NO147911B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive kinazolinon- og ftalazinon-derivater som er substituert med en substituert n-fenylalkylaminoalkylrest - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive kinazolinon- og ftalazinon-derivater som er substituert med en substituert n-fenylalkylaminoalkylrest Download PDF

Info

Publication number
NO147911B
NO147911B NO773010A NO773010A NO147911B NO 147911 B NO147911 B NO 147911B NO 773010 A NO773010 A NO 773010A NO 773010 A NO773010 A NO 773010A NO 147911 B NO147911 B NO 147911B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
general formula
dimethoxy
methyl
group
indicated above
Prior art date
Application number
NO773010A
Other languages
English (en)
Other versions
NO773010L (no
NO147911C (no
Inventor
Wolfgang Eberlein
Volkhard Austel
Joachim Heider
Juergen Daemmgen
Rudolf Kadatz
Christian Lillie
Walter Kobinger
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of NO773010L publication Critical patent/NO773010L/no
Publication of NO147911B publication Critical patent/NO147911B/no
Publication of NO147911C publication Critical patent/NO147911C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/30—Phthalazines
    • C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/90—Oxygen atoms with acyclic radicals attached in position 2 or 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye kinazolinon-og ftalazinon-derivater som er substituert med en substituert N-fenylalkylaminoalkylrest med den generelle formel
og deres fysiologisk forlikelige salter med uorganiske og organiske syrer, som er i besittelse av verdifulle farmakologiske egenskaper, særlig hjertefrekvenssenkende og blodtrykksenkende virkning.
I den ovenstående generelle formel I betyr
A en gruppe med formelen
hvor er et hydrogenatom eller en alkylrest med 1 til 3 karbonatomer,
1*2 en alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer,
R 3 en alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer eller sammen med
R2 en etylendioksygruppe,
R^et hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, Ro, et hydrogenatom eller en alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer,
Ry en alkoksygruppe mod 1 til 3 karbonatomer eller sammen med
Rg en metylendioksygruppe, og
n tallet 2 eller 3.
Blant de ovenfor angitte betydninger for restene R^til Ry kommer for R^og/eller R^særlig i betraktning betydningen hydrogenatom, metyl-, etyl-, propyl- eller isopropylgruppe, for R2, R3, Rg og/eller R^en metoksy-, etoksy-, propoksy-eller isopropoksygruppe og for Rg også et hydrogenatom, og/eller for R2 sammen med R^en etylendioksygruppe og/eller Rg sammen med R^ en metylendioksygruppe.
Særlig foretrukne forbindelser med den generelle formel I er de hvor R^betyr et hydrogenatom, en metyl- eller isopropylgruppe, R2og R^betyr hver en metoksygruppe i 6- og 7-stilling eller sammen en etylendioksygruppe, R^betyr et hydrogenatom eller en metylgruppe, Rg betyr et hydrogenatom eller en metoksygruppe i 3-stilling, R^ betyr en metoksygruppe i 4-stilling eller sammen med Rg en metylendioksygruppe, og n betyr tallet 2 eller 3.
De nye forbindelser med den generelle formel I fremstilles i henhold til oppfinnelsen som følger: a) Omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor R2, R^, A og n er som ovenfor angitt, og Z betyr en utgående gruppe så som et klor-, brom- eller jodatom, en alkylsulfonyloksy-eller arylsulfonyloksygruppe, med et fenyletylamin med den generelle formel
hvor R^, Rg og R^er som ovenfor angitt.
Omsetningen utføres eventuelt i et oppløshingsmiddel, f.eks. i eter, tetrahydrofuran, metylformamid, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, klorbenzen eller benzen, og hensiktsmessig,
alt efter reaktiviteten av resten Z, ved temperaturer mellom
-50 og 250°C, fortrinnsvis ved det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur. Det er fordelaktig med tilstedeværelse av et syrebindende middel, f.eks. et alkoholat, et alkalihydroksyd,
et alkalikarbonat så som kaliumkarbonat, eller en tertiær organisk base så som trietylamin eller pyridin, eller en reaksjonsakselerator som f.eks. kaliumjodid.
b) Omsetning av en forbindelse med den generelle formel
hvor , R-. og A er som ovenfor angitt, med et alkylamin med den
generelle formel
hvor , Rg, Ry og n er som ovenfor angitt, og Z betyr en utgående gruppe så som et klor-, brom- eller jodatom, en alkyl-sulfonyloksy- eller arylsulfonyloksygruppe. Omsetningen utføres eventuelt i et oppløsningsmiddel, f.eks. i aceton, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller klorbenzen, og hensiktsmessig, alt efter reaktiviteten av resten Z, ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis ved det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur. Det er fordelaktig med tilstedeværelse av et syrebindende middel, f.eks. et alkoholat, et alkalihydroksyd, et alkalikarbonat så som kaliumkarbonat, et alkaliamid eller en tertiær organisk base så som trietylamin eller pyridin, eller en reaksjonsakselerator som f.eks. kaliumjodid. c) Omsetning av et aldehyd med den generelle formel
hvor , Ry A og n er som ovenfor angitt, eller et acetal derav,
med et amin med den generelle formel
hvor R4, R^ og Ry er som ovenfor angitt, i nærvær av katalytisk aktivert hydrogen.
Den reduktive aminering foretas med hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator, f.eks. med hydrogen i nærvær av palladium/kull ved et hydrogentrykk på 5 atmosfærer, i et opp-løsningsmiddel så som metanol, etanol eller dioksan og ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 80°C.
d) Omsetning av et amin med den generelle formel
hvorR2, R3/R^, A og n er som ovenfor angitt, med en aralkylforbindelse med den generelle formel hvor R og R-, er som ovenfor angitt, og Z betyr en utgående gruppe så som et klor-, brom- eller jodatom, en alkylsulfonyloksy-eller arylsulfonyloksgruppe. Omsetningen utføres eventuelt i et oppløsningsmiddel, f.eks. i aceton, metylenklorid, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller klorbenzen, og hensiktsmessig, alt efter reaktiviteten av resten Z, ved temperaturer mellom 0 og 150°C. fortrinnsvis ved det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur. Det er fordelaktig med tilstedeværelse av et syrebindende middel, f.eks. et alkoholat, et alkalihydroksyd, et alkalikarbonat så som kaliumkarbonat, eller en tertiær organisk base så som trietylamin eller pyridin, eller av en reaksjonsakselerator som f.eks. kaliumjodid. e) For fremstilling av et kinazolinon med den generelle formel I:
Omsetning av et benzoksazin-4-on med den generelle
formel
hvor R^, R2og R^er som ovenfor angitt, med et alkylendiamin med den generelle formel
hvor R^,Rg, Ry og n er som ovenfor angitt.
Omsetningen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel så som benzen, dioksan, en lavere alifatisk karboksylsyre så som iseddik, eller dimetylformamid, eventuelt i nærvær av en sur katalysator, ved temperaturer mellom 50 og 150°C, fortrinnsvis ved det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur. Omsetningen kan imidlertid også utføres uten oppløsningsmiddel. Omsetningen utføres imidlertid fortrinnsvis i iseddik. f) Debenzylering av en forbindelse med formel I hvor R4betyr benzyl.
Debenzyleringen utføres fortrinnsvis ved katalytisk hydrogenering, f.eks. med hydrogen i nærvær av en katalysator så som palladium/kull, i et oppløsningsmiddel så som etanol eller etylacetat, hensiktsmessig ved temperaturer mellom 25 og 75°C
og ved et hydrogentrykk fra 1 til 7 atmosfærer.
Hvis man ved fremgangsmåtene a til f får en forbindelse med den generelle formel I hvor R^betyr et hydrogenatom, kan denne ved alkylering overføres til en tilsvarende forbindelse med den generelle formel I.
Alkyleringen foretas med et alkyleringsmiddel så som
et alkylhalogenid eller dialkylsulfat, f.eks. metyljodid, etyl-jodid, isopropylbromid eller dimetylsulfat, i et oppløsnings-middel så som aceton, dimetylformamid eller dioksan, eventuelt i nærvær av en uorganisk eller tertiær organisk base ved temperaturer mellom 0 og 50°C. Metyleringen kan imidlertid også foretas ved omsetning med formaldehyd/maursyre, fortrinnsvis ved denne blandings koketemperatur.
De erholdte forbindelser med den generelle formel I
kan overføres til sine fysiologisk forlikelige salter med uorganiske og organiske syrer. Egnede syrer er f.eks. saltsyre, fosforsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, melkesyre, vinsyre eller maleinsyre.
De som utgangsstof f er anvendte forbindelser med. de generelle formler II til X kan fremstilles ved i og for seg kjente fremgangsmåter (se eksemplene) eller er kjent fra litteraturen.
Som nevnt ovenfor, oppviser de nye forbindelser med den generelle formel I og deres syreaddisjonssalter verdifulle farmakologiske egenskaper, ved siden av en mild blodtrykksenkende virkning, særlig en selektiv hjertefrekvenssenkende virkning.
Som eksempler ble de følgende forbindelser undersøkt med hensyn til sine biologiske egenskaper: A = 1-[4-metyl-6,7-dimetoksy-l(2H)-ftalazinon-2-yl]-3-[N-metyl-N-(2 - (3,4-dimetoksyfenyl)-etyl)-amino]-propan-hydroklorid,
B = 1-[4-metyl-6,7-dimetoksy-l (2H)-ftalazinon-2-yl]-3- [N-metyl-N-(2-(4-metoksyfenyl)-etyl)-amino]-propan-hydroklorid,
C = 1-[4-isopropyl-6,7-dimetoksy-l(2H)-ftalazinon-2-yl]-3-[N-metyl-N-(2- (3,4-dimetoksyfenyl)-etyl)-amino]-propan-hydroklorid,
D = 1-[6,7-dimetoksy-l(2H)-ftalazinon-2-yl]-3-[N-metyl-N-(2-(4-metoksyfenyl)-etyl)-amino]-propan-hydroklorid,
E = 1- [4-metyl-6,7-dimetoksy-l(2H)-ftalazinon-2-yl]-2-[N-metyl-N-(2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etyl)-amino]-etan-hydroklorid, og
F = 1-(6,7-dimetoksy-4(3H)-kinazolinon-3-yl)-3-[N-(2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl)-amino]-propan-hydroklorid.
Virkningen av prøveforbindelsene på hjertefrekvensen ble undersøkt på 2-5 katter resp. hunder av begge kjønn pr. dose.
Den gjennomsnittlige vekt på kattene var 2,5-3,5 kg og for hundene 18-28 kg. Dyrene ble narkotisert med nembutal (30 mg/kg i.p.) og kloralose-uretan (40 mg/ml kloralose + 200 mg/ml uretan efter behov). Prøveforbindelsen ble i vandig oppløsning injisert i vena sephena resp. duodenum.
Hjertefrekvensen ble registrert før og efter tilførsel
av prøveforbindelsen ved hjelp av en såkalt Grass-Tachograph fra elektrokardiogrammet (brystveggkontakt) på en såkalt Grass-Polygraph.
De følgende tabeller inneholder de fundne verdier:
F orsøk på katter:
Forsøk. på hunder:
Det ble fastslått at alle administrerte doser av prøve-forbindelsene ble tålt uten toksiske bivirkninger, og LD50for forbindelse A utgjør f.eks. på mus 63 mg/kg i.v. ved en observasjonstid på 14 dager.
Forbindelsene med den generelle formel I er således egnet til behandling av pektangiøse lidelser, særlig til behandling av kronisk koronarsvikt, og kan anvendes for farmasøytiske formål eventuelt i kombinasjon med andre aktive stoffer i de vanlige galeniske tilberedelsesformer så som tabletter, dragéer, pulvere, suspensjoner, oppløsninger eller suppositorier. Enkeltdosen er hensiktsmessig 50-250 mg.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
1-[ 4- metyl- 6, 7- dimetoksy- l ( 2H)- ftalazinon- 2- yl]- 2-[ N- metyl- N-( 2-( 3, 4- dimetoksy- fenyl)- etyl)- amino] etan- hydroklorid
a) 1-[ 4- metyl- 6, 7- dimetoksy- l( 2H)- ftalazinon- 2- yl]- 2- brometan I en oppløsning av 5,0 g (22,7 mmol) 4-metyl-6,7-dimetoksy-1(2H)-ftalazinon i 50 ml dimetylformamid innfører man 1,2 g natriumhydrid (50%ig dispersjon i olje) og oppvarmer derefter i 20 minutter til 80°C. Man får natriumsaltet av 4-metyl-6,7-dimetoksy-1(2H)-ftalazinon, som alkyleres ved tilsetning av 30 ml 1,2-dibrometan ved 80°C. Efter 2 timer er omsetningen avsluttet. Man frafiltrerer utskilt natriumbromid og inndamper til tørrhet i
vakuum. Derefter oppløses residuet i kloroform, og kloroform-
fasen utristes med vann, tørres med natriumsulfat og inndampes.
Utbytte: 5,2 g (70% av det teoretiske)
R^-verdi (kloroform/metanol = 9/1): 0,8.
b) 1-[ 4- metyl- 6, 7- dimetoksy- l( 2H)- ftalazinon- 2- yl]- 2-[ N- metyl-N-( 2-( 3, 4- dimetoksy- fenyl)- etyl)- amino]- etan- hydroklorid
En oppløsning av 2,5 g (7,6 mmol) 1-[4-metyl-6,7-dimetoksy-1(2H)-ftalazinon-2-yl]-2-brom-etan i 50 ml klorbenzen oppvarmes i 20 timer under tilbakeløpskjøling efter tilsetning av 1,5 g (7,6 mmol) 3,4-dimetoksyfenyletyl-N-metylamin og 3,0 g kaliumkarbonat. Efter avkjøling frafiltreres det faste residuum, og filtratet inndampes. Man kromatograferer residuet på silikagel (kloroform/metanol = 100/1), inndamper hovedfraksjonen og feller basen som hydroklorid.
Utbytte: 1,8 g (49% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 204-205°C.
Eksempel 2
1-[ 4- metyl- 6, 7- dimetoksy- l( 2H)- ftalazinon- 2- yl]- 3-[ N- metyl-N-( 2-( 3, 4- dimetoksy- fenyl)- etyl)- amino]- propan- hydroklorid
a) 1-[ 4- metyl- 6, 7- dimetoksy- l( 2H)- ftalazinon- 2- yl]- 3- klorpropan Fremstilt analogt med eksempel la ved omsetning av
4-metyl-6,7-dimetoksy-l(2H)-ftalazinon med l-brom-3-klorpropan i dimetylformamid.
Rf-verdi (kloroform/metanol = 9/1): 0,9.
b) 1-[ 4- metyl- 6, 7- dimetoksy- l( 2H)- ftalazinon- 2- yl]- 3-[ N- metyl-N-( 2-( 3, 4- dimetoksy- fenyl)- etyl)- amino]- propan- hydroklorid
Fremstilt analogt med eksempel lb ved omsetning av 1-[4-metyl-6,7-dimetoksy-l(2H)-ftalazinon-2-yl]-3-klorpropan med 3,4-dimetoksy-fenyletyl-N-metylamin i klorbenzen.
Smeltepunkt: 110-115°C.
Rf-verdi (kloroform/metanol = 9/1): 0,45.
Eksempel 3
1-[ 4- isopropyl- 6, 7- dimetoksy- l( 2H)- ftalazinon- 2- yl]- 3-[ N- metyl-N-( 2-( 3, 4- dimetoksy- fenyl)- etyl)- amino]- propan- hydroklorid
a) 1-[ 4- isopropyl- 6, 7- dimetoksy- l( 2H)- ftalazinon- 2- yl]-3- klor- propan
Fremstilt analogt med eksempel la ved omsetning av 4-isopropyl-6,7-dimetoksy-l(2H)-ftalazinon med l-brom-3-klorpropan i dimetylformamid.
R^-verdi (kloroform/metanol = 50/1): 0,5
b) 1-[ 4- isopropyl- 6, 7- dimetoksy- l( 2H)- ftalazinon- 2- yl]- 3-[ N- metyl- N-( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- etyl)- amino]- propan-hydroklorid
Fremstilt analogt med eksempel lb ved omsetning av 1-[4-iscpropyl-6,7-dimetoksy-l(2H)-ftalazinon-2-yl]-3-klor-propan med 3,4-dimetoksy-fenyletyl-N-metyl-amin i klorbenzen. Smeltepunkt: 17 9-180°C.
Eksempel 4
1-[ 4- metyl- 6, 7- dimetoksy- l( 2H)- ftalazinon- 2- yl]- 3-[ N- metyl- N-( 2-( 4- metoksyfenyl)- etyl)- amino]- propan- hydroklorid
Fremstilt analogt med eksempel 2b ved omsetning av 1-[4-metyl-6,7-dimetoksy-l(2H)-ftalazinon-2-yl]-3-klor-propan med 4-metoksy-fenyletyl-N-metylamin i klorbenzen.
Smeltepunkt: 210-212°C.
Eksempel 5
1- [ 6, 7- dimetoksy- l( 2H)- ftalazinon- 2- yl]- 3-[ N- metyl- N-( 2-( 3 , 4-dimetoksyfenyl)- etyl)- amino]- propan- hydroklorid
a) 1-[ 6, 7- dimetoksy- l( 2H)- ftalazinon- 2- yl]- 3- klor- propan
Fremstilt analogt med eksempel la ved' omsetning av
6,7-dimetoksy-l(2H)-ftalazinon med l-brom-3-klor-propan i dimetylformamid.
R^-verdi (kloroform/metanol = 9/1): 0,9.
b) 1-[ 6, 7- dimetoksy- l( 2H)- ftalazinon- 2- yl]- 3-[ N- metyl- N-( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- etyl)- amino]- propan- hydroklorid
Fremstilt analogt med eksempel lb ved omsetning av 1-[6,7-dimetoksy-l(2H)-ftalazinon-2-yl]-3-klorpropan med 3,4-dimetoksy-fenyletyl-N-metylamin i klorbenzen.
Smeltepunkt: 200°C.
Eksempel 6
1-[ 4- mety1- 6, 7- dimetoksy- l( 2H)- ftalazinon- 2- yl]- 3-[ N-( 2-( 3, 4-dimetoksyfenyl)- etyl)- amino]- propan- hydroklorid
a) 1-[ 4- metyl- 6, 7- dimetoksy- l( 2H)- ftalazinon- 2- yl]- 3-[ N-benzyl- N-( 2-( 3, 4- dimetoksy- fenyl)- etyl)- amino] propan
Fremstilt analogt med eksempel lb ved omsetning av 1-[4-metyl-6,7-dimetoksy-l(2H)-ftalazinon-2-yl]-3-klor-propan med 3,4-dimetoksy-fenyletyl-N-benzylamin i klorbenzen.
R^-verdi (kloroform/metanol = 9/1): 0,9.
b) 1-[ 4- metyl- 6, 7- dimetoksy- l( 2H)- ftalazinon- 2- yl]- 3-[ N-( 2- ( 3, 4- dimetoksy- fenyl)- etyl)- amino]- propan- hydroklorid
I en oppløsning av 2,6 g (4,4 mmol) 1-[4-metyl-6,7-dimetoksy-1(2H)-ftalazinon-2-yl]-3-[N-benzyl-N-(2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl)-amino]-propan i 100 ml etanol innføres hydrogen efter tilsetning av 0,3 g palladium/kull (10%ig), ved en temperatur på 50°C og 5 atmosfærers trykk i 4 timer. Efter avsluttet hydrogenopptak frafUtreres katalysatoren, og oppløsningen inndampes i vakuum. Man får den frie base som en gul olje.
Utbytte: 1,8 g (82% av det teoretiske)
R^-verdi (kloroform/metanol = 9/1): 0,4.
Eksempel 7
1-[ 4- mety1- 6, 7- etylendioksy- l( 2H)- ftalazinon- 2- yl]- 3-[ N- metyl- N-( 2-( 3, 4- dimetoksy- fenyl)- etyl)- amino]- propan- hydroklorid
a) 1-[ 4- metyl- 6, 7- etylendioksy- l( 2H)- ftalazinon- 2- yl]- 3-klorpropan
Fremstilt analogt med eksempel la ved omsetning av 4-metyl-6,7-etylendioksy-l(2H)-ftalazinon med l-brom-3-klorpropan i dimetylformamid.
R^-verdi (kloroform/metanol = 19/1): 0,9.
b) 1-[ 4- mety1- 6, 7- etylendioksy- l( 2H)- ftalazinon- 2- yl]- 3-[ N- metyl.- N- ( 2- ( 3 , 4- dimetoksy- f enyl) - etyl) - amino] - propan
Fremstilt analogt med eksempel lb ved omsetning av 1-[4-mety1-6,7-etylendioksy-l(2H)-ftalazinon-2-yl]-3-klorpropan med 3,4-dimetoksy-fenyletyl-N-metylamin i klorbenzen. Gul olje. R^-verdi (kloroform/metanol = 9/1): 0,7
Eksempel 8
1-[ 4- metyl- 6, 7- dimetoksy- l( 2H)- ftalazinon- 2- yl]- 3-[ N- metyl- N-( 2-( 3, 4- metylendioksy- fenyl)- etyl)- amino]- propan
Fremstilt analogt med eksempel 2b ved omsetning av 1-[4-metyl-6,7-dimetoksy-l(2H)-ftalazinon-2-yl]-3-klorpropan med 3,4-metylendioksy-fenyletyl-N-metylamin i klorbenzen. Gul olje. R^-verdi (kloroform/metanol = 9/1): 0,45.
Eksempel 9
1-[ 4- metyl- 6, 7- dimetoksy- l( 2H)- ftalazinon- 2- yl]- 3- [ N- metyl- N-( 2- ( 3 , 4- dimetoksy- f enyl) - etyl) - amino] - propa- n- hydroklorid
5,0 g (11,3 mmol) av forbindelsen erholdt ifølge eksempel 6b oppvarmes i en blanding av 1,38 g (30 mmol) maursyre og 1,5 g (20 mmol) formalin i 1 time til 100°C. Efter avkjøling gjøres reaksjonsoppløsningen alkalisk ved tilsetning av 2N natronlut, ekstraheres med kloroform, og kloroformfasen vaskes med vann, tørres og inndampes i vakuum. Man kromatograferer residuet på silikagel (kloroform/metanol = 100/1), inndamper hovedfraksjonen og feller basen fra eterisk saltsyre som hydroklorid.
Smeltepunkt: 110-115°C.
Eksempel 10
1-[ 4- metyl- 6, 7- dimetoksy- l( 2H)- ftalazinon- 2- yl] - 3- [ N-( 2- ( 3 , 4-dimetoksyfenyl)- etyl)- amino]- propan- hydroklorid
I en oppløsning av 3,0 g (11,3 mmol) 4-metyl-3-(6,7-dimetoksy-1(2H)-ftalazinon-2-yl-propionaldehyd og 2,0 g (11,3 mmol) 3,4-dimetoksy-fenyletylamin i 100 ml etanol innføres hydrogen efter tilsetning av 0,3 g palladium/kull (10%ig), ved en temperatur på 50°C og 5 atmosfærers trykk i 4 timer. Efter avsluttet hydrogenopptak frafiltreres katalysatoren, og oppløsningen inndampes i vakuum. Høyviskøs, gul olje.
Utbytte: 3,7 g (67% av det teoretiske).
R^-verdi (kloroform/metanol = 9/1): 0,4
Eksempel 11
1-( 6, 7- dimetoksy- 4( 3H)- kinazolinon- 3- yl)- 2-[ N- metyl- N-( 2-( 3, 4-dimetoksy- fenyl)- etyl)- amino]- etan- hydroklorid
a) 1-( 6, 7- dimetoksy- 4( 3H)- kinazolinon- 3- yl)- 2- brometan Fremstilt analogt med eksempel la ved omsetning av 6,7-dimetoksy-4(3H)-kinazolinon med 1,2-dibrometan i dimetylformamid. Høyviskøs olje.
R^-verdi (kloroform/metanol = 9/1): 0,85
b) 1-( 6, 7- dimetoksy- 4( 3H)- kinazolinon- 3- yl)- 2-[ N- metyl- N-( 2-( 3, 4- dimetoksy- fenyl)- etyl)- amino]- etan- hydroklorid
Fremstilt analogt med eksempel lb ved omsetning av 1-(6,7-dimetoksy-4(3H)-kinazolinon-3-yl)-2-brom-etan med 3,4-dimetoksy-f enyletyl-N-metylamin i klorbenzen.
Smeltepunkt: 205-208°C.
Eksempel 12
1-( 6, 7- dimetoksy- 4( 3H)- kinazolinon- 3- yl)- 3-[ N- metyl- N-( 2- ( 3, 4-dimetoksy- fenyl)- etyl)- amino]- propan- hydroklorid
a) 1- ( 6, 7- dimetoksy- 4( 3H)- kinazolinon- 3- yl)- 3- klor- propan
Fremstilt analogt med eksempel la ved omsetning av 6,7-dimetoksy-4(3H)-kinazolinon med l-brom-3-klor-propan i dimetylformamid.
R^-verdi (kloroform/metanol 19/1): 0,75
b) 1- ( 6, 7- dimetoksy- 4( 3H)- kinazolinon- 3- yl)- 3-[ N- metyl- N-( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- etyl)- amino]- propan- hydroklorid
Fremstilt analogt med eksempel lb ved omsetning av l-(6,7-dimetoksy-4(3H)-kinazolinon-3-yl)-3-klor-propan med 3,4-dimetoksy-fenyletyl-N-metylamin i klorbenzen.
R^-verdi (kloroform/metanol = 9/1): 0,4.
Eksempel 13
1-( 6, 7- dimetoksy- 4( 3H)- kinazolinon- 3- yl)- 3-[ N-( 2-( 3, 4- dimetoksy-fenyl)- etyl)- amino]- propan- hydroklorid
a) 1-( 6, 7- dimetoksy- 4( 3H)- kinazolinon- 3- yl)- 3-[ N- benzyl-( 2- ( 3, 4- dimetoksy- fenyl)- etyl)- amino]- propan
Fremstilt analogt med eksempel lb ved omsetning av 1-(6,7-dimetoksy-4(3H)-kinazolinon-3-yl)-3-klorpropan med 3,4-dimetoksy-f enyletyl-N-benzylamin i klorbenzen.
Rf-verdi (kloroform/metanol = 9/1): 0,75.
b) 1-( 6, 7- dimetoksy- 4( 3H)- kinazolinon- 3- yl)- 3-[ N-( 2-( 3, 4-dimetoksy- fenyl)- etyl)- amino]- propan- hydroklorid
Fremstilt analogt med eksempel 6b ved debenzylering av 1-(6,7-dimetoksy-4(3H)-kinazolinon-3-yl)-3-[N-benzyl-(2-(3,4- dimetoksy-fenyl)-etyl)-amino]-propan i nærvær av palladium/kull (10%ig) med hydrogen.
Smeltepunkt: 192-194°C.
R^-verdi (kloroform/metanol = 9/1): 0,45
Eksempel 14
1-( 2- metyl- 6, 7- dimetoksy- 4( 3H)- kinazolinon- 3- yl)- 3-[ N- metyl- N-( 2-( 3, 4- dimetoksy- fenyl)- etyl)- amino]- propan- hydroklorid
3,0 g (13,5 mmol) 1-[N-metyl-N-(2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl)-amino]-3-amino-propan og 3,3 g (13,C mmol) 2-metyl-4H-3,1-benzoksazin-4-on oppløses i 50 ml iseddik og oppvarmes i 4 timer under tilbakeløpskjøling. Derefter inndamper man i vakuum, opp-slutter residuet i 2N natronlut og ekstraherer med kloroform. Kloroformfasen utrystes med mettet natriumkarbonatoppløsning og vann, tørres med natriumsulfat og inndampet. Råproduktet renses ved kromatografi på silikagel (kloroform/metanol = 30/1). Ved felling fra aceton med eterisk saltsyre får man hydrokloridet., som omkrystalliseres fra aceton/metanol.
Utbytte: 3,9 g (61% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 215-217°C.
Eksempel 15
1- :( 2- metyl- 6 , 7- dimetoksy- 4 ( 3H) - kinazolinon- 3- yl) - 3- [ N- ( 2- ( 3 , 4-dimetoksy- fenyl)- etyl)- amino]- propan- hydroklorid
Fremstilt analogt med eksempel 14 ved omsetning av 2- metyl-4H-3,l-benzoksazin-4-on med 1-[N-(2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl)-amino]-3-amino-propan i iseddik.
Smeltepunkt: 243-245°C.
Eksempel 16
1-( 2- metyl- 6, 7- dimetoksy- 4 ( 3H)- kinazolinon- 3- yl)- 2-[ N- metyl- N-( 2-( 3, 4- dimetoksy- fenyl)- etyl)- amino]- etan- hydroklorid
a) 1-( 2- metyl- 6, 7- dimetoksy- 4( 3H)- kinazolinon- 3- yl)- 2- metyl-amino- etan
Fremstilt analogt med eksempel 14 fra N-metyl-etylendiamin og 2-metyl-4H-3,l-benzoksazin-4-on i iseddik. Viskøs olje. Utbytte: 53% av det teoretiske.
b) 1-( 2- metyl- 6, 7- dimetoksy- 4( 3H)- kinazolinon- 3- yl)- 2-[ N-metyl- N-( 2-( 3, 4- dimetoksy- fenyl)- etyl)- amino]- etan-
hydroklorid
2,0 g (7,2- mmol) 1-(2-metyl-6,7-dimetoksy-4(3H)-kinazolinon-2-yl)-2-metylamino-etan, 1,4 g (7,0 mmol) 3,4-dimetoksy-fenyletylklorid og 3,0 g kaliumkarbonat oppvarmes i 48 timer i klorbenzen med et spor av kaliumjodid under tilbakeløpskjøling. Efter avkjøling filtrerer man oppløsningen og inndamper filtratet til tørrhet i vakuum. Råproduktet renses ved kromatografi på silikagel (kloroform/metanol = 50/1). Man oppløser de inndampede fraksjoner i aceton og feller hydrokloridet ved tilsetning av eterisk saltsyre.
Utbyttte: 1,1 g (30% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 237-239°C.
Eksempel 17
1-[ 4- metyl- 6, 7- dimetoksy- l( 2H)- ftalazinon- 2- yl]- 3-[ N- metyl- N-( 2-( 3, 4- dimetoksyfenyl)- etyl)- amino]- propan- hydroklorid
Til en oppløsning av 3,0 g (13,0 mmol) 4-metyl-6,7-dimetoksy-1(2H)-ftalazinon i 100 ml dimetylformamid setter man 0,5 g natriumhydrid og oppvarmer derefter i 30 minutter til 80°C. Derefter tilsetter man dråpevis 8,5 g (35,2 mmol) 1-[N-metyl-N-(2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl)-amino]-3-brom-propan oppløst i 100 ml dimetylformamid og oppvarmer oppløsningen i 8 timer til 140°C. Efter avkjøling fortynner man med vann og ekstraherer reaksjonsoppløsningen flere ganger med kloroform. Den organiske fase tørres over natriumsulfat og inndampes til tørrhet i vakuum. Residuet kromatograferes på silikagel (kloroform/metanol = 100/1). Man oppløser den inndampede hovedfraksjon i aceton og feller basen som hydroklorid.
Utbytte: 0,6 g (10% av det teoretiske).
Smeltepunkt: 110-115°C.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av fysiologisk aktive kinazolinon- og ftalazinon-derivater som er substituert med en substituert N-fenylalkylaminoalkylrest med den generelle formel
hvor A betyr en gruppe med formelen
hvor R^betyr et hydrogenatom eller en alkylrest med 1 til 3 karbonatomer, R^betyr en alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, R^betyr en alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer eller sammen med R0 en etylendioksygruppe, R4betyr et. hydrogenatom eller en alkylgruppe med 1-3 karbon atomer, Rg betyr et. hydrogenatom eller en alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, Ry betyr en alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer eller sammen med Rg en metylendioksygruppe, og n betyr tallet 2 eller 3, og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske og organiske syrer,karakterisert vedat a) en forbindelse med den generelle formel
hvor , , A og n er som ovenfor angitt, og Z betyr en utgående gruppe, så som et klor-, brom- eller jodatom, en alkylsulfonyloksy-eller arylsulfonyloksygruppe, omsettes med et fenyletylamin med den generelle formel
hvor , r og Ry er som ovenfor angitt, eller b) en forbindelse med den generelle formel
hvor R2, R3og A er som ovenfor angitt, omsettes med et alkylamin med den generelle formel
hvor<R>4, Rg, R7 og n er som ovenfor angitt, og Z betyr en utgående gruppe så som et klor-, brom- eller jodatom, en alkyl-sulf onyloksy- eller arylsulfonyloksygruppe, eller c) et aldehyd med den generelle formel
hvor R~, R^ 1 A og n er som ovenfor angitt, eller et acetal derav, omsettes méd et amin med den generelle formel
hvor R4, Rg og Ry er som ovenfor angitt, i nærvær av katalytisk aktivert hydrogen, eller d) et amin med den generelle formel
hvor R2, R^, R4, A og n er som ovenfor angitt, omsettes med en aralkylforbindelse med den generelle formel
hvor R6 , og R-/, er som ovenfor angitt, og Z betyr en utgående gruppe så som et klor-, brom- eller jodatom, en alkylsulfonyloksy-eller arylsulfonyloksygruppe, eller e) for fremstilling av et kinazolinon med den generelle formel I omsettes et benzoksazin-4-on med den generelle formel
hvor R-^, R2og R^er som ovenfor angitt, med et alkylendiamin med den generelle formel
hvor R^, Rg, Ry og n er som ovenfor angitt, f) en forbindelse med formel I hvor R4er benzyl, debenzyleres, og eventuelt, hvis man ved fremgangsmåtene a til f får en forbindelse med den generelle formel I hvor R4betyr et hydrogenatom, alkyleres denne, og/eller en erholdt forbindelse med den generelle formel I overføres til et fysiologisk forlikelig syreaddisjqnssalt med en uorganisk eller organisk syre.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 a)-d) for fremstilling av 1-[4-metyl-6,7-dimetoksy-l(2H)-ftalazinon-2-yl]-3- [N-metyl-N-(2- (3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl)amino]-propan,karakterisert vedat det anvendes utgangs-materialer hvor A betyr en gruppe med formelen I 3 -C=N- hvor nitrogenatomet er bundet til det andre nitrogenatom, og R^er metoksygrupper i henholdsvis 6- og 7-stilling, R^ er metyl og Rg og Ry er metoksygrupper i henholdsvis 3- og 4-stilling.
NO773010A 1976-09-01 1977-08-31 Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive kinazolinon- og ftalazinon-derivater som er substituert med en substituert n-fenylalkylaminoalkylrest NO147911C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19762639291 DE2639291A1 (de) 1976-09-01 1976-09-01 Neue aryl-alkylamine

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO773010L NO773010L (no) 1978-03-02
NO147911B true NO147911B (no) 1983-03-28
NO147911C NO147911C (no) 1983-07-06

Family

ID=5986872

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO773010A NO147911C (no) 1976-09-01 1977-08-31 Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive kinazolinon- og ftalazinon-derivater som er substituert med en substituert n-fenylalkylaminoalkylrest

Country Status (31)

Country Link
US (1) US4134980A (no)
JP (1) JPS5331685A (no)
AT (1) AT350058B (no)
AU (1) AU513302B2 (no)
BE (1) BE858309A (no)
CA (1) CA1085838A (no)
CS (1) CS197299B2 (no)
DD (1) DD133945A5 (no)
DE (1) DE2639291A1 (no)
DK (1) DK148684C (no)
ES (4) ES462005A1 (no)
FI (1) FI63025C (no)
FR (1) FR2363564A1 (no)
GB (1) GB1544880A (no)
GR (1) GR63624B (no)
HK (1) HK33582A (no)
HU (1) HU175549B (no)
IE (1) IE45672B1 (no)
IL (1) IL52853A (no)
LU (1) LU78049A1 (no)
MY (1) MY8300057A (no)
NL (1) NL7709577A (no)
NO (1) NO147911C (no)
NZ (1) NZ185061A (no)
PH (1) PH13994A (no)
PL (2) PL103691B1 (no)
PT (1) PT66975B (no)
RO (1) RO73286A (no)
SE (1) SE442866B (no)
SU (2) SU665802A3 (no)
ZA (1) ZA775262B (no)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8609331D0 (en) * 1986-04-16 1986-05-21 Pfizer Ltd Anti-arrythmia agents
IT1222867B (it) * 1987-10-12 1990-09-12 Zambon Spa Ftalazino derivati ad attivita' farmaceutica
IT1229118B (it) * 1988-07-29 1991-07-22 Simes Composti attivi sul sistema cardiovascolare che presentano sia la struttura dei beta-bloccanti sia una porzione calcio-antagonista
JP6895002B1 (ja) 2020-05-27 2021-06-30 ウィンボンド エレクトロニクス コーポレーション 半導体記憶装置および読出し方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2020234A1 (de) * 1970-04-25 1971-11-18 Cassella Farbwerke Mainkur Ag Basisch substituierte Derivate des 4(3H)-Chinazolinons
US3829420A (en) * 1970-07-13 1974-08-13 Sumitomo Chemical Co 3,4-dihydro-2(1h)-quinazolinones and preparation thereof
US3905976A (en) * 1971-11-24 1975-09-16 Sandoz Ag Substituted tricyclic quinazolinones

Also Published As

Publication number Publication date
IE45672B1 (en) 1982-10-20
SU837323A3 (ru) 1981-06-07
FR2363564A1 (fr) 1978-03-31
DD133945A5 (de) 1979-01-31
FI63025B (fi) 1982-12-31
ES465562A1 (es) 1978-09-16
AU513302B2 (en) 1980-11-27
PT66975A (de) 1977-09-01
MY8300057A (en) 1983-12-31
SE7709816L (sv) 1978-03-02
NO773010L (no) 1978-03-02
AT350058B (de) 1979-05-10
DE2639291C2 (no) 1987-05-27
IE45672L (en) 1978-03-01
FI63025C (fi) 1983-04-11
DK367077A (da) 1978-03-02
DK148684B (da) 1985-09-02
PL103691B1 (pl) 1979-07-31
PH13994A (en) 1980-11-28
BE858309A (fr) 1978-02-28
PL103564B1 (pl) 1979-06-30
CS197299B2 (en) 1980-04-30
HU175549B (en) 1980-08-28
US4134980A (en) 1979-01-16
GR63624B (en) 1979-11-27
GB1544880A (en) 1979-04-25
NO147911C (no) 1983-07-06
PT66975B (de) 1979-07-13
IL52853A (en) 1980-07-31
FI772261A (fi) 1978-03-02
NL7709577A (nl) 1978-03-03
DE2639291A1 (de) 1978-03-02
ES462005A1 (es) 1978-06-16
LU78049A1 (no) 1978-09-14
HK33582A (en) 1982-07-30
IL52853A0 (en) 1977-10-31
FR2363564B1 (no) 1981-05-29
AU2842477A (en) 1979-03-08
SU665802A3 (ru) 1979-05-30
CA1085838A (en) 1980-09-16
JPS5331685A (en) 1978-03-25
ES465560A1 (es) 1978-09-16
PL200570A1 (pl) 1978-05-22
NZ185061A (en) 1980-03-05
RO73286A (ro) 1981-08-17
ATA600577A (de) 1978-10-15
ES465561A1 (es) 1978-09-16
ZA775262B (en) 1979-04-25
JPS613787B2 (no) 1986-02-04
DK148684C (da) 1986-02-17
SE442866B (sv) 1986-02-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO147986B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive fenyletylaminer.
US4166117A (en) 1-(Aralkyl)-4-(4-oxo[3H]quinazolin-3-yl)piperidines
US4673682A (en) Isoquinoline derivatives, pharmaceutical formulations based on these compounds and the use thereof
JPS6123790B2 (no)
EP0000395B1 (de) 2-Piperazinotetraline, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
CA1208643A (en) 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
NO147911B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive kinazolinon- og ftalazinon-derivater som er substituert med en substituert n-fenylalkylaminoalkylrest
NO141160B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme 3,4-dihydro-2(1h)-isokinolinkarboksamider
US3963727A (en) 1,2 Disubstituted benzimidazole derivatives
US4537975A (en) 1-Phenylindazol-3-one compounds
FI61694C (fi) Foerfarande foer framstaellning av substituerade arylalkylaminer med blodtrycket och hjaertslagfrekvensen saenkande verkan
US3923992A (en) Analgetic composition and method of use
KR820000200B1 (ko) 아릴-알킬아민의 제조방법
JPS6038383B2 (ja) 新規１−〔３−（３，４，５−トリメトキシフェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル〕−４−アリ−ル−ピペラジン誘導体及びその製造法
US3966761A (en) Novel amino-indazole compounds
KR820000199B1 (ko) 아릴-알킬아민의 제조 방법
KR810001889B1 (ko) 페닐에틸아민류의 제조방법
KR810001891B1 (ko) 페닐 에틸 아민류의 제조방법
KR810001890B1 (ko) 페닐에틸아민류의 제조방법
KR810001893B1 (ko) 페닐에틸아민류의 제조방법
KR820000198B1 (ko) 아릴-알킬아민의 제조 방법
CH627743A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer substituierter arylalkylamine.
NO834222L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzazepinderivater
CH645628A5 (en) Phenylethylamines
CA1210763A (en) 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-one compounds, process and intermediates for preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them