-l(2H)-phthalazinon-2-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(4-methoxyphenyl)-ethyl)-amino]-propanhydrochlorid, og E = 1-[4-Methyl-6,7-dimethoxy-l(2H)-phthalazinon-2-y1]-2-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl)-amino]-ethanhydrochlorid.
F = 1-(6,7-Dimeth0jy-4(3H)-quinazolinon-3-yl)-3-[N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl) -ethyl)-amino]-propanhydrochlorid.
De forbindelser, hvis virkning på hjertefrekvensen skulle undersøges, blev givet pr. dosis til 2 til 5 katte eller hunde af begge køn. Den gennemsnitlige vægt af kattene androg 2,5 til 3,5 kg og for hundene 18 til 28 kg. Til dette formål narkotiseredes med Nembutal (30 mg/kg i.p.) og chloralose-urethan (40 mg/ml chloralose + 200 mg/ml urethan efter behov). De forbindelser, der skulle undersøges, injiceredes i vandig opløsning i Vene saphena eller Duodenum.
Hjertefrekvensen registreredes før og efter indgift af forbindelsen ved hjælp af en Grass-tachograf ud fra elektrocardiogram-met (brystvægsafledning) på eh Grass-polygraf.
De nedenfor stående tabeller angiver de fundne værdier:
1 <486 8 A
6
Forsøg med katte:
Forbindelse Dosis Hjertefrekvenssænkning Virkningstid mg/kg 1/minut minutter A 0,5 i.v. - 16 >50 A 1,0 i.v. - 23 >70 A 2,0 i.v. - 37 >70 A 2,0 i.d. - 25 >74 A 4,0 i.d. - 34 >60 A 10,0 i.d. - 41 » 50 D 0,5 i.v. - 6 10 D 1,0 i.v. - 13 25 D 2,0 i.v. - 14 25 E 1,0 i.v. - 10 9 E 2,0 i.v. - 13 10 _F_'1,0 i.v._- 13_> 13_
Forsøg med hunde:
Forbindelse Dosis Hjertefrekvenssænkning Virkningstid mg/kg 1/minut minutter A 0,25 i.v. - 10 17 A 0,5 i.v. - 12 15 A 1,0 i.v. - 16 24 B 0,25 i.v. - 6 24 B 1,0 i.v. - 23 46 C 1,0 i.v. - 10 17 C 2,0 i.v. - 29 10 -_F_1,0 i.v. _- 26_> 30_
Sammenfattende kan fastslås, at alle anvendte doser af de forbindelser, der skulle undersøges, blev fundet uden toksiske bivirkninger. LD5q for forbindelse A androg f.eks. på mus 63 mg/kg i.v. inden for en iagttagelsestid på 14 dage.
Forbindelserne med den almene formel I egner sig derfor til behandling af pectanginøse ulemper, især til behandling af kronisk coronarinsufficiens, og kan derfor indarbejdes ved deres farmaceutiske anvendelse eventuelt i kombination med andre virksomme forbindelser til sædvanlige galeniske tilberedningsformer, som tabletter, drageer, pulvere, suspensioner, opløsninger eller suppositorier. Enkeltdosis andrager til dette formålstjenligt 50-250 mg.
148684 7
De følgende eksempler forklarer opfindelsen nærmere:
Eksempel 1 1-[4-Methyl-6,7-dimethoxy-l(2H)-phthalazinon-2-yl]-2-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl)-amino]-ethan-hydrochlorid.
a) 1-[4-Methyl-6,7-dimethoxy-l(2H)-phthalazinon-2-yl]-2-bromethan.
Til en opløsning af 5,0 g (22,7 mmol) 4-methyl-6,7-dimethoxy-1(2H)-phthalazinon i 50 ml dimethylformamid sætter man 1,2 g natrium-hydrid (50%'s dispersion i olie) og opvarmer herefter ved 80°C i 20 minutter. Herved får man natriumsaltet af 4-methyl-6,7-dimethoxy-l(2H)- · phthalazinon, der alkyleres ved tilsætning af 30 ml 1,2-dibromethan ved 80°C. Efter 2 timers forløb er reaktionen slut. Man frafiltrerer det udskilte natriumbromid og inddamper i vakuum til tørhed. Herefter opløses resten i chloroform, og chloroformfasen udrystes med vand, tørres med natriumsulfat og inddampes.
Udbytte: 5,2 g (70% af det teoretiske udbytte).
Rf-værdi (chloroform/methanol = 9/1): 0,8.
b) 1- (4-Methyl-6,7-dimethoxy-l(2H)-phthalazinon-2-yl]-2-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl)-amino]-ethanhydrochlorid.
En opløsning af 2,5 g (7,6 mmol) 1-[4-methyl-6,7-dimethoxy-1(2H)-phthalazinon-2-yl]-2-bromethan i 50 ml chlorbenzen opvarmes efter tilsætning af 1,5 g (7,6 mmol) 3,4-dimethoxyphenylethy-N-methvl-amin oq 3,0 g kaliumcarbonat med tilbaqesvalinqs i 20 timer. Efter afkølinq frafiltreres den faste rest, oq filtratet inddampes. Man chromatoqraferer resten på kiselgel (chloroform/methanol = 100/1), inddamper hovedfraktionen og fælder basen som hydrochlorid.
Udbytte: 1,8 g (49% af det teoretiske udbytte).
Smeltepunkt: 204-205°C.
Eksempel 2 1-[4-Methyl-6,7-dimethoxy-l(2H)-phthalazinon-2-yl]-3-[N-methyl-N- (2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl)-amino]-propanhydrochlorid.
a) 1-[4-Methyl-6,7-dimethoxy-l(2H)-phthalazinon-2-yl]-3-chlorpropan.
Fremstillet analogt med eksempel la ved omsætning af 4-methyl- 6,7-dimethoxy-l(2H)-phthalazinon med l-brom-3-chlorpropan i dimethylformamid.
-værdi (chloroform/methanol = 9/1): 0,9.
8 148684 b) 1-[4-Methyl-6,7-dimethoxy-l(2H)-phthalazinon-2-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl)-amino]-propanhydrochlorid.
Fremstillet analogt med eksempel lb ved omsætning af l-[4-me-thy1-6,7-dimethoxy-l(2H)-phthalazinon-2-yl]-3-chlorpropan med 3,4-dimethoxyphenylethy1-N-methylamin i chlorbenzen.
Smeltepunkt: 110-115°C.
Rf-værdi (chloroform/methanol = 9/1): 0,45.
Eksempel 3 l-[4-Isopropy1-6,7-dimethoxy-l(2H)-phthalazinon-2-yl]-3-[N-methyl-N- (2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl)-amino]-propanhydrochlorid.
a) 1-[4-Xsopropyl-6,7-dimethoxy-l(2H)-phthalazinon-2-yl]-3-chlorpro-pan.
Fremstillet analogt med eksempel la ved omsætning af 4-iso-propyl-6,7-dimethoxy-l(2H)-phthalazinon med l-brom-3-chlorpropan i dimethylformamid.
Rf-værdi (chloroform/methanol = 50/1): 0,5.
b) 1-[4-Isopropyl-6,7-dimethoxy-l(2H)-phthalazinon-2-yl]-3-[N-methyl-N- (2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl)-amino]-propanhydrochlorid.
Fremstillet analogt med eksempel lb ved omsætning af l-[4-isopropyl-6,7-dimethoxy-l(2H)-phthalazinon-2-yl]-3-chlorpropan med 3,4-dimethoxyphenylethyl-N-methylamin i chlorbenzen.
Smeltepunkt: 179-18 0°C.
Eksempel 4 1-[4-Methyl-6,7-dimethoxy-l(2H)-phthalazinon-2-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(4-methoxyphenyl)-ethyl)-amino]-propanhydrochlorid.
Fremstillet analogt med eksempel 2b ved omsætning af l-[4-me-thyl-6,7-dimethoxy-l(2H)-phthalazinon-2-yl]-3-chlorpropan med 4-me-thoxyphenylethy1-N-methylamin i chlorbenzen.
Smeltepunkt: 210-212°C.
Eksempel 5 1-[6,7-Dimethoxy-l(2H)-phthalazinon-2-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl) -ethyl)-amino]-propanhydrochlorid.
a) 1-[6,7-Dimethoxy-l(2H)-phthalazinon-2-yl]-3-chlorpropan.
Fremstillet analogt med eksempel la ved omsætning af 6,7-di-methoxy-l(2fi)-phthalazinon med l-brom-3-chlorpropan i dimethylform-aroid.
R^-værdi (chloroform/methanol = 9/1): 0,9.
148684 9 b) 1-[6,7-Dimethoxy-l(2H)-phthalazinon-2-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl)-amino]-propanhydrochlorid.
Fremstillet analogt med eksempel lb ved omsætning af l-[6,7-dimethoxy-1(2H)-phthalazinon-2-yl]-3-chlorpropan med 3,4-dimethoxy-phenylethyl-N-methylamin i chlorbenzen.
Smeltepunkt: 200°C.
Eksempel 6 1-[4-Methyl-6,7-dimethoxy-l(2H)-phthalazinon-2-yl]-3-[N-(2-(3,4-di-methoxyphenyl)-ethyl)-amino]-propanhydrochlorid.
a) 1-[4-Methy1-6,7-dimethoxy-l(2H)-phthalazinon-2-yl]-3-[N-benzyl-N-(2-(3/4-dimethoxyphenyl)-ethyl)-amino]-propan.
Fremstillet analogt med eksempel la ved omsætning af l-[4-me-thyl-6,7-dimethoxy-l(2H)-phthalazinon-2-yl]-3-chlorpropan med 3,4-dimethoxyphenylethyl-N-benzylamin i chlorbenzen.
R^-værdi (chloroform/methanol = 9/1): 0,9.
b) 1-[4-Methyl-6,7-dimethoxy-l(2H)-phthalazinon-2-yl]-3-[N-(2-(3,4- dimethoxyphenyl)-ethyl)-amino]-propanhydrochlorid.
I en opløsning af 2,6 g (4,4 mmol) l-[4-methyl-6,7-dimethoxy-1(2H)-phthalazinon-2-yl]-3[N-benzyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl)-amino]-propan i 100 ml ethanol tilledes efter tilsætning af 0,3 g palladium/carbon (10%) ved en temperatur på 50°C og 5 atmosfærers tryk i løbet af 4 timer hydrogen. Efter at hydrogenoptagelsen er afsluttet, frafiltreres katalysatoren, og opløsningen inddampes i vakuum. Man får den frie base som en gul olie.
Udbytte: 1,8 g (82% af det teoretiske udbytte).
R^-værdi (chloroform/methanol = 9/1): 0,4.
Eksempel 7 1-[4-Methyl-6,7-ethylendioxy-l(2H)-phthalazinon-2-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl)-amino]-propanhydrochlorid.
a) l-[4-Methy1-6,7-ethylendioxy-l(2H)-phthalazinon-2-yl]-3-chlorpropan.
Fremstillet analogt med eksempel la ved omsætning af 4-methyl- 6,7-ethylendioxy-l(2H)-phthalazinon med l-brom-3-chlorpropan i dime-thylformamid.
-værdi (chloroform/methanol = 19/1): 0,9.
ίο 148684 b) 1-[4-Methyl-6,7-ethylendioxy-l(2H)-phthalazinon-2-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl)amino]-propan.
Fremstillet analogt med eksempel lb ved omsætning af l-[4-me-thyl-6,7-ethylendioxy-l(2H)-phthalazinon-2-yl]-3-chlorpropan med 3,4-dimethoxyphenylethyl-W-methylamin i chlorbenzen. Gul olie.
-værdi (chloroform/methanol = 9/1): 0,7.
Eksempel 8 1-[4-Methyl-6,7-dimethoxy-l(2H)-phthalazinon-2-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-methylendioxyphenyl)-ethyl)-amino]-propan.
Fremstillet analogt med eksempel 2b ved cmsæfcning af 1- [4-methyl-6,7— dimethoxy-l(2H)-phthalazinon-2-yl]-3-chlorpropan med 3,4-methylendi-oxyphenylethyl-N-methylamin i chlorbenzen. Gul olie.
R^-værdi (chloroform/methanol = 9/1) s 0,45.
Eksempel 9 1-[4-Methy1-6,7-dimethoxy-l(2H)-phthalazinon-2-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl)-amino]-propanhydrochlorid.
5,0 g (11,3 mmol) af den i eksempel 6b opnåede forbindelse opvarmes i en blanding af 1,38 g (30 mmol) myresyre og, 1,5 g (20 mmol) formalin ved 100°C 1 time. Efter afkøling indstilles reaktionsopløsningen til alkalisk reaktion ved tilsætning af 2 N natronlud, eks-traheres med chloroform, og chloroformfasen vaskes med vand, tørres og inddampes i vakuum. Man chromatograferer resten på kiselgel (chloroform/methanol = 100/1), inddamper hovedfraktionen og fælder basen med etherisk saltsyre som hydrochlorid.
Smeltepunkt: 110-113°C.
Eksempel 10 l-I4-Methyl-6,7-dimethoxy-l(2H)-phthalazinon-2-yl]-3-[N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl) -ethyl)-amino]-propanhydrochlorid.
I en opløsning af 3,0 g (11,3 mmol) 4-methyl-3-(6,7-dimethoxy-l(2H)-phthalazinon-2-yl)-propionaldehyd og 2,0 g (11,3 mmol) 3,4-di-methoxyphenylethylamin i 100 ml ethanol tilledes efter tilsætning af 0,3 g palladium/carbon (10%) ved en temperatur på 50°C og med 5 atmosfærers tryk hydrogen i 4 timer. Efter at hydrogenoptagelsen er afsluttet, frafiltreres katalysatoren, og opløsningen inddampes i vakuum.
Sejgviskos gul olie.
Odbytte: 3,7 g (67% af det teoretiske udbytte).
148684 11 R^-værdi (chloroform/methanol = 9/1): 0,4.
Eksempel 11 1-(6,7-Dimethoxy-4(3H)-quinazolinon-3-yl)-2-[N-methyl-N-(2-(3,4-dime thoxyphenyl )-ethyl)-amino]-ethanhydrochlorid.
a) 1-(6,7-Dimethoxy-4(3H)-quinazolinon-3-yl)-2-bromethan.
Fremstillet analogt med eksempel la ved omsætning af 6,7-di-methoxy-4(3H)-quinazolinon med 1,2-dibromethan i dimethylformamid. Sejgviskos olie.
R^-værdi (chloroform/methanol = 9/1): 0,85.
b) 1-(6,7-Dimethoxy-4(3H)-quinazolinon-3-yl)-2-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl)-amino]-ethanhydrochlorid.
Fremstillet analogt med eksempel lb ved omsætning af 1-(6,7-dimethoxy-4(3H)-quinazolinon-3-yl)-2-bromethan med 3,4-dimethoxyphe-nylethyl-N-methylamin i chlorbenzen.
Smeltepunkt: 205-208°C.
Eksempel 12 1-(6,7-Dimethoxy-4(3H)-quinazolinon-3-yl)-3-[N-methyl-N-3,4-dimethoxyphenyl) -ethyl) -amino]-propanhydrochlorid.
a) 1-(6,7-Dimethoxy-4(3H)-quinazolinon-3-yl)-3-chlorpropan.
Fremstillet analogt med eksempel la ved omsætning af 6,7-di-methoxy-4(3H)-quinazolinon med 1-brom-3-chlorpropan i dimethylformamid.
Rfværdi (chloroform/methanol = 9/1): 0,75.
b) 1-(6,7-Dimethoxy-4(3H)-quinazolinon-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl)-amino]-propanhydrochlorid.
Fremstillet analogt med eksempel lb ved omsætning af 1-(6,7-dimethoxy-4(3H)-quinazolinon-3-yl)-3-chlorpropan med 3,4-dimethoxv-phenylethyl-N-methylamin i chlorbenzen.
R^-værdi (chloroform/methanol = 9/1): 0,4.
Eksempel 13 1-(6,7-Dimethoxy-4(3H)-quinazolinon-3-yl)-3-[N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl).-ethyl) -amino]-propanhydrochlorid.
a) 1-(6,7-Dimethoxy-4(3H)-quinazolinon-3-yl)-3-[N-benzyl-(2-(3,4-di--methoxyphenyl)-ethyl)-amino]-propan.
Fremstillet analogt med eksempel la ved omsætning af 1-(6,7-dimethoxy-4(3H)-quinazolinon-3-yl)-3-chlorpropan med 3,4-dimethoxy- 12 148684 phenylethyl-N-benzylamin i chlorbenzen.
R^-værdi (chloroform/methanol = 9/1): 0,75.
b) 1-(6,7-Dimethoxy-4(3H)-quinazolinon-3-yl)-3-[N-2-(3,4-dimethoxy-phenyl)-ethyl-amino]-propanhydrochlorid.
Fremstillet analogt med eksempel 6b ved afbenzylering af 1-(6,7-dimethoxy-4(3H)-quinazolinon-3-yl)-3-[N-benzyl-(2-(3,4-dimeth-oxyphenyl)-ethyl)-amino]-propan i nærværelse af palladium/carbon (10%) med hydrogen.
Smeltepunkt: 192-194°C .
R^-værdi (chloroform/methanol = 9/1): 0,45.
Eksempel 14 1-(2-Methyl-6,7-dimethoxy-4(3H)-quinazolinon-3-yl)-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl)-amino]-propanhydrochlorid.
3,0 g (13,5 mmol) 1-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl)-amino]-3-aminopropan og 3,3 g (13,0 mmol)2-methyl-4H-3,1-benzoxazin- 4-on opløses i 50 ml iseddike, hvorefter man opvarmer i 4 timer med tilbagesvaling. Herefter inddamper man i vakuum, digererer resten i 2 N natronlud og ekstraherer med chloroform. Chloroformfasen udry-stes med mættet natriumcarbonatopløsning og vand, tørres med natriumsulfat og inddampes. Råproduktet renses ved chromatografi på kiselgel (chloroform/methanol = 30/1). Udfældning fra acetone med etherisk saltsyre giver hydrochloridet, som omkrystalliseres med acetone/me-thanol.
Udbytte: 3,9 g (61% af det teoretiske udbytte).
Smeltepunkt: 215-217°C.
Eksempel 15 1-(2-Methyl-6,7-dimethoxy-4(3H)-quinazolinon-3-yl)-3-[N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl) -ethyl)-amino]-propanhydrochlorid.
Fremstillet analogt med eksempel 14 ved omsætning af 2-methyl-4H-3,l-benzoxazin-4-on med 1-[N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl)-amino] -3-aminopropan i iseddike.
Smeltepunkt: 243-245°C.
148684 13
Eksempel 16 1- (2-Methyl-6,7-dimethoxy-4 (3H) -quinazolinon-3’-yl)-2- [N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl)-amino]-ethanhydrochlorid.
a) 1-(2-Methyl-6,7-dimethoxy-4(3H)-quinazolinon-3-yl)-2-methylamino-ethan.
Fremstillet analogt med eksempel 14 ud fra N-methylethylendia-min og 2-methyl-4H-3,l-benzoxazin-4-on i iseddike. Viskos olie. Udbytte: 53% af det teoretiske udbytte.
b) 1-(2-Methyl-6,7-dimethoxy-4(3H)-quinazolinon-3-yl)-2-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl)-amino]-ethanhydrochlorid.
2,0 g (7,2 mmol) 1-(2-methyl-6,7-dimethoxy-4(3H)-quinazolinon- 3-yl)-2-methylaminoethan, 1,4 g (7,0 mmol) 3,4-dimethoxyphenylethyl-chlorid og 3,0 g kaliumcarbonat opvarmes i 48 timer i chlorbenzen med et spor af kaliumiodid under tilbagesvaling. Efter afkøling filtrerer man opløsningen og inddamper filtratet i vakuum til tørhed. Råproduktet renses ved chromatografi på kiselgel (chloroform/metha-nol = 50/1). Man opløser de inddampede fraktioner i acetone, og derefter udfælder man ved tilsætning af etherisk saltsyre hydrochlori- det.
Udbytte: 1,1 g (30% af det teoretiske udbytte).
Smeltepunkt: 237-239°C.
Eksempel 17 1-(4-Methyl-6,7-dimethoxy-l(2H)-phthalazinon-2-yl]-3-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl)-amino]propanhydrochlorid.
En opløsning af 3,0 g (13,0 mmol) 4-methyl-6,7-dimethoxy-l(2H)-phthalazinon i 100 ml dimethylformamid tilsættes 0,5 g natriumhydrid og opvarmes derefter ved 80°C i 30 minutter. Herefter tilsætter man dråbevis 8,5 g (35,2 mmol) 1-[N-methyl-N-(2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl)-amino]-3-brompropan opløst i 100 ml dimethylformamid og opvarmer opløsningen i 8 timer ved 140°C. Efter afkøling fortynder man med vand og ekstraherer reaktionsopløsningen flere gange med chloroform. Den organiske fase tørres over natriumsulfat og inddampes til tørhed i vakuum. Resten chromatograferes på kiselgel (chloroform/me-thanol = 100/1). Man opløser den inddampede hovedfraktion i acetone og fælder basen som hydrochlorid.
Udbytte: 0,6 g (10% af den teoretiske værdi).
Smeltepunkt: 110-115°C.
Claims (4)
1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af aryl-alkylaminer med den almene formel 'fX‘; - ‘“A - - ‘fi - A 1 >V ·’ hvori A betegner en gruppe med formlen - R1 II X il - R . eller idet R^- betegner et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-3 carbon- atomer,
2 R betegner en alkoxygruppe med 1-3 carbonatomer,
3. R betegner en alkoxygruppe med 1-3 carbonatomer eller sammen med R en methylendioxy- eller ethylendioxygruppe, 4 5 R og R , der kan være ens eller forskellige, betegner hydrogenatomer 4 eller alkylgrupper med 1-3 carbonatomer, eller R betegner også en benzylgruppe, C. R betegner et hydrogenatom eller en alkoxygruppe med 1-3 carbonatomer, R7 betegner en alkoxygruppe med 1-3 carbonatomer eller sammen med R en methylendioxy- eller ethylendioxygruppe, og n betegner tallet 2 eller 3, eller deres fysiologisk fordragelige syreadditionssalte med uorganiske eller organiske syrer, kendetegnet ved, at man a. omsætter en forbindelse med den almene formel *v\ I / - <CH2>n * Z 11 w hvori 2 3 R , R , A og n betegner det allerede definerede og Z betegner en fraspaltelig gruppe valgt blandt et chlor^·, brom'- elf 148686 ler iodatom, en alkylsulfonyloxy- eller ary1sulfanyloxygruppef med en phenylethylamin med den almene formel R4 __Vr6 H - A - CH - CH, - / -X III i! \=>v hvori R4, R5, R6 og R7 betegner det allerede definerede, eller b. omsætter en forbindelse med den almene formel hvori 2 3 R , R og A betegner det allerede definerede, med en alkylanin med den almene formel f4 /”$s/R6 Z - (CH0) - N - CH - CH9 -// V 2n L5 2 W<7 K hvori R4, R~*, R^, R7 og n betegner det· allerede definerede, og Z betegner en fraspaltelig gruppe valgt blandt et chlor-, brom- eller iodatom, en alkylsulfonyloxy- eller arylsulfonyloxygruppe, eller c. omsætter et aldehyd med den almene formel I? li / - (CH2>n-l - CH0 VI hvori 2 3 R , R , A og n betegner det allerede definerede, eller acetalen heraf med en amin raed den almene formel 148684 Η - 1 - CH - CH0 - / III !* \=J<,, hvori 4 7 R til R betegner det allerede definerede, i nærværelse af katalytisk aktiveret hydrogen eller d. omsætter en amin med den almene formel ,PQ·' ^ hvori 2 3
4 R , R , R , A og n betegner det allerede definerede, med en aralkylforbindelse med den almene formel w—r R, hvori c c n R , R og R betegner det allerede definerede, og Z betegner en fraspaltelig gruppe valgt blandt et chlor-, brom- eller iodatom, en alkylsulfonyloxy- eller arylsulfonyloxygruppe, eller e. til fremstilling af en quinazolin med den almene formel I omsætter en benzoxazin-4-on med den almene formel fe0 - hvori 1 2 3 R , R og R betegner det allerede definerede, med en alkylendiamin med den almene formel R4 „,r6 H,N - (CH,) - A - CH - CH, - / X hvori
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2639291 | 1976-09-01 | ||
| DE19762639291 DE2639291A1 (de) | 1976-09-01 | 1976-09-01 | Neue aryl-alkylamine |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK367077A DK367077A (da) | 1978-03-02 |
| DK148684B true DK148684B (da) | 1985-09-02 |
| DK148684C DK148684C (da) | 1986-02-17 |
Family
ID=5986872
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK367077A DK148684C (da) | 1976-09-01 | 1977-08-17 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af aryl-alkylaminer |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4134980A (da) |
| JP (1) | JPS5331685A (da) |
| AT (1) | AT350058B (da) |
| AU (1) | AU513302B2 (da) |
| BE (1) | BE858309A (da) |
| BG (1) | BG31378A3 (da) |
| CA (1) | CA1085838A (da) |
| CS (1) | CS197299B2 (da) |
| DD (1) | DD133945A5 (da) |
| DE (1) | DE2639291A1 (da) |
| DK (1) | DK148684C (da) |
| ES (4) | ES462005A1 (da) |
| FI (1) | FI63025C (da) |
| FR (1) | FR2363564A1 (da) |
| GB (1) | GB1544880A (da) |
| GR (1) | GR63624B (da) |
| HK (1) | HK33582A (da) |
| HU (1) | HU175549B (da) |
| IE (1) | IE45672B1 (da) |
| IL (1) | IL52853A (da) |
| LU (1) | LU78049A1 (da) |
| MY (1) | MY8300057A (da) |
| NL (1) | NL7709577A (da) |
| NO (1) | NO147911C (da) |
| NZ (1) | NZ185061A (da) |
| PH (1) | PH13994A (da) |
| PL (2) | PL103691B1 (da) |
| PT (1) | PT66975B (da) |
| RO (1) | RO73286A (da) |
| SE (1) | SE442866B (da) |
| SU (2) | SU665802A3 (da) |
| ZA (1) | ZA775262B (da) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8609331D0 (en) * | 1986-04-16 | 1986-05-21 | Pfizer Ltd | Anti-arrythmia agents |
| IT1222867B (it) * | 1987-10-12 | 1990-09-12 | Zambon Spa | Ftalazino derivati ad attivita' farmaceutica |
| IT1229118B (it) * | 1988-07-29 | 1991-07-22 | Simes | Composti attivi sul sistema cardiovascolare che presentano sia la struttura dei beta-bloccanti sia una porzione calcio-antagonista |
| JP6895002B1 (ja) | 2020-05-27 | 2021-06-30 | ウィンボンド エレクトロニクス コーポレーション | 半導体記憶装置および読出し方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2020234A1 (de) * | 1970-04-25 | 1971-11-18 | Cassella Farbwerke Mainkur Ag | Basisch substituierte Derivate des 4(3H)-Chinazolinons |
| US3829420A (en) * | 1970-07-13 | 1974-08-13 | Sumitomo Chemical Co | 3,4-dihydro-2(1h)-quinazolinones and preparation thereof |
| US3905976A (en) * | 1971-11-24 | 1975-09-16 | Sandoz Ag | Substituted tricyclic quinazolinones |
-
1976
- 1976-09-01 DE DE19762639291 patent/DE2639291A1/de active Granted
-
1977
- 1977-07-22 FI FI772261A patent/FI63025C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-08-17 DK DK367077A patent/DK148684C/da active
- 1977-08-19 AT AT600577A patent/AT350058B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-08-24 US US05/827,142 patent/US4134980A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-08-25 SU SU772513754A patent/SU665802A3/ru active
- 1977-08-29 PH PH20176A patent/PH13994A/en unknown
- 1977-08-29 BG BG037253A patent/BG31378A3/bg unknown
- 1977-08-30 CS CS775663A patent/CS197299B2/cs unknown
- 1977-08-30 LU LU78049A patent/LU78049A1/xx unknown
- 1977-08-30 IL IL52853A patent/IL52853A/xx unknown
- 1977-08-30 PT PT66975A patent/PT66975B/pt unknown
- 1977-08-30 DD DD77200803A patent/DD133945A5/xx unknown
- 1977-08-31 ZA ZA00775262A patent/ZA775262B/xx unknown
- 1977-08-31 NL NL7709577A patent/NL7709577A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-08-31 JP JP10371277A patent/JPS5331685A/ja active Granted
- 1977-08-31 IE IE1816/77A patent/IE45672B1/en unknown
- 1977-08-31 RO RO7791508A patent/RO73286A/ro unknown
- 1977-08-31 PL PL1977200570A patent/PL103691B1/pl unknown
- 1977-08-31 NZ NZ185061A patent/NZ185061A/xx unknown
- 1977-08-31 ES ES462005A patent/ES462005A1/es not_active Expired
- 1977-08-31 GB GB36376/77A patent/GB1544880A/en not_active Expired
- 1977-08-31 BE BE180604A patent/BE858309A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-08-31 HU HU77TO1059A patent/HU175549B/hu unknown
- 1977-08-31 CA CA285,893A patent/CA1085838A/en not_active Expired
- 1977-08-31 SE SE7709816A patent/SE442866B/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-08-31 PL PL1977207921A patent/PL103564B1/pl unknown
- 1977-08-31 AU AU28424/77A patent/AU513302B2/en not_active Expired
- 1977-08-31 NO NO773010A patent/NO147911C/no unknown
- 1977-09-01 FR FR7726565A patent/FR2363564A1/fr active Granted
- 1977-09-01 GR GR54279A patent/GR63624B/el unknown
- 1977-12-29 ES ES465562A patent/ES465562A1/es not_active Expired
- 1977-12-29 ES ES465560A patent/ES465560A1/es not_active Expired
- 1977-12-29 ES ES465561A patent/ES465561A1/es not_active Expired
-
1978
- 1978-06-21 SU SU782627806A patent/SU837323A3/ru active
-
1982
- 1982-07-22 HK HK335/82A patent/HK33582A/xx unknown
-
1983
- 1983-12-30 MY MY57/83A patent/MY8300057A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO147986B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive fenyletylaminer. | |
| AU606184B2 (en) | New benzopyran derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP0261688A1 (en) | Imide derivatives, and their production and use | |
| US5852019A (en) | Pyrimidinylpyrazole derivatives | |
| CA2395867A1 (en) | Phenylpiperazinyl derivatives | |
| US4166117A (en) | 1-(Aralkyl)-4-(4-oxo[3H]quinazolin-3-yl)piperidines | |
| CS202012B2 (en) | Process for preparing new pyridylaminoalkylethers | |
| JPS596868B2 (ja) | 新規イソキノリン誘導体の製造方法 | |
| US4673682A (en) | Isoquinoline derivatives, pharmaceutical formulations based on these compounds and the use thereof | |
| DK148684B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af aryl-alkylaminer | |
| CA1208643A (en) | 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3963727A (en) | 1,2 Disubstituted benzimidazole derivatives | |
| KR820000200B1 (ko) | 아릴-알킬아민의 제조방법 | |
| NO144212B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive arylalkylaminer | |
| US4027028A (en) | Arylethers and pharmaceutical compositions | |
| DK150849B (da) | Hexahydro-2h-azepin-2-oner til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af hexahydro-1h-azepinderivater eller et syreadditionssalt eller kvaternaert ammoniumsalt deraf | |
| US3816434A (en) | 4-(3-(4-phenyl-piperidino)-2-hydroxy-propoxy)-benzophenones | |
| KR810001889B1 (ko) | 페닐에틸아민류의 제조방법 | |
| KR820000199B1 (ko) | 아릴-알킬아민의 제조 방법 | |
| US4579845A (en) | Antihypertensive cyanoguanidines | |
| SUGASAWA et al. | Synthesis of Some 1, 2-Polymethylene-tetrahydro-isoquinolines | |
| KR820000198B1 (ko) | 아릴-알킬아민의 제조 방법 | |
| KR810001891B1 (ko) | 페닐 에틸 아민류의 제조방법 | |
| KR810001893B1 (ko) | 페닐에틸아민류의 제조방법 | |
| US5658941A (en) | Aminomethyl-benzodioxane and benzopyran serotonergic agents |