NO834222L

NO834222L - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzazepinderivater

Info

Publication number: NO834222L
Application number: NO834222A
Authority: NO
Inventors: Manfred Reiffen; Joachim Heider; Volkhard Austel; Norbert Hauel; Walter Kobinger; Christian Lillie
Original assignee: Thomae Gmbh Dr K
Priority date: 1982-11-18
Filing date: 1983-11-17
Publication date: 1984-05-21
Also published as: DK527483A; DE3242599A1; IE832692L; GB2130213A; GB2130213B; HU193189B; NZ206305A; AU568101B2; PT77683A; ES527308A0; JPH0441144B2; FI834174A0; PL139449B1; IE56261B1; CS239947B2; EP0109636B1; DE3378980D1; PL244610A1; DD215540A5; ES8502689A1

Description

I britisk patent 1 548 844 beskrives blant annet forbindelsen med formelen

og dens fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter, som oppviser verdifulle farmakologiske egenskaper, nemlig ved siden av en mild blodtrykksenkende virkning, særlig en selektiv hjertefrekvenssenkende virkning. Det er nu overraskende funnet at de nye benzazepin-derivater med den generelle formel

samt. 1-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-fenyl-etyl)-amino]-propan og l-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(4-amino-3-nitro-fenyl)-etyl)-amino]-propan, oppviser overlegne farmakologiske egenskaper, nemlig med lengre virkningsvarighet og lavere bivirkninger, særlig en sterkere hjertefrekvenssenkende virkning.

Foreliggende oppfinnelse angår således en fremgangsmåte for fremstilling av de ovennevnte nye benzazepinderivater og deres syreaddisjonssalter, særlig deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer.

I den ovenstående generelle formel I betyr

hvor R_ er en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, og B betyr en tiokarbonylgruppe eller, når

G betyr en eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer substituert n-alkylengruppe med 3 til 5 karbonatomer, en eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer substituert n-alkylengruppe med 1 til 5 karbonatomer hvor den ene metylengruppe er erstattet med en karbonylgruppe, eller en metylen-n-hydroksyalkylengruppe med 1 til 4 karbonatomer i alkylendelen, hvor metylengruppen er

knyttet til nitrogenatomet, eller

R^og R2betyr hver et hydrogenatom, eller

R1betyr et fluor-, klor- eller bromatom, en trifluormetylgruppe eller en eventuelt med alkylgrupper med hver 1 til 3 karbonatomer mono- eller disubstituert aminogruppe, også en metylen- eller karbonylgruppe, eller

A betyr en

hvor Rg er et hydrogenatom eller en med en fenyl-, metoksy-fenyl- eller dimetoksyfenylgruppe substituert alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer; eller også en -CO-CO-gruppe når G betyr

en eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer substituert n-alkylengruppe med 3 til 5 karbonatomer, en eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer substituert n-alkylengruppe med 1 til 5 karbonatomer hvor en metylengruppe er erstattet med en karbonylgruppe, eller en metylen-n-hydroksyalkylengruppe med 1 til 4 karbonatomer i alkylendelen, hvor metylengruppen er knyttet til nitrogenatomet, eller

R^og R2er hver et hydrogenatom, eller

R1er et fluor-, klor- eller bromatom, en trifluormetylgruppe eller en eventuelt med alkylgrupper med hver 1 til 3 karbonatomer mono- eller disubstituert aminogruppe, og B betyr en metylengruppe,

R1betyr et hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatom, en trifluormetylgruppe, en alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer eller en eventuelt med alkylgrupper med hver 1 til 3 karbonatomer mono- eller disubstituert aminogruppe,

E betyr en eventuelt med én alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer substituert n-alkylengruppe med 2 til 4 karbonatomer,

G betyr en eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 3 karbon atomer substituert n-alkylengruppe med 1 til 5 karbonatomer hvor den ene metylengruppe, når B betyr en metylen-eller karbonylgruppe, kan være erstattet med en karbonylgruppe, eller en metylen-n-hydroksyalkylengruppe med 1

til 4 karbonatomer i alkylendelen hvor metylengruppen er knyttet til nitrogenatomet,

1*2 betyr et hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatom, en alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer eller sammen med en alkylendioksygruppe med 1 eller 2 karbonatomer,

Rg betyr et hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatom, en nitro-, trifluormetyl-, alkyl- eller alkoksygruppe med hver 1 til 3 karbonatomer,

R^betyr et hydrogenatom, en alkoksy-, amino-, alkylamino-eller dialkylaminogruppe med hver 1 til 3 karbonatomer i hver alkyldel, eller sammen med R^ en alkylendioksygruppe med 1 eller 2 karbonatomer,

R^betyr et hydrogen?-, ;klor- eller bromatom, og

Rg betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer eller en alkylengruppe med 3 til 5 karbonatomer. ■ VV

For de ved definisjonen av restene R^til Rg, E og G innledningsvis angitte betydninger kommer i betraktning for R^: et hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatom, en trifluormetyl-, metoksy-, etoksy-, n-propoksy-, isopropoksy-, amino-, metylamino-, etylamino-, n-propylamino-, isopropylamino-, dimetylamino-, dietylamino-, di-n-propylamino-, diisopropylamino-, metyl-etylamino-, metyl-n-propylamino-, metyl-isopropylamino- eller etyl-n-propylaminogruppe,

for R2: et hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatom, en metoksy-,

etoksy-, n-propoksy- eller isopropoksygruppe eller sammen

med R^en metylendioksy- eller etylendioksygruppe,

for R^: et hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatom, en nitro-,

trifluormetyl-, metyl-, etyl-, n-propyl-, metoksy-,

etoksy-, n-propoksy- eller isopropoksygruppe,

for R^: et hydrogenatom, en metoksy-, etoksy-, n-propoksy-, isopropoksy-, amino-, metylamino-, etylamino-, n-propylamino-, isopropylamino-, dimetylamino-, dietylamino-, di-n-propylaminb-, diisopropylamino-, metyl-etylamino-, metyl-n-propylamino-, metyl-isopropylamino- eller etyl-n-propylaminogruppe eller sammen med R^en metylen-

dioksy- eller etylendioksygruppe,

for R^: et hydrogen-, klor- eller bromatom,

for Rg: et hydrogenatom, en metyl-, etyl-, n-propyl-, iso-propyl-, allyl-, n-buten-(2)-yl- eller n-penten-(2)-yl-gruppe,

for R^: en metyl-, etyl-, n-propyl- eller isopropylgruppe,

for Rg: et hydrogenatom, en benzyl-, 1-fenyletyl-, 2-fenyletyl-,

3-fenylpropyl-, 2-(4-metoksyfenyl)-etyl-, 2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etyl-, 3-(4-metoksyfenyl)-propyl- eller

3-(3,4-dimetoksyfenyl)-propylgruppe,

for E: en etylen-, n-propylen-, n-butylen-, 1-metyl-etylen-,

2-etyl-etylen-, 1-propyl-etylen-, 1-metyl-n-propylen-, 2-metyl-n-propylen-, 1-etyl-n-propylen-, 3-etyl-n-propylen-, 2-propyl-n-propylen- eller 2-metyl-n-butylengruppe,,og

for G: en metylen-, etyliden-, n-propyliden-, n-butyliden-,

2- metyl-propyliden-, etylen-, 1-metyl-etylen-, 2-etyl-etylen-, 1-propyl-etylen-, 2-metyl-etylen-, n-propylen-, n-butylen-, n-pentylen-, 1-metyl-n-propylen-, 1-metyl-butylen-, 1-metyl-n-pentylen-, 1-etyl-n-propylen-, 2-etyl-n-propylen-, 1-metyl-n-butylen-, metylenkarbonyl-, etylenkarbonyl-, n-propylenkarbonyl-, n-butylenkarbonyl-, karbonylmetylen-, karbonyletylen-, karbonyl-n-propylen-, karbonyl-n-butylen-, metylenkarbonylmetylen-, etylen-karbonylmetylen-, 2-hydroksy-etyl-, 2-hydroksy-n-propylen-, 3-hydroksy-n-propylen-, 2-hydroksy-n-butylen-, 3- hydroksy-n-butylen-, 4-hydroksy-n-butylen- eller 2-hydroksy-n-pentylengruppe,

idet resten R^fortrinnsvis står i 8-stilling, R2i 7-stilling, Rg i 3-stilling, R^ i 4-stilling og R^ i 5-stilling i den aktuelle fenylkjerne.

Foretrukne forbindelser er forbindelsene med den generelle formel

hvor

A betyr en -CH2-CH2- eller -CH=CH-gruppe, og

B betyr gruppen -CS- eller, når

G betyr en n-alkylengruppe med 3 til 5 karbonatomer, en n-alkylengruppe med 2 til 5 karbonatomer hvor den ene metylengruppe er erstattet med en karbonylgruppe, eller en metylen-n-hydroksyalkylengruppe med 1 til 3 karbonatomer i alkylendelen, hvor metylengruppen er knyttet til nitrogenatomet, eller R^og R2er hver et hydrogenatom, eller R^er et klor- eller bromatom, en trifluormetyl-, amino-,

metylamino- eller dimetylaminogruppe, også gruppen

-CO-, eller

A betyr en -N=CH-,

5

eller også gruppen -CO-CO- når G betyr en n-alkylengruppe med 3 til 5 karbonatomer, en n-alkylengruppe med 2 til 5 karbonatomer hvor en metylengruppe er erstattet med en karbonylgruppe, eller en metylen-n-hydroksyalkylengruppe med 1 til 3 karbonatomer i alkylendelen, hvor metylengruppen er knyttet til nitrogenatomet, eller

R-^og R2betyr hver et hydrogenatom eller

R-L betyr et klor- eller bromatom, en trif luormetyl-, amino-,

metylamino- eller dimetylaminogruppe; og

B betyr en -CH2~gruppe,

G betyr en n-alkylengruppe med 2 til 5 karbonatomer hvor en metylengruppe, når B betyr en metylen- eller karbonylgruppe, kan være erstattet med en karbonylgruppe, eller en metylen-n-hydroksyalkylengruppe med 1 til 3 karbonatomer i alkylendelen, hvor metylengruppen er knyttet til nitrogenatomet, R1 betyr et hydrogen-, klor- eller bromatom, en trifluormetyl-,

metoksy-, amino-, metylamino- eller dimetylaminogruppe,

R2betyr et hydrogen-, klor- eller bromatom, en metoksygruppe

eller sammen med R^en metylendioksygruppe,

R3betyr et hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatom, en metyl-,

metoksy-, trifluormetyl- eller nitrogruppe,

R4betyr et hydrogenatom, en metoksy-, amino-, metylamino-eller dimetylaminogruppe eller sammen med Rg en metylendioksygruppe,

R^betyr et hydrogen-, klor- eller bromatom, og

Rg betyr et hydrogenatom, en metyl- eller allylgruppe,

samt 1-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-fenyl-etyl)-amino]-propan og 1-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(4-amino-3-nitro-fenyl)-etyl)-amino]-propan og deres syreaddisjonssalter, særlig deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer.

Spesielt foretrukne forbindelser med den ovenstående generelle formel Ia er de hvor

A er en -CI^CH^-gruppe,

B er en -CO- eller -CS-gruppe,

R^er en trifluormetyl-, metoksy-, amino-, metylamino- eller

dimetylaminogruppe,

R2er et hydrogenatom eller en metoksygruppe eller sammen med

R^en metylendioksygruppe,

Rg er et hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatom, en metoksy-eller trifluormetylgruppe,

R^er en metoksy-, amino-, metylamino- eller dimetylaminogruppe eller sammen med Rg en metylendioksygruppe,

R^er et hydrogen-, klor- eller bromatom,

Rg er en metylgruppe, og

G er en n-alkylengruppe med 3 til 5 karbonatomer eller

OH

gruppen -CI^-C1H<->eller, når B er en -CS-gruppe og/eller R^er en trifluormetyl-, amino-, metylamino- eller dimetylaminogruppe, også en -Cl^Cr^-gruppe,

og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer.

Ifølge oppfinnelsen fremstilles de nye forbindelser ved følgende fremgangsmåter:

a) Omsetning av en forbindelse med den generelle formel :Jmed en forbindelse med den generelle formel

hvor

1*2/ Rg, Rg/A, B, E og G er som innledningsvis angitt,

R^' ogR^<1>betyr hver en med en beskyttelsesrest beskyttet amino- eller alkylaminogruppe eller har de for R^resp. R^innledningsvis angitte betydninger, en av restene U eller V betyr gruppen Rg-NH-, hvor Rg er som innledningsvis angitt, og

den andre av restene U eller V betyr en nukleofil utgående gruppe såsom et halogenatom eller en sulfonyloksygruppe, for eksempel en klor-, brom- eller jodatom, en metansulfonyloksy-, p-toluensulfonyloksy- eller etoksysulfonyloksygruppe, og eventuelt påfølgende avspaltning av en anvendt beskyttelsesrest.

Omsetningen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding såsom aceton, dietyleter, metylformamid, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, benzen, klorbenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran, dioksan eller i et overskudd av de anvendte forbindelser med de generelle formler II og/eller III, og eventuelt i nærvær av et syrebindende middel, for eksempel et alkoholat såsom kalium-tert.butylat, et alkalimetallhydroksyd såsom natrium-eller kaliumhydroksyd, et alkalimetallkarbonat såsom kaliumkarbonat, et alkalimétallamid såsom natriumamid, et alkalimetallhydrid såsom natriumhydrid, en tertiær organisk base såsom trietylamin eller pyridin, idet sistnevnte samtidig også kan tjene som oppløsningsmiddel, eller en reaksjonsakselerator såsom kaliumjodid alt efter reaktiviteten av den nukleofilt utskiftbare rest, hensiktsmessig ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 50 og 120°C, for eksempel ved de anvendte oppløsnings-middels koketemperatur. Omsetningen kan imidlertid også ut-føres uten oppløsningsmiddel. Særlig fordelaktig utføres omsetningen i nærvær av en tertiær organisk base eller et overskudd av det anvendte amin med den generelle formel III.

Den eventuelt påfølgende avspaltning av en anvendt beskyttelsesrest foretas fortrinnsvis hydrolyttisk i et vandig oppløsningsmiddel, for eksempel i vann, isopropanol/vann, tetrahydrofuran/vann eller dioksan/vann, i nærvær av en syre såsom saltsyre eller svovelsyre eller i nærvær av en alkalibase såsom natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens koketemperatur. Avspaltningen av en benzylrest kan imidlertid også foretas hydrogenolyttisk, for eksempel med hydrogen i nærvær av en katalysator såsom palladium/kull, i et oppløsningsmiddel såsom metanol, etanol, eddiksyreetylester eller iseddik, eventuelt under tilsetning av en syre såsom saltsyre, ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur, og et hydrogentrykk på 1 til 7 bar, fortrinnsvis på 3 til 5 bar.

b) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I

hvor A betyr en -CH2-CH2~, -CH=CH-, -NH-CO-, -COCO-, -CH2-CO-,

55

eller -N=CH-gruppe,.og

5

B betyr en -CH2- eller -CO-gruppe:

Omsetning av en forbindelse med den generelle formel

hvor

R2er som innledningsvis angitt,

A' er en -CH2-CH2-, -CH=CH-,

-N=CH- eller 5

gruppe, hvor R^ er en alkylgruppe med

1 til 3 karbonatomer,

B<1>er en -CH2~eller -C0-gruppe, og

R^' er en med en beskyttelsesgruppe beskyttet amino- eller alkylaminogruppe eller har de for R1innledningsvis angitte betydninger, med en forbindelse med den generelle formel

hvor

Rg, Rg, Rg, E og G er som innledningsvis angitt,

R4' er en med en beskyttelsesgruppe beskyttet amino-eller alkylaminogruppe eller har de for R4innledningsvis angitte betydninger, og

Z betyr en nukleofil utgående gruppe såsom et halogenatom eller en sulfonyloksygruppe, for eksempel et klor-, brom- eller jodatom, en metansulfonyloksy-, p-toluensulfonyloksy- eller etoksysulfonyloksygruppe, og eventuelt påfølgende avspaltning av en anvendt beskyttelsesrest.

Omsetningen utføres eventuelt i et oppløsningsmiddel eller i en oppløsningsmiddelblanding, for eksempel i aceton, dimetylformamid, aceton/dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller klorbenzen, og hensiktsmessig alt efter reaktiviteten av resten Z ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis ved det anvendte oppløsningsmiddels koketemperatur. Det er fordelaktig med tilstedeværelse av et syrebindende middel, for eksempel et alkoholat såsom natriummetylat, et alkalimetallhydroksyd såsom natriumhydroksyd, et alkalimetallkarbonat såsom kaliumkarbonat, et alkalimetallamid såsom natriumamid, et alkalimetallhydrid såsom natriumhydrid, eller en tertiær organisk base såsom trietylamin eller pyridin, eller en reaksjonsakselerator som for eksempel kaliumjodid.

Den eventuelt påfølgende avspaltning av en anvendt beskyttelsesrest foretas fortrinnsvis hydrolyttisk i et vandig oppløsningsmiddel, for eksempel i vann, isopropanol/vann, tetrahydro-furan/vann eller dioksan/vann, i nærvær av en syre såsom saltsyre eller svovelsyre, eller i nærvær av et alkalimetallbase såsom natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens koketemperatur. Avspaltningen av en benzylrest kan også foretas hydrogenolyttisk, for eksempel med hydrogen i nærvær av en katalysator såsom palladium/- kull, i et oppløsningsmiddel såsom metanol, etanol, eddiksyreetylester eller iseddik, eventuelt under tilsetning av • en syre såsom saltsyre, ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur, og et hydrogentrykk på 1 til 7 bar, fortrinnsvis 3 til 5 bar. c) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor A ikke betyr en Omsetning av en forbindelse med den generelle formel

hvor

B, E, R^og R2er som innledningsvis angitt, idet imidlertid i resten E to hydrogenatomer i en -Cr^- eller CH^-gruppe i resten E er erstattet med et oksygenatom, og

hvor R^ betyr en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, med et amin med den generelle formel

hvor

G og Rg til Rg er som innledningsvis angitt, i nærvær av et reduksjonsmiddel.

Omsetningen utføres hensiktsmessig i et egnet oppløsnings-middel eller en oppløsningsmiddelblanding såsom metanol, etanol, etanol/eddiksyreetylester eller dioksan ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 2 0 og 80°C.

Særlig fordelaktig utføres den reduktive aminering i nærvær av et komplekst metallhydrid såsom lithium- eller natriumcyanborhydrid, fortrinnsvis ved en pH-verdi på 6 til 7 og ved romtemperatur, eller for fremstilling av forbindelse

med den generelle formel I hvor Rg betyr et hydrogenatom,

i nærvær av en hydrogeneringskatalysator, for eksempel med hydrogen i nærvær av palladium/kull ved et hydrogentrykk på 5 bar. Herunder kan eventuelt tilstedeværende dobbeltbindinger med-hydrogeneres.

d) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I

hvor A ikke betyr en

gruppe: Omsetning av en forbindelse med den generelle formel

hvor

B, E, R^, R2og Rg er som innledningsvis angitt, og A" er en -CH2-CH2-, -CH=CH-, -NH-CO-, -CH2-CO-, -N=CH-,

5 5 5

gruppe, hvor R7er en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, med en forbindelse med den generelle formel

hvor

Rg til Rg og G er som innledningsvis angitt, idet imidlertid i resten G to hydrogenatomer i en -CI^- eller CHg-gruppe i resten G er erstattet med et oksygenatom, i nærvær av et reduksjonsmiddel.

Omsetningen utføres hensiktsmessig i et egnet oppløsnings-middel eller en oppløsningsmiddelblanding såsom metanol,, etanol, etanol/eddiksyreetylester eller dioksan, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 20 og 80°C.

Særlig fordelaktig utføres den reduktive aminering i nærvær av et kompleks metallhydrid såsom lithium- eller natriumcyanborhydrid, fortrinnsvis ved en pH-verdi på 6 til 7 og ved romtemperatur, eller for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor Rg betyr et hydrogenatom, i nærvær av en hydrogeneringskatalysator, for eksempel med hydrogen i nærvær av palladium/kull ved et hydrogentrykk på 5 bar. Herunder kan eventuelt tilstedeværende dobbeltbindinger med-hydrogeneres.

e) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor A betyr en -C^-C^-gruppe, B betyr en metylen- eller

karbonylgruppe, og Rg betyr ikke en alkenylgruppe med 3 til 5 karbonatomer:

Hydrogenering av en forbindelse med den generelle formel

hvor

R1til Rg, E og G er som innledningsvis angitt, og B<1>betyr en metylen- eller karbonylgruppe.

Hydrogeneringen foretas i et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding såsom metanol, etanol, eddiksyreetylester eller iseddik, med katalyttisk aktivert hydrogen, for eksempel med hydrogen i nærvær av platina eller palladium/- kull, ved et hydrogentrykk på 1 til 7 bar, fortrinnsvis 3 til 5 bar, og ved temperaturer mellom 0 og 75°C, fortrinnsvis mellom 20 og 50°C.

f) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor B betyr gruppen -CS-, og G betyr en eventuelt med en

alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer substituert n-alkylen-gruppe med 1 til 5 karbonatomer eller en metylen-n-hydroksy-alkylengruppe med 1 til 4 karbonatomer i alkylendelen:

Omsetning av en forbindelse med den generelle formel

hvor

R^til Rg, A og E er som innledningsvis angitt, og

G' betyr en eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer substituert n-alkylengruppe med 1 til 5 karbonatomer eller en metylen-n-hydroksy-alkylengruppe med 1 til 4 karbonatomer i alkylendelen, med et svovelinnførende middel.

Omsetningen foretas med et svovelinnførende middel såsom fosforpentasulfid eller 2,4-bis(4-metoksyfenyl)-l,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid, hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel såsom toluen eller xylen, ved temperaturer mellom 50 og 150°C, for eksempel ved reaksjonsblandingens koketemperatur.

g) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I

OH OH

hvor A betyr en -C■ H-CO- eller -CiH-CH2-gruppe, og G betyr en eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer substituert n-alkylengruppe med 1 til 5 karbonatomer eller en metylen-n-hydroksy-alkylengruppe med 1 til 4 karbonatomer i alkylendelen:

Reduksjon av en forbindelse med den generelle formel

hvor

R^til Rg, E og G er som innledningsvis angitt.

Omsetningen utføres i nærvær av et egnet reduksjonsmiddel som for eksempel et metallhydrid såsom natriumborhydrid eller lithiumaluminiumhydrid, i et egnet oppløsningsmiddel såsom vann/metanol, metanol/eter, tetrahydrofuran, dioksan eller eter/tetrahydrofuran ved temperaturer mellom 0 og 80°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 15 og 4 0°C. Ved omsetningen med-reduseres en eventuelt tilstedeværende C0-gruppe i resten G til en CHOH-gruppe.

h) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I

hvor A betyr en

eller gruppe, og G betyr en eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer substituert n-alkylengruppe med 1 til 5 karbonatomer eller en metylen-n-hydroksy-alkylengruppe med 1 til 4 karbonatomer i alkylendelen: Omsetning av. en:, forbindelse med den generelle formel

hvor

til Rg og E er som innledningsvis angitt, og G' betyr en eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer substituert n-alkylengruppe med 1 til 5 karbonatomer eller en metylen-n-hydroksyalkylengruppe med 1 til 4 karbonatomer i alkylendelen, med en forbindelse med den generelle formel

hvor

R g betyr en hydroksygruppe eller har de for Rg innledningsvis angitte betydninger, og eventuelt påfølgende reduksjon Omsetningen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel såsom etanol, dioksan eller glykol, eller i smelte ved for-høyet temperatur, for eksempel ved temperaturer mellom 50

og 175°C. Den eventuelt påfølgende reduksjon foretas med et reduksjonsmiddel såsom et kompleks metallhydrid, for eksempel lithiumaluminiumhydrid, med katalyttisk aktivert hydrogen, for eksempel med hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator såsom platina eller palladium/kull med et hydrogentrykk på 1 til 7 bar, fortrinnsvis 3 til 5 bar, eller med hydrazin/Raney-nikkel i et egnet oppløsningsmiddel såsom metanol, etanol, eddiksyreetylester eller iseddik ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 2 0 og 50°C.

i) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I

hvor A betyr en -N=CH-gruppe, og Rg betyr en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer eller en alkenylgruppe med 3 til 5 karbonatomer:

Omsetning av en forbindelse med den generelle formel

hvor

R^til Rg, B, E og G er som innledningsvis angitt, og

Rg' betyr en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer eller en alkenylgruppe med 3 til 5 karbonatomer, med en ortomaursyreester.

Omsetningen utføres fortrinnsvis i et oppløsningsmiddel såsom etanol, toluen, dimetoksyetan eller i et overskudd av den anvendte ortoester, ved temperaturer mellom 100 og 2 00°C. Videre kan det være fordelaktig når eventuelt tilstedeværende NH2- eller NH-grupper under omsetningen beskyttes med beskyttelsesgrupper, for eksempel med acetyl-, benzoyl-, etoksykarbonyl- eller benzylgrupper.

Beskyttelsesrestene som eventuelt anvendes under omsetningen, avspaltes igjen derefter, for eksempel acylrester fortrinnsvis hydrolyttisk i nærvær av en syre eller en base, resp. benzylrester fortrinnsvis hydrogenolyttisk, for eksempel med hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator såsom palladium/kull eller platina.

k) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I

hvor A ikke betyr en -COCO-gruppe og G betyr en metylen-n-hydroksy-alkylengruppe:

Reduksjon av en forbindelse med den generelle formel

hvor

R^til Rg, B og E er som innledningsvis angitt,

A"<1>har de for A innledningsvis angitte betydninger med

unntagelse av -COCO-gruppen, og

G" betyr en metylen-n-alkylengruppe, hvor alkylendelen inneholder 1 til 4 karbonatomer og en metylengruppe i alkylendelen er erstattet med en karbonylgruppe.

Reduksjonen utføres fortrinnsvis med et metallhydrid såsom natriumborhydrid, i et egnet oppløsningsmiddel såsom etanol, etanol/vann, metanol eller isopropanol, ved temperaturer mellom 0 og 50°C, fortrinnsvis mellom 10 og 25°C. 1) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I hvor Rg betyr en nitrogruppe og R^en aminogruppe:

Hydrolyse av en forbindelse med den generelle formel

hvor

Rl'R2'R5'R6'A'B'E°9G er som innledningsvis angitt, og acyl betyr en acylrest såsom en acetyl-, etoksykarbonyl-eller benzoylgruppe.

Avspaltningen av en anvendt acylrest foretas fortrinnsvis hydrolyttisk i et vandig oppløsningsmiddel, for eksempel i vann, isopropanol/vann, tetrahydrofuran/vann eller dioksan/- vann, i nærvær av en syre-såsom saltsyre eller svovelsyre, eller i nærvær av en alkalimetallbase såsom natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens koketemperatur. Omsetningen utføres imidlertid fortrinnsvis i nærvær av en alkoholisk syre, for eksempel med metanolisk eller etanolisk saltsyre.

m) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I

hvor A betyr en -CH,-CH0-, -CH=CH-, -NH-CO-, -CH9-CO-,

115 5

R7

-N=CH-, -COCO- eller -C=N-gruppe, og en av restene R,, R9, 5 X Rg eller R4betyr en alkoksy-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe eller Rg betyr en alkyl- eller alkenylgruppe: Omsetning av en forbindelse med den generelle formel

hvor

R1til Rg, B og E er som innledningsvis angitt, idet minst en av restene R1til R4 betyr en hydroksygruppe eller R1eller R4en amino- eller alkylaminogruppe eller Rg et hydrogenatom,

A' betyr en

eller

hvor.:R7 betyr en alkylgruppe med 1 til 3

karbonatomer, og

G"* betyr en eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer substituert n-alkylengruppe med 1 til 5 karbonatomer, hvor metylengruppen kan være erstattet med en karbonylgruppe, med en forbindelse med den generelle formel

hvor

R^q betyr en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer eller

også en alkenylgruppe med 3 til 5 karbonatomer når Rg betyr et hydrogenatom, og

X betyr en nukleofil utgående gruppe såsom et halogenatom eller en sulfonyloksygruppe, for eksempel et klor-, brom-eller jodatom, en metansulfonyloksy-, p-toluensulfonyloksy-eller metoksysulfonyloksygruppe, eller, hvis minst en av restene R^til R^betyr en hydroksygruppe, X sammen med et hydrogenatom i a-stilling i resten R^q betyr en diazogruppe, eller, hvis Rg betyr et hydrogenatom eller R1eller R4

betyr en amino- eller alkylaminogruppe, også et oksygenatom.

Omsetningen utføres hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding såsom dietyleter, metanol, aceton, tetrahydrofuran, dioksan, acetonitril, pyridin eller dimetylformamid, eventuelt i nærvær av en base såsom kaliumkarbonat, kaliumhydroksyd, kalium-tert.butylat eller natriumhydrid, ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis mellom 2 0 og 120°C.

Hvis B betyr en -CH2- eller -CO-gruppe og X en nukleofil utgående gruppe, utføres omsetningen fortrinnsvis med et alkyleringsmiddel såsom metyljodid, dimetylsulfat, etyl-jodid, dietylsulfat, propylbromid, allylbromid eller p-toluensulfonsyreisopropylester, i nærvær av et syrebindende middel ved temperaturer mellom 20 og 80°C. Omsetningen kan imidlertid også utføres uten oppløsningsmiddel.

Hvis X sammen med et hydrogenatom i a-stilling i resten R^q betyr en diazogruppe, foretas omsetningen for alkylering av en hydroksygruppe fortrinnsvis med<*>diazometan eller diazoetan ved temperaturer mellom 0 og 30°C, eller når den betyr et oksygenatom foretas omsetningen for alkylering av nitrogenatomet i nærvær av et reduksjonsmiddel ved temperaturer mellom 0 og 120°c, for eksempel med maursyre ved temperaturer mellom 80 og 110°C eller med natriumcyanborhydrid ved romtemperatur og en pH-verdi på 6 til 7.

n) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I

hvor A betyr en -COCO-gruppe og G betyr en eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer substituert n-alkylen-gruppe med 1 til 5 karbonatomer hvor en metylengruppe kan

være erstattet med en karbonylgruppe:

Oksydasjon av en forbindelse med den generelle formel

hvor

R^til Rg, E og G er som innledningsvis angitt.

Oksydasjonen foretas fortrinnsvis med et oksydasjonsmiddel såsom kaliumpermanganat, selendioksyd eller natriumdikromat i et egnet oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddel-blanding såsom vann, vann/dioksan, iseddik, vann/eddiksyre eller eddiksyreanhydrid, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis mellom 20 og 80°C.

o) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I

hvor A betyr en -CI^-CO-gruppe og G betyr en eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer substituert n-alkylen-gruppe med 1 til 5 karbonatomer hvor en metylengruppe kan være erstattet med en karbonylgruppe:

Oksydasjon av et benzazepin med den generelle formel

hvor

R^til Rg, B, E og G er som innledningsvis angitt.

Oksydasjonen foretas med ruthenium-tetroksyd i et egnet oppløsningsmiddel eller en oppløsningsmiddelblanding såsom kloroform/vann, metylenklorid/vann eller karbontetraklorid/- vann ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis mellom 20 og 50°C. Omsetningen utføres imidlertid fortrinnsvis i et tofase-system såsom metylenklorid/vann, kloroform/vann eller karbontetraklorid/vann, med en katalyttisk mengde av rutheniumdioksyd i nærvær av et egnet oksydasjonsmiddel såsom natriumperjodat, som danner ruthenium-tetroksyd in situ.

p) For fremstilling av forbindelser med den generelle formel I

hvor er i 7-stilling, A betyr en -CH2CH2-gruppe, og B betyr en C0-gruppe:

Ringslutning av en forbindelse med den generelle formel

hvor

R^til Rg, G og E er som innledningsvis angitt,

Rg' betyr en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer eller en alkenylgruppe med 3 til 5 karbonatomer, og

Y betyr en gruppe som er egnet for ringslutningen.-

Eksempler på Y er en karboksy- eller nitrilgruppe, en estergruppe såsom en metoksykarbonyl-, etoksykarbonyl-, n-propoksykarbonyl- eller benzyloksykarbonylgruppe, en tio-estergruppe såsom en etyltiokarbonyl-, fenyltiokarbonyl-eller pyridyltiokarbonylgruppe, en acyloksykarbonylgruppe såsom en acetoksykarbonyl- eller trifluoracetylkarbonyl-gruppe, eller en amidgruppe såsom en aminokarbonyl-, metyl-aminokarbonyl-, dimetylaminokarbonyl- eller fenylaminokarbonyl-gruppe.

Omsetningen utføres eventuelt i nærvær av et egnet kondensa-sjonsmiddel og eventuelt i et trykkar i et oppløsningsmiddel såsom xylen, dimetylglykoleter, tetralin eller sulfolan, ved

forhøyet temperatur, for eksempel ved temperaturer mellom

100 og 250°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 140 og 180°C. Omsetningen kan imidlertid også utføres uten opp-løsningsmiddel.

Som egnede kondensasjonsmidler kommer for eksempel i betraktning N,N'-dicykloheksyl-karbodiimid, tionylklorid, et fosfat såsom dietylklorfosfonat eller bis(0-nitrofenyl)- fenylfosfonat, et fosforan såsom (2, 2,2-trifluoretoksy)-trifenylfosforan, et N-alkyl-pyridiniumsalt såsom N-metyl-2-klor-pyridinium-jodid eller N-metyl-2-fluor-pyridinium-tosylat, N,N,-dicykloheksyl-karbodiimid/4-dimetylamino-pyridin, klor-sulfonylisocyanat eller N,N'-karbonyldiimidazol. '

Videre kan det være fordelaktig at eventuelt tilstedeværende HO-, NH- eller Itt^-grupper under omsetningen er beskyttet med beskyttelsesgrupper, for eksempel med acetyl-, benzoyl-, etoksykarbonyl- eller benzylgrupper.

Hvis Y i en forbindelse med den generelle formel XXII betyr en nitril- eller amidgruppe, utføres omsetningen fortrinnsvis ved at en passende forbindelse overføres med alkalisk eller sur hydrolyse, for eksempel med metanol/saltsyre eller etanol/natronlut ved reaksjonsblandingens koketemperatur,

til en-tilsvarende karboksyforbindelse som. derefter ringsluttes.

Beskyttelsesrestene som eventuelt anvendes under omsetningen, avspaltes igjen derefter, for eksempel acyl-restene fortrinnsvis hydrolyttisk i nærvær av en syre eller base resp. benzylrestene fortrinnsvis hydrogenolyttisk, for eksempel med hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator såsom palladium/kull eller platina.

De oppnådde forbindelser med den generelle formel I kan overføres til sine syreaddisjonssalter, særlig sine fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer. Som syrer kommer her for eksempel i betraktning saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, melkesyre, sitronsyre, vinsyre, ravsyre, maleinsyre eller fumar-syre.

De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med de generelle formler II til XXII er delvis kjent fra litteraturen eller kan fremstilles ved i og for seg kjente fremgangsmåter.

En utgangsforbindelse med de generelle formler II og

VIII kan for eksempel fremstilles ved omsetning av et passende benzazepin med en passende halogenforbindelse og eventuelt med påfølgende omsetning med et passende amin. Det her nødvendige benzazepin med den generelle formel IV får man ved ringslutning av en tilsvarende forbindelse, for eksempel ved ringslutning av en forbindelse med den generelle formel eller også den generelle formel

når og R2ikke betyr alkoksygrupper, eventuelt påfølgende katalyttisk hydrogenering og/eller reduksjon av karbonylgruppen, for eksempel med natriumborhydrid/iseddik (se EP-Al 0.007.070) og/eller oksydasjon, for eksempel med selendioksyd.

En som utgangsmateriale anvendt forbindelse med den generelle formel VI får man for eksempel ved omsetning av et passende benzazepin med et passende halogenacetal og påfølgende hydrolyse.

En som utgangsstoff anvendt forbindelse med den generelle formel XV får man ved reduksjon av en passende nitroforbindelse som på sin side oppnåes ved acylering resp. alkylering av et passende amin.

En som utgangsstoff anvendt forbindelse med de generelle formler X til XIII, XVI til XVII, XVIII, XX og XXI får man fortrinnsvis ved omsetning av en passende halogenforbindelse med et passende amin og eventuelt påfølgende avspaltning av be-skyttelsesrester som anvendes til beskyttelse av hydroksy-grupper.

En som utgangsstoff anvendt forbindelse med den generelle formel XXII får man for eksempel ved klormetylering av en forbindelse med.den generelle formel

hvor

Rl'R2og E er som innledningsvis angitt, og

W - betyr en beskyttet hydroksygruppe, for eksempel en acet-oksy-, benzoyloksy- eller 4-nitrobenzoyloksygruppe, videre omsetning ved et alkalimetallcyanid, overføring av resten W til en egnet utgående gruppe såsom et klor-, brom- eller jodatom, en metylsulfonyloksy- eller 4-metylfenylsulfonyl-oksy-gruppe, og påfølgende omsetning med et amin med den generelle formel

hvor

Rg til Rg og G er som innledningsvis angitt, og eventuelt påfølgende hydrolyse og/eller forestring eller amidering.

Som nevnt innledningsvis oppviser de nye forbindelser med den generelle formel I og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer verdifulle farmakologiske egenskaper, særlig med små bivirkninger, for eksempel en lav antimuskarinisk, en langvarig hjertefrekvenssenkende virkning samt en nedsettelse av hjertets C^-behov.

Som eksempler ble forbindelsene

A = 1-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(3-(3,4-dimetoksy-fenyl)-propyl)-amino]-propan-hydroklor id,

B = 1-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-tion-3-yl)-N-[N-metyl-N-(2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl)-amino]-propan,

C = 1-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-hydroksy-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl)-amino]-propan,

D = 1-(l-hydroksy-7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl)-amino]-propan,

E = 1-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(4-amino-3-nitro-fenyiy-etyl)-amino]-propan-hydroklorid,

F = 1-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(4-(4-dimetylamino-fenyl)-butyl)-amino]-propan-hydrobromid,

G = 1-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-fenyl-etyl)-amino]-propan-dihydroklorid,

H = 1-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(5-(3,4-dimetoksy-fenyl)-pentyl)-amino]-propan-hydroklorid og

I = 1-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(3-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-propyl)-amino]-propan

sammenlignet med

K = 1-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-5H-2-benzazepin-l-on-2-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl)-amino]-propan-hydroklorid

undersøkt med hensyn til sine biologiske egenskaper som følger:

Virkningen på hjertefrekvensen hos rotter:

Virkningen av prøveforbindelsene på hjertefrekvensen ble undersøkt med for hver dose 2 rotter med en gjennomsnittsvekt på 250 til 300 gram. Rottene ble bedøvet med pentobarbital

(50 mg/kg i.p. og 20 mg/kg s.c). Prøveforbindelsene i vandig oppløsning ble injisert i Vena jugularis (0,1 ml/100 g).

Blodtrykket ble målt over en kanyle innbundet i A. carotis, og hjertefrekvensen ble registrert på EKG utstyrt med nål-elektroder (II. eller.III. avledning). Hjertefrekvensen hos dyrene i kontrollperioden lå mellom 350 og 400 slag/minutt.

(S/min).

Den følgende tabell inneholder de fundne verdier:

Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen viser i tera-peutiske doser ingen toksiske bivirkninger. Ved intravenøs administrering av forbindelsene A og D i så høy dose som 20

mg/kg til mus kunne således ingen toksiske bivirkninger iakttaes. På grunn av sine farmakologiske egenskaper er de nye forbindelser egnet til behandling av sinus-tachykardier av forskjellig opprinnelse og til forebyggelse og behandling av hjertelidelser som skyldes lokal blodmangel.

Den dosering som er nødvendig for å oppnå en passende virkning, utgjør hensiktsmessig en til to ganger daglig 0,03

til 0,4 mg/kg kroppsvekt, fortrinnsvis 0,07 til 0,25 mg/kg kroppsvekt. For dette formål kan de nye forbindelser med den generelle formel I og deres fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer, eventuelt i kombina-

sjon med andre virkestoffer, sammen med et eller flere inerte vanlige bærestoffer og/eller fortynningsmidler, for eksempel maisstivelse, melkesukker, rørsukker, mikrokrystallinsk cellulose, magnesiumstearat, polyvinylpyrrolidon, sitronsyre, vinsyre, vann, vann/etanol, vann/glycerol, vann/sorbitol, vann/polyetylenglykol, propylenglykol, karboksymetylcellulose eller fettholdige stoffer såsom herdet fett eller egnede bland-inger derav, innarbeides i vanlige galeniske preparatformer såsom tabletter, dragéer, kapsler, pulvere, suspensjoner, dråper, ampuller, safter eller stikkpiller.

De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.

Fremstilling av utgangsforbindelser:

Eksempel A

1-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3- N- metyl- amino- propan- hydroklorid

a) 1-(7,8-dimetoksy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3- N- metyl- N- benzyl- amino- propan- hydroklorid

Fremstilt analogt med eksempel lb ved omsetning av l-(7,8-dimetoksy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-klor-propan med N-metyl-benzylamin.

Utbytte: 92,1 % av det teoretiske,

smeltepunkt: 208-209°C.

b) 1- (7 ,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-^benzazepin-2-on-3-yl)- 3- N- metyl- amino- propan- hydroklorid

Fremstilt analogt med eksempel 5 ved katalyttisk hydrogenering av 1- (7 ,8-dimetoksy-l., 3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) - 3-N-metyl-N-benzyl-amino-propan.

Utbytte: 87 % av det teoretiske,

smeltepunkt: 110°C (dekomp.).

Eksempel B

1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on

a) N-( 2- fenyl- etyl)- 1- klor- acetamid

38,7 ml (0,3 mol) 2-fenyletylamin og 45,9 ml (0,033 mol)

trietylamin oppløser i 30 ml metylenklorid og tilsettes 26,4 ml (0,33 mol) klor-acetylklorid oppløst i 150 ml metylenklorid ved 10°C. Efter en times omrøring ved romtemperatur foretas ekstraksjon med 1 %ig eddiksyre og med vann, tørking

foretas over magnesiumsulfat og inndampning i vakuum.

Utbytte: 54,2 (91,4 % av det teoretiske),

smeltepunkt: 64-65°C.

b) 1, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on

54,0 g (0,373 mol) N-(2-fenyl-etyl)-1-klor-acetamid

blandes med 73,8 g (0,55 ml) aluminiumklorid og omrøres i 13 timer ved 130-140°C. Efter dekomponering av aluminium-kloridet med isvann foretas ekstraksjon med metylenklorid, vasking med vann, tørking over magnesiumsulfat, inndampning i vakuum og rensning av den oppnådde rest over silikagel med metylenklorid + 3 % etanol som elueringsmiddel.

Utbytte: 6,22 g (14,1 % av det teoretiske),

smeltepunkt: 158-160°C.

Eksempel C

1-(7-brom-8-metoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3- yl) - 3- klor- propan

a) 8- metoksy- l, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on

56,8 g (0,3 mol) 8-metoksy-l,3-dihydro-2H-benzazepin-2-on

(smeltepunkt: I90-191°C), oppløst i 600 ml iseddik, hydrogeneres i nærvær av 5 g 10 %ig palladium/kull ved 80°C og 5 bar i 12 timer. Katalysatoren avsuges, og eddiksyren avdestilleres i vakuum. Residuet tilsettes vann, nøytraliseres med kaliumkarbonat, det utfelte bunnfall avsuges, vaskes med vann og tørkes.

Utbytte: 51,1 g (89,1 % av det teoretiske),

smeltepunkt: 160-161°C.

b) 7-brom- og 9-brom-8-metoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin- 2- on

Til 7,4 g (0,04 mol) 8-metoksy-l,3,4,5-tetrahydrb-2H-3-benzazepin-2-on i 100 ml 80 %ig eddiksyre settes dråpevis ved 3 til 5°C under omrøring 6,4 g 2,03 ml (0,04 mol) brom i 10 ml iseddik. Efter 15 minutter helles blandingen i isvann, nøytraliseres med kaliumkarbonat, bunnfallet avsuges, vaskes med litt vann og tørkes. Den oppnådde isomerblanding separeres kromatografisk over en silikagel-kolonne.

(Elueringsmiddel: etylacetat).

Utbytte: 5,7 g (52,8 % av det teoretiske) av 9-brom-isomeren IR-spektrum (metylenklorid): 3400 cm 1 (NH)

1660 cm"<1>(C=0)

4,1 g (38 % av det teoretiske) av 7-brom-isomeren IR-spektrum (kalsiumbromid): 3200 cm<1>(NH)

1665 cm"<1>(CO)

c) 1-(7-brom-8-metoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2- on- 3- yl)- 3- klor- propan

Til 1,35 g (5 mmol) 7-brom-8-metoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on i 15 ml dimetylsulfoksyd settes 0,24 g

(5,5 mmol) natriumhydrid-dispersj<t>>n i olje (55 %ig) , og om-røring foretas i en halv time ved romtemperatur og 10 minutter ved 35-40°C. Oppløsningen settes dråpevis til 0,79 g (5,5 mmol) l-brom-3-klorpropan i 5 ml dimetylsulfoksyd under om-røring. Derefter omrører man i 2 timer ved romtemperatur, heller blandingen i isvann og ekstraheres 4 ganger med metylenklorid. Metylenklorid-ekstraktene vaskes flere ganger med vann, tørkes og inndampes i vakuum. Residuet renses over en silikagel-kolonne med etylacetat som elueringsmiddel. Utbytte: 210 mg (12 % av det teoretiske),

smeltepunkt: 119-120°C.

Eksempel D 7- nitro- 8- metbksy- l, 3, 4, 5- tetrahydro- 2H- 3- benzazepin- 2- on

765 mg (4 mmol) 8-metoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on settes ved 3 til 5°C under omrøring porsjons vis til en blanding bestående av 15 ml konsentrert svovelsyre og 1,5 ml rykende salpetersyre. Videre avkjøling foretas i 30 minutter, blandingen helles i isvann, nøytraliseres med kalsium-karbonat, avsuges, vaskes med vann og tørkes. Det gule bunnfall renses over en silikagel-kolonne med etylacetat som elueringsmiddel for å fraskille den tilsvarende 9-nitro-

isomer og 7,9-dinitro-forbindelsen.

Utbytte: 400 mg (42,3 % av det teoretiske),

smeltepunkt: 204-205°C (dekomp.).

Fremstilling av sluttprodukter:

Eksempel 1

1-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(3-(3,4-dimetoksy-fenyl)-propyl)-amino]-propan-hydroklor id

a) 1-(7/8-dimetoksy-l, 3, 4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3- yl)- 3- klor- propan

1,1 g (0,005 mol) 7,8-dimetoksy-l, 3, 4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on suspenderes i 15 ml absolutt dimetylsulfoksyd og tilsettes under omrøring 0,67 g (0,006 mol) kalium-tert.-butylat. Efter 10 minutter settes den oppnådde suspensjon under avkjøling med isvann til 0,64 ml (0,006 mol) l-brom-3-klor-propan i 10 ml dimetylsulfoksyd. Efter 1 time heller man blandingen i vann. Efter kort tid begynner den pasta-aktige felling å krystallisere. Bunnfallet avsuges, oppløses i aceton, utfelles på ny med vann, avsuges og tørkes.

Utbytte: 0,75 g (50 % av det teoretiske),

smeltepunkt: 84-85°C.

b) 1-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(3-(3,4-dimetoksy-fenyl)-propyl)-amino]-propan- hydroklorid

5,55 g (0,0186 mol) 1-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-klor-propan, 2,6 ml (0,0886 mol) trietylamin og 3,9 g (0,0186 mol) N-metyl-3-(3,4-dimetoksy-fenyl)-propylamin oppvarmes i 4 timer til 85°C, avkjøles og oppløses i metylenklorid/vann. Den organiske fase fraskilles, ekstraheres på ny med vann, tørkes over magnesiumsulfat, inndampes i vakuum, og den oppnådde rest renses over silikagel med metylenklorid + 3 % etanol som elueringsmiddel. Den oppnådde oljeaktige rest oppløses i aceton, og hydrokloridet utfelles med eterisk saltsyre.

Utbytte: 3,45 g (36,6 % av det teoretiske),

smeltepunkt: 220-221°C.

Eksempel 2

1-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[ N- metyl- N-( 2- fenyl- etyl)- amino]- propan- dihydroklorid Fremstilt analogt med eksempel lb ved omsetning av l-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-klor-propan med N-metyl-2-fenyl-etylamin.

Utbytte: 43,2 % av det teoretiske,

smeltepunkt: 165°c (dekomp.).

Eksempel 3

1-(1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-( 2-( 3, 4- dimetoksy- fenyl)- etyl)- amino]^ propan- hydroklorid

a) l-(l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-klor-propan

Fremstilt analogt med eksempel la ved omsetning av 1,3,4,-5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on med l-brom-3-klor-propan. Utbytte: 13,4 % av det teoretiske,

IR-spektrum (metylenklorid): 1660 cm 1 (CO).

b) 1-(1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-( 2-( 3, 4- dimetoksy- fenyl)- etyl)- amino]- propan- hydroklorid

Fremstilt analogt med eksempel lb ved omsetning av 1-(1,3,-4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-klor-propan med N-metyl-N-(2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl)-amin.

Utbytte: 29,2 % av det teoretiske,

smeltepunkt: 160-162°C.

Eksempel 4

1-(7,8-dimetoksy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(5-(3,4-dimetoksy-fenyl)-pentyl)-amino]-propan-hydroklorid

a) 1-(7,8-dimetoksy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-klor- propan

Fremstilt analogt med eksempel la ved omsetning av 7,8-dimetoksy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on med l-brom-3-klor-propan.

Utbytte: 87,3 % av det teoretiske,

smeltepunkt: 101-103°C.

b) 1-(7,8-dimetoksy-l,3-dihydro-2H-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(5-(3,4-dimetoksy-fenyl)-pentyl)-amino]-propan-hydroklorid

Fremstilt analogt med eksempel lb ved omsetning av l-(7,8-dimetoksy-1,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-klor-propan med N-metyl-N-(5-(3,4-dimetoksy-fenyl)-pentyl)-amin.

Utbytte: 67,3 % av det teoretiske,

smeltepunkt: 158-160°C.

Eksempel 5

1-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(5-(3,4-dimetoksy-fenyl)-pentyl)-amino]-propan-hydroklorid

3,23 g (0,0065 mol) 1-(7,8-dimetoksy-l,3-dihydro-2H-3-benzazepin-2-on73-yl)-3-[N-metyl-N-(5-(3,4-dimetoksy-fenyl)-pentyl)-amino]-propan, oppløst i 30 ml eddiksyre, hydrogeneres ved romtemperatur og et hydrogentrykk på 5 bar i nærvær av 10 %ig palladium/kull i 3,5 timer. Katalysatoren frafiltreres, filtratet inndampes i vakuum, og residuet opptaes i metylenklorid/15 %ig kaliumkarbonat-oppløsning. Den organiske fase fraskilles, tørkes over magnesiumsulfat, inndampes i vakuum,

og det erholdte residuum renses over silikagel med metylenklorid + 4 % etanol som elueringsmiddel. Det erholdte residuum opp-løses i aceton, og hydrokloridet felles med eterisk saltsyre. Utbytte: 2,1 g (60,3 % av det teoretiske),

smeltepunkt: 165-166°C.

Eksempel 6

1-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-tion-3-yl)- 3-[ N- metyl- N-( 2-( 3, 4- dimetoksy- fenyl)- etyl)- amino]- propan

2,28 g (0,005 mol) 1-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl)-amino]-propan oppløses i 10 ml absolutt toluen og kokes med 1,0 g (0,0025 mol) 2,4-bis-(4-metoksy-fenyl)-1,3-ditia-2,4-difosfetan-2,4-disulfid i 50 minutter under tilbakeløps-kjøling. Efter avdampning av oppløsningsmidlet i vakuum renses det erholdte residuum over aluminiumoksyd med metylenklorid + 2 % etanol som elueringsmiddel.

Utbytte: 1,45 g (61,4 % av det teoretiske).

<C>26<H>36<N>2°4<S>(472,6)

Eksempel 7

1-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-benzoyl-metyl)-amino]-propan-hydroklorid

Fremstilt analogt med eksempel lb ved omsetning av l-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-N-metyl-amino-propan med a-brom-3,4-dimetoksy-acetofenon.

Utbytte: 1,29 (77 % ay det teoretiske),

smeltepunkt: 190°C.

Eksempel 8

1-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-hydroksy-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl)-amino]-propan

0,92 g (0,002 mol) 1-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(3,4-dimetoksy-benzoyl-metyl)-amino]-propan oppløses i 6 ml etanol, tilsettes 0,38 g (0,01 mol) natriumborhydrid og omrøres i 2 timer ved 25°C. Efter avdampning av oppløsningsmidlet i vakuum oppløses resten i metylenklorid, ekstraheres med vann, tørket over magnesiumsulfat og inndampes i vakuum, og det erholdte residuum renses over aluminiumoksyd med metylenklorid + 1 % etanol som elueringsmiddel.

Utbytte: 0,5 g (54 % av det teoretiske),

IR-spektrum (metylenklorid): 1655 cm<1>(CO)

C26H36N2°6(472'6)

Eksempel 9

1-[7,8-dimetoksy-l-(2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl-amino)-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl]-3-[N-metyl-N-( 2-( 3, 4- dimetoksy- fenyl)- etyl)- amino]- propan- dihydroklorid

2,45 g (5 mmol) 1-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-l,2-dion-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl)-amino]-propan og 2 g 2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etylamin oppvarmes i 3 timer til 150°C. Reaksjonsblandingen renses over aluminiumoksyd N (aktivitet il) med metylenklorid og 5 % aceton som elueringsmiddel. Fraksjonen inndampes, det oppnådde residuum oppløses i 100 ml metanol og hydrogeneres ved 50°C og et hydrogentrykk på 5 bar i nærvær av 0,5 g 10 %ig palladium/kull i 6 timer. Efter avsluttet hydrogenopptagelse avsuges katalysatoren, filtratet inndampes, og residuet renses over silikagel med metylenklorid og 5 % etanol som elueringsmiddel. Det erholdte residuum oppløses i aceton, og dihydrokloridet felles med eterisk saltsyre.

Utbytte: 0,6 g (53,6 % av det teoretiske),

smeltepunkt: 222-224°C (dekomp.).

Eksempel iu

1- (l-hydroksy-7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2- on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl)-amino]-propan

2,35 g (5 mmol) 1-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-1,2-dion-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl)-amino]-propan oppløses i 100 ml metanol og 5 ml vann,

og under omrøring tilsettes porsjonsvis 0,2 g natriumborhydrid. Efter avsluttet tilsetning omrøres videre i 15 minutter, 10 ml

2 n saltsyre tilsettes,, alkalisering foretas med metanolisk ammoniakk, avfarvning foretas med blekjord, og efter filtrering inndampes blandingen i vakuum. Residuet oppløses i metylenklorid, uoppløste salter frafiltreres, og filtratet inndampes. Utbytte: 1,65 g (69,9 % av det.teoretiske), viskøs olje. IR-spektrum (metylenklorid) : 3400 cm 1 (OH)'

2840 cm"<1>(metoksyl)

2800 cm"<1>(N-alkyl),

1660 cm"<1>(CO)

C26<H>36N2°6f472,59)

Eksempel 11

1-(7,8-dimetoksy-l,3-dihydro-2H-3,5-benzodiazepin-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl)-amino]-propan-dihydroklorid

4,3 g (10 mmol) N-[2-(2-amino-4,5-dimetoksy-fenyl)-etyl]-N'-metyl-N * -(2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl)-1,3-diaminopropan oppvarmes i 30 ml ortomaursyretrietylester i 18 timer under tilbakeløpskjøling, inndampes i vakuum, og residuet renses over silikagel med metylenklorid + 3 % metanol som elueringsmiddel. Det erholdte residuum oppløses i aceton, og ved tilsetning av eterisk saltsyre utfelles dihydrokloridet.

Utbytte: 1,6 g (31,1 % av det teoretiske),

smeltepunkt: 232-234°C.

Eksempel 12

1-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(4-amino-3-nitro-fenyl)-etyl)-amino]-propan-hydroklorid

1,0 g (1,75 mmol) 1-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-

3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(4-acetamido-3-nitro-fenyl)-etyl)-amino]-propan oppvarmes i 50 ml metanolisk saltsyre i 2 timer til 45 til 50°C. Reaksjonsoppløsningen inndampes, oppløses i metylenklorid, vaskes med mettet natrium-hydrogenkarbonat-oppløsning, tørkes over magnesiumsulfat, og oppløsningsmidlet avdestilleres i vakuum. Efter rensning av residuet over silikagel med metylenklorid og 5 % etanol som elueringsmiddel, utfelles hydrokloridet fra aceton ved tilsetning av eterisk saltsyre.

Utbytte: 0,4 g (43,1 % av det teoretiske),

smeltepunkt: 207-208°C (dekomp.).

Eksempel 13

1- (l-oksimino-7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2- on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl)-amino]-propan- hydroklorid

3,6 g (6,8 mmol) 1-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3- benzazepin-l,2-dion-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl)-amino]-propan, 0,57 g hydroksylamin-hydroklorid og 0,87 g natriumkarbonat oppvarmes i 100 ml etanol i 8 timer under tilbakeløpskjøling. Oppløsningsmidlet avdestilleres i vakuum, residuet oppløses i vann/metylenklorid, den organiske fase fraskilles, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Residuet renses over silikagel med metylenklorid og 5 % metanol som elueringsmiddel. Det erholdte residuum oppløses i aceton, og ved tilsetning av. eterisk saltsyre utfelles hydrokloridet. Utbytte: 2,4 g (67,6 % av det teoretiske),

smeltepunkt: 156-158°C.

Eksempel 14

1- (l-amino-7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2- on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl)-amino]-propan- dihydroklorid

1,6 g (3,3 mmol) 1-(l-oksimino-7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[metyl-N-(2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl)-amino]-propan i 150 ml etanol tilsettes 1,5 ml 98 %ig hydrazinhydrat og 1 g Raney-nikkel og oppvarmes i 7 timer under tilbakeløpskjøling. For å fullføre omsetningen tilsettes ytterligere 1,5 ml 98 %ig hydrazinhydrat og 1 g Raney-nikkel, og oppvarmning foretas på ny i 3 timer under tilbakeløpskjøling. Katalysatoren avsuges, oppløsningsmidlet

avdestilleres til vakuum, og residuet renses over silikagel med metylenklorid og 10 % metanol. Fra en aceton-oppløsning felles dihydrokloridet ved tilsetning av eterisk saltsyre. Utbytte: 0,8 g (44,6 % av det teoretiske),

smeltepunkt: 232-234°C, m/e = 471.

Eksempel 15

1-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(3-(4-dimetylamino-fenyl)-propyl)-amino]-propan-dihydroklorid

5,7 g (19,4 mmol) 1-(7,8-dimetoksy-fenyl-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-N-metyl-amino-propan og 4,7 g (19,4 mmol) 3-(4-dimetylaraino-fenyl)-propylbromid oppvarmes i 1,5 time til 130°C efter tilsetning av 3,3 ml etyl-diisopropylamin. Reaksjonsblandingen oppløses i kloroform og 25 %ig natronlut, den organiske fase fraskilles, vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Efter rensning av det erholdte residuum over silikagel med metylenklorid og 5 % metanol som elueringsmiddel utfelles dihydrokloridet fra aceton med eterisk saltsyre.

Utbytte: 0,6 g (5,9 % av det teoretiske),

smeltepunkt: 191-192°C (dekomp.).

Eksempel 16

1-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(4-(4-dimetylamino-fenyl)-butyl)-amino]-propan-hydrobromid

Fremstilt analogt med eksempel 15 fra 1-(7,8-dimetoksy-fenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-N-metyl-amino-propan og 4-(4-dimetylamino-fenyl)-butylbromid.

Utbytte: 10,3 % av det teoretiske,

smeltepunkt: 116-118°C.

Eksempel 17

1-(l-hydroksy-7,8-dimetoksy-2,3,4,5-tetrahydro-lH-3-benzazepin-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl)-amino]-propan-dihydroklorid

2,45 g (5 mmol) 1-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-1,2-dion-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl)-amino]-propan oppløses i en blanding av 100 ml eter og 50 ml tetrahydrofuran og tilsettes porsjonsvis 0,76 g lithiumaluminiumhydrid under omrøring. Man koker derefter i 1 time

under tilbakeløpskjøling, avkjøler med isvann og tilsetter

15 %ig ammoniumklorid-oppløsning. Hydroksyd-bunnfallet avsuges, vaskes med eter, og filtratet inndampes. Efter opp-løsning av det erholdte residuum i aceton utfelles dihydrokloridet med metanolisk saltsyre.

Utbytte: 2,2 g (82,7 % av det teoretiske),

smeltepunkt: 210-212°C.

Eksempel 18

1-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(4-(4-amino-3,5-dibrom-fenyl)-butyl)-amino]-propan- hydrobromid

1,1 g (3,6 mmol) l-.(7,8-dimetoksy-fenyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-N-metyl-amino-propan og 1,4 g (3,6 mmol) 4-(4-amino-3,5-dibrom-fenyl)-buty1-bromid oppvarmes i 3 ml etyl-diisopropyl-amin i 2 timer til 130°C. Derefter avdestilleres overskudd av. amin i vakuum, og det erholdte residuum renses over silikagel med metylenklorid og 2 % etanol som elueringsmiddel. Fraksjonen inndampes i vakuum, residuet utgnies med aceton, og det dannede bunnfall avsuges.

Utbytte: 0,6 g (27,9 % av det teoretiske),

smeltepunkt: 159-161°C.

Eksempel 19

1-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(3-(3,4-dimetoksy-fenyl)-propyl)-amino]-propan- hydroklor id

2,6 g (5 mmol) N-[3-[N<*->metyl-N'-(3-(3,4-dimetoksyfenyl)-propyl)-amino]-propyl]-2-(2-karboksymetyl-4,5-dimetoksyfenyl)-etylamin-natriumsalt oppvarmes i 30 ml sulfolan i 2 timer til 200°C. Efter avkjøling fortynnes blandingen med 300 ml vann og ekstraheres tre ganger med metylenklorid. De organiske ekstrakter vaskes to ganger med vann, tørkes over magnesiumsulfat, og oppløsningsmidlet avdampes i vakuum. Residuet opp-løses i aceton, og ved tilsetning av metanolisk saltsyre utfelles hydrokloridet.

Utbytte: 1,8 g (71 % av det teoretiske),

smeltepunkt: 220-221°C.

Eksempel 20

1-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-l,2-dion-3-yl)-3-[N-metyl-N-(3-(3,4-dimetoksy-fenyl)-propyl)-amino]-propan- hydroklorid

1,7 g (0,0154 mol) selendioksyd settes ved 70°C til 70 ml 1,4-dioksan og 2,8 ml vann. Efter 15 minutter tilsetter man 1,4 g "Celite" og 6,9 g (0,0147 g) 1-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(3-(3,4-dimetoksy-fenyl)-propyl)-amino]-propan og koker i 40 timer under tilbakeløpskjøling. Efter avkjøling avsuges de uopp-løste bestanddeler, filtratet inndampes, og det erholdte residuum renses over silikagel med metylenklorid + 4 % etanol som elueringsmiddel. Produktet oppløses i aceton, og med eterisk saltsyre utfelles hydrokloridet.

Utbytte: 2,36 g (29,2 % av det teoretiske),

smeltepunkt: 189-192°C.

Eksempel 21

1-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-2-hydroksy-etyl)-amino] - propan

Fremstilt fra 1-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(4-amino-3,5-diklor-benzoyl-metyl)-amino]-propan og natriumborhydrid analogt med eksempel 8.

Utbytte: 71,6 % av det teoretiske,

smeltepunkt: 122-126°C.

IR-spektrum (metylenklorid): 3400 cm"<1>, 3495 cm"<1>(NH9)

-1

1650 cm (CO)

UV-spektrum (etanol): 240 nm (0,14)

290 nm (0,06)

314 nm (skulder: 0,02)

Eksempel 22

1-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(2-mino-3,5-diklor-fenyl)-2-hydroksy-etyl)-amino] - propan

Fremstilt fra 1-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-amino-3,5-diklor-benzoyl-metyl)-amino]-propan og natriumhydrid analogt med eksempel 8. Utbytte: 45 % av det teoretiske, harpisk

IR-spektrum (metylenklorid): 3360 cm \ 3450 cm 1 (NH2)

1650 cm"<1>(laktam-CO) UV-spektrum (etanol): 240 nm (0,13)

280-290 nm (0,045)

310 nm (skulder; 0,03)

Eksempel 23

1-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(3-amino-4-klor-fenyl)-2-hydroksy-etyl)-amino] - propan

Fremstilt fra 1-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(3-amino-4-klor-benzoyl-metyl)-amino]-propan og natriumborhydrid analogt med eksempel 8.

Utbytte: 55 % av det teoretiske, harpiks

IR-spektrum (metylenklorid): 3380 cm"<1>, 3470 cm"<1>(NH9)

-1

1650 cm (laktam-CO) UV-spektrum (etanol): 236 nm (0,13)

282-292 nm (0,055)

310 nm (skulder; 0,02)

Eksempel 24

1-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(4-amino-3-klor-5-fluor-fenyl)-2-hydroksy-etyl) - amino ] - propan

Fremstilt fra 1-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(4-amino-3-klor-5-fluor-benzoyl-metylj-amino]-propan og natriumborhydrid analogt med eksempel 8.

Utbytte: 48 % av det teoretiske, skum.

IR-spektrum (metylenklorid): 3390 cm"<1>, 3480 cm"<1>(NH2)

1645 cm"<1>(laktam-CO) UV-spektrum (etanol): 238 nm (0,18)

282-290 nm (0,07)

Eksempel 25

1-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(4-amino-3-klor-5-metyl-fenyl)-2-hydroksy-ety 1) - amino ] - propan

Fremstilt fra 1-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(4-amino-3-klor-5-metyl-benzoyl-metyl)-amino]-propan og natriumborhydrid analogt med eksempel 8.

Utbytte: 25 % av det teoretiske, skum.

IR-spektrum (metylenklorid): 3380 cm 1, 3470 cm<1>(NH2)

1650 cm"<1>(laktam-CO) UV-spektrum (etanol): 239 nm (0,15)

280-292 nm (0,05)

305 nm (skulder; 0,01)

Analogt med de ovenstående eksempler kan følgende forbindelser fremstilles: 1-(7-metoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(3-(3,4-dimetoksy-fenyl)-propyl)-amino]-propan-hydroklorid

Smeltepunkt: 172-175°C

1-(7-metoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) - 3-[N-metyl-N-(3-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-propyl)-amino]-propan

1-(7-trifluormetyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl)-amino]-propan

1-(7-trifluormetyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(3-(3,4-dimetoksy-fenyl)-propyl)-amino]-propan

1-(7-trifluormetyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(3-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-propyl)-amino]-propan

1-(7-metylamino-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl)-amino]-propan 1- (7-metylamino-l ,3,4, 5-tetr.ahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl) -3-[N-metyl-N-(3-(3,4-dimetoksy-fenyl)-propyl)-amino]-propan

1-(7-metylamino-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(3-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-propyl)-amino]-propan

1-(7-dimetylamino-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl)-amino]-propan IR-spektrum (metylenklorid): 1660 cm 1 (CO)

1- (7-dimetylamino-l, 3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(3-(3,4-dimetoksy-fenyl)-propyl)-amino]-propan

1-(7-dimetylamino-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(3-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-propyl)-amino]-propan

1-(7,8-diklor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl)-amino]-propan 1-(7,8-diklor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(3-(3,4-dimetoksy-fenyl)-propyl)-amino]-propan 1-(7,8-diklor-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(3-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-propyl)-amino]-propan

1-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-hydroksy-3-(3,4-dimetoksy-fenyl)-propyl)-amino]-propan, olje

C27H38<N>2°6 (488'6)

1-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-hydroksy-3-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-propyl)-amino]-propan

1-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(3-hydroksy-3-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-propyl)-amino]-propan

1-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(3-hydroksy-3-(3,4-dimetoksy-fenyl)-propyl)-amino]-propan

1-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(3-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-propyl)-amino]-propan

smeltepunkt: 92-93°C

1- (l-hydroksy-7,8-dimétoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2- on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(3-(3,4-dimetoksy-fenyl)-propyl)-amino]-propan

1- (7-dimetylamino-8-metoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2- on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(3-(3,4-dimetoksy-fenyl)-propyl)-amino]-propan

1- (7-dimetylamino-8-metoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2- on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl)-amino]-propan

IR-spektrum (metylenklorid): 1650 cm 1 (CO)

1-(7-brom-8-metoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3- yl)-3-[N-metyl-N-(3-(3,4-dimetoksy-fenyl)-propyl)-amino]-propan-hydroklorid

smeltepunkt: 198-199°C (dekomp.).

1-(7-brom-8-metoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl)-amino]-propan

NMR-spektrum (CDClg): 7,2 ppm (1H, s, aromat.), 6,6 ppm

(1H, s, aromat.), 2,3 ppm (3H, s, N-CHg)

1-(7-klor-8-metoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-propyl)-amino]-propan

1-(7-klor-8-metoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl)-amino]-propan

1-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-(3-(3,4-dimetoksy-fenyl)-propyl)-amino]-propan IR-spektrum (metylenklorid): 1645 cm 1 (CO)

smeltepunkt for hydrokloridet: 158-159°C

1-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-(3-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-propyl)-amino]-propan 1-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-(2-hydroksy-3-(3,4-dimetoksy-fenyl)-propyl)-amino]-propan

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel

hvor A betyr en -CH2 -CH2 -, -CH=CH -/ ■

gruppe, hvor R- er en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, og B betyr en tiokarbonylgruppe eller, når G betyr en eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 3 karbon atomer substituert n-alkylengruppe med 3 til 5 karbonatomer, en eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer substituert n-alkylengruppe med 1 til 5 karbonatomer hvor en metylengruppe er erstattet med en karbonylgruppe, eller en metylen-n-hydroksyalkylengruppe med 1 til 4 karbonatomer i alkylendelen, hvor metylengruppen er knyttet til nitrogenatomet, eller R^ og R2 er hver et hydrogenatom, eller R^ er et fluor-, klor- eller bromatom, en trifluormetylgruppe eller en eventuelt med alkylgrupper med hver 1 til 3 karbonatomer mono- eller disubstituert aminogruppe, også en metylen- eller karbonylgruppe, eller A betyr en

hvor Rg er et hydrogenatom eller en med en fenyl-, metoksy-fenyl- eller dimetoksyfenylgruppe substituert alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, eller også en -CO-CO-gruppe, når G betyr en eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer substituert n-alkylengruppe med 3 til 5 karbonatomer, en eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer sub stituert n-alkylengruppe med 1 til 5 karbonatomer hvor en metylengruppe er erstattet med en karbonylgruppe, eller en metylen-n-hydroksyalkylengruppe med 1 til 4 karbonatomer i alkylendelen, hvor metylengruppen er knyttet til nitrogenatomet, eller R1 og R2 er hver et hydrogenatom, eller R1 er et fluor-, klor- eller bromatom, en trifluormetyl gruppe eller en eventuelt med alkylgrupper med hver 1 til 3 karbonatomer mono- eller disubstituert aminogruppe, og B betyr en metylengruppe, R1 betyr et hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatom, en tri fluormetylgruppe, en alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer eller en eventuelt med alkylgrupper med hver 1 til 3 karbonatomer mono- eller disubstituert aminogruppe, E betyr en eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 3 karbon atomer substituert n-alkylengruppe med 2 til 4 karbonatomer, G betyr en eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 3 karbon atomer substituert n-alkylengruppe med 1 til 5 karbonatomer hvor den ene metylengruppe, når B betyr en metylen- eller karbonylgruppe, kan være erstattet med en karbonylgruppe, eller en metylen-n-hydroksyalkylengruppe med 1 til 4 karbonatomer i alkylendelen hvor metylengruppen er knyttet til nitrogenatomet, R2 betyr et hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatom, en alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer eller sammen med R^ en alkylendioksygruppe med 1 eller 2 karbonatomer, Rg betyr et hydrogen-, fluor-, klor- eller bromatom, en nitro-, trifluormetyl-, alkyl- eller alkoksygruppe med hver 1 til 3 karbonatomer, R^ betyr et hydrogenatom, en alkoksy-, amino-, alkylamino-eller dialkylaminogruppe med hver 1 til 3 karbonatomer i hver alkyldel eller sammen med Rg en alkylendioksygruppe med 1 éller 2 karbonatomer, Rg betyr et hydrogen-, klor- eller bromatom, og Rg betyr et hydrogenatom, en alkylgruppe med 1 til 3 karbon atomer eller en alkenylgruppe med 3 til 5 karbonatomer, samt 1-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-fenyl-etyl)-amino]-propan og l-(7,8-dimetoksy-1,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(4-amino-3-nitro-fenyl)-etyl)-amino]-propan, og deres syreaddisjonssalter, særlig deres fysiologisk for likelige syreaddisjonssalter med uorganiske eller organiske syrer, karakterisert ved ata) en forbindelse med den generelle formel

omsettes med en forbindelse med den generelle formel

hvor R^ , Rg, Rg, A, B, E og G er som innledningsvis angitt, R^ ' og R4 ' betyr hver en med en beskyttelsesrest beskyttet amino- eller alkylaminogruppe eller har de for R^ resp. R^ innledningsvis angitte betydninger, en av restene U eller V betyr en Rg-NH-gruppe, hvor Rg er som innledningsvis angitt, og den annen av restene Uheller V betyr en nukleofil, utgående gruppe såsom et halogenatom eller en sulfonyloksygruppe, og eventuelt avspaltes derefter en anvendt beskyttelsesrest, eller b) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor A betyr en -CH9 -CH9 -, -CH=CH-, -NH-CO-, -COCO-, -CH9 -C0-, 5 5 ?7 -G=N- eller -N=CH-gruppe og B en -CH-- eller -CO-gruppe,5 5 z omsettes en forbindelse med den generelle formel

hvor 1*2 er som innledningsvis angitt, A' er en -CH--CH.,-, -CH=CH-, -NH-CO-, -COCO-, -CH--CO-, 5 5 -N=CH- eller5

hvorR _ er en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, B' betyr en -CH2 _ eller -CO-gruppe, ogR^ ' betyr en med en beskyttelsesgruppe beskyttet amino-eller alkylaminogruppe eller har de for R^ innledningsvis angitte betydninger, med en forbindelse med den generelle formel

hvor: r Rg# Rgf~Rg/T-E-og G^ er som^innledhirigsvis angitt, R4 * betyr en med en beskyttelsesgruppe beskyttet amino- eller alkylaminogruppe eller har de for R4 innledningsvis angitte betydninger, og Z betyr en nukleofil utgående gruppe såsom et halogenatom eller en sulfonyloksygruppe, og eventuelt avspaltes derefter en anvendt beskyttelsesrest, eller c) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor A ikke betyr en

omsettes en forbindelse med den generelle formel hvor B, E, R^ og R, er som innledningsvis angitt, hvor imidlertid i resten E to hydrogenatomer i en -CH2 - eller CHg-gruppe er erstattet med et oksygenatom, og betyr en -CH2-CH2-, -CH=CH-, -NH-CO-, -Cr^-CO-, -N=CH-,

hvor R- er en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, med et amin med den generelle formel

hvor G og Rg til Rg er som innledningsvis angitt, i nærvær av et reduksjonsmiddel, ellerd) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor A ikke betyr en

omsettes en forbindelse med den generelle formel

hvor B, E, R-j y R2 og Rg er som innledningsvis angitt, og A" betyr en -C <H>2 -C <H>2~ , -CH=CH-, -NH-CO-, -CHj -CO-, -N=CH-, ' 5 5 5

hvor R_ er en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, med en forbindelse med den generelle formel hvor R3 til R5 og G er som innledningsvis angitt, idet i resten G to hydrogenatomer i en -CH2~ eller CHg-gruppe er erstattet med et oksygenatom, i nærvær av et reduksjonsmiddel, eller e) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor A betyr en -CH2 -CH2 -gruppe, B betyr en metylen- eller karbonylgruppe, og Rg betyr ikke en alkenylgruppe med 3 til 5 karbonatomer, hydrogeneres en!forbindelse med den generelle formel

hvor R^ til Rg, E og G er som innledningsvis angitt, og B' betyr en metylen- eller karbonylgruppe, eller f) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor B betyr en -CS-gruppe, og G betyr en eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer substituert n-alkylen-gruppe med 1 til 5 karbonatomer eller en metylen-n-hydroksy-alkylengruppe med 1 til 4 karbonatomer i alkylendelen, om- settes en forbindelse med den generelle formel

hvor Rj^ til Rg, A og E er som innledningsvis angitt, og G' betyr en eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 3 karbon atomer substituert n-alkylengruppe med 1 til 5 karbonatomer eller en metylen-n-hydroksy-alkylen-gruppe med 1 til 4 karbonatomer i alkylendelen, med et svovelinnførende middel, eller g) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor A betyr en

eller

og G betyr en eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer substituert n-alkylengruppe med 1 til 5 karbonatomer eller en metylen-n-hydroksy-alkylengruppe med 1 til 4 karbonatomer i alkylendelen, reduseres en forbindelse med den generelle formel

hvor R^ til Rg, E og G er som innledningsvis angitt, eller h) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor A betyr en

og G betyr en eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer substituert n-alkylengruppe med 1 til 5 karbonatomer eller en metylen-n-hydroksy-alkylengruppe med 1 til 4 karbonatomer i alkylendelen, omsettes en forbindelse med den generelle formel

hvor til Rg og E er som innledningsvis angitt, og G' betyr en eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer substituert n-alkylengruppe med 1 til 5 karbonatomer eller en metylen-n-hydroksyalkylengruppe med 1 til 4 karbon atomer i alkylendelen, med en forbindelse med den generelle formel

hvor Rg betyr en hydroksygruppe eller har de for Rg innledningsvis angitte betydninger, og eventuelt reduseres derefter en således erholdt forbindelse, eller i) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor A betyr en -N=CH-gruppe, og Rg er en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer eller en alkenylgruppe med 3 til 5 karbon- atomer, omsettes en forbindelse med den generelle formel

hvor R^ til Rg, B, E og G er som innledningsvis angitt, og Rg' betyr en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer eller en alkenylgruppe med 3 til 5 karbonatomer, idet eventuelt tilstedeværende NH^ - eller NH-grupper kan være beskyttet, med en ortomaursyreester, og derefter avspaltes en eventuelt anvendt beskyttelsesrest, eller k))for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor A ikke betyr en -COCO-gruppe, og G betyr en metylen-n-hydroksy-alkylengruppe, reduseres en forbindelse med den generelle formel

hvor R.^ til Rg, B og E er som innledningsvis angitt, A" <*> har med unntagelse av -COCO-grupper de for A innlednings vis angitte betydninger, og G" betyr en metylen-n-alkylengruppe hvor alkylendelen inne holder 1 til 4 karbonatomer, og en metylengruppe i alkylendelen er erstattet med en karbonylgruppe, eller 1) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor R3 betyr en nitrogruppe og R4 en aminogruppe, hydro-lyseres en forbindelse med den generelle formel

hvor R^ , R2, Rg, Rg, A, B, E og G er som innledningsvis angitt, og acyl betyr en acylrest, ellerm) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor A betyr en -CH2~ CH2 -, -CH=CH-,

-COCO- eller og en av restene R^ , R2 , Rg eller R^ betyr en alkoksy-, alkylamino- eller dialkylaminogruppe eller Rg en alkyl- eller alkenylgruppe, omsettes en for- bindelse med den generelle formel

hvor R^ til Rg, B og E er som innledningsvis angitt, idet imidlertid minst én av restene R^ til R^ må bety en hydroksygruppe eller R^ eller R^ en amino- eller alkylaminogruppe eller Rg et hydrogenatom, A' betyr en -CH2 -CH2" , -CH=CH-,

-COCO- eller hvorR _ betyr en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer, og G"' betyr en eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer substituert n-alkylengruppe med 1 til 5 karbonatomer, hvor en metylengruppe kan være erstattet med en karbonylgruppe, med en forbindelse med den generelle formel

hvor R^ q betyr en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer eller også en alkenylgruppe med 3 til 5 karbonatomer når Rg betyr et hydrogenatom, og X betyr en nukleofil utgående gruppe såsom et halogenatom eller en sulfonyloksygruppe eller, hvis minst én av restene R^ til R^ er en hydroksygruppe, betyr X sammen med et hydrogenatom i a-stilling i resten R^ q en diazogruppe eller også, hvis Rg betyr et hydrogenatom eller R^ eller R^ en amino- eller alkylaminogruppe, et oksygenatom, eller n) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor A betyr en -COGO-gruppe, og G betyr en eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer substituert n-alkylengruppe med 1 til 5 karbonatomer hvor den ene metylengruppe kan være erstattet med en karbonylgruppe, oksyderes en forbindelse med den generelle formel

hvor R1 til Rg, E og G er som innledningsvis angitt, eller o) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor A betyr en -C5 H*,-CO-gruppe, og G betyr en eventuelt med en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer substituert n-alkylen-gruppe med 1 til 5 karbonatomer hvor den ene metylengruppe kan være erstattet med en karbonylgruppe, oksyderes et benzazepin med den generelle formel

hvor R, til Rg, B, E og G er som innledningsvis angitt, med ruthenium-tetroksyd, eller p) for fremstilling av en forbindelse med den generelle formel I hvor R1 står i 7-stilling, A betyr en -CI^-CH^ -gruppe, og B betyr en CO-gruppe, ringsluttes en forbindelse med den

hvor R^ til Rg, G og E er som innledningsvis angitt, R g' betyr en alkylgruppe med 1 til 3 karbonatomer eller en alkenylgruppe med 3 til 5 karbonatomer, og Y betyr en gruppe som er egnet for ringslutning, og eventuelt overfø res en således erholdt forbindelse med den generelle formel I til sitt syreaddisjonssalt, særlig til sitt fysiologisk forlikelige syreaddisjonssalt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 1-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(3-(3,4-dimetoksy-fenyl)-propyl)-amino]-propan.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 1-(l-hydroksy-7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(2-(3,4-dimetoksy-fenyl)-etyl)-amino]-propan.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man fremstiller 1-(7,8-dimetoksy-l,3,4,5-tetrahydro-2H-3-benzazepin-2-on-3-yl)-3-[N-metyl-N-(3-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-propyl)-amino]-propan.