NO813074L - Imidazolderivater. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye imidazolderivaterimed den generelle formel !

12 3 hvor R , R og R uavhengig av hverandre betyr hydrogen, halogen, trifluormetyl, nitro, lavere alkyl eller , 4 5 lavere alkyltio, en av restene R og R hydrogen og1 den andre hydrogen, halogen, hydroksy eller lavere alkoksy, 6 7

R hydrogen eller lavere alkyl og R hydrogen, hydroksy, lavere alkyl eller lavere alkoksy, og enten R ghydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl, aryl-lavere alkyl eller acyl og R 9 sammen med R betyr en ytterligere binding,

9 eller R betyr lavere alkyl, lavere alkenyl eller aryl-;

lavere alkyl og R 8sammen med R betyr en ytterligere

4 5

binding, med det forbehold at R eller R ikke betyr

7 8 hydroksy når R betyr lavere alkoksy og/eller R acyl, og at R 7 ikke betyr hydroksy, når R 4 eller R 5 betyr lavere alkoksy og/eller R Q acyl,

og farmasøytisk fordragelige syreaddisjonssalter derav.

Disse forbindelser er nye og utmerker seg ved uventede verdifulle farmakologiske egenskaper.

Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er imidazolderivater med ovennevnte generelle formel I og deres farmasøytisk fordragelige syreaddisjonssalter som sådanne og som farma-søytiske' virkestoff er , fremstilling av disse forbindelser og mellomprodukter for fremstilling av disse forbindelser, J videre legemidler som inneholder en eller flere forbindel- i ser med den generelle formel I eller farmasøytisk fordragelige syreaddis jonssalter derav og fremstilling av slike'' legemidler, samt anvendelsen av imidazolderivater med den generelle formel I og av farmasøytisk fordragelige syreaddisjonssalter derav ved bekjempelse, henholdsvis forebyggelse!

I

av sykdommer.

i i i Forbindelser med den generelle formel I hvor R betyr lavere alkyl kan foreligge i (R)- eller i (S)-konfigurasjon eller

i som blandinger av disse to konfigurasjoner. Oppfinnelsen omfatter både de rene optiske isomerer og blandinger derav, spesielt i tilsvarende racemater. I

Uttrykket "lavere alkyl" for seg alene eller i kombinasjon-j ér som "lavere alkyltio", "lavere alkoksy" og lignende be-tegner rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarbon-rester med maksimalt 6, fortrinnsvis maksimalt 4 karbonatomer så som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, isobutyl, n-r butyl, t-butyl, amyl, heksyl osv. Uttrykket "lavere alkyltio" omfatter restene metyltio, etyltio, n-propyltio, iso-•propyltio og lignende. Uttrykket "lavere alkoksy" omfatter restene metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy og lignende. Uttrykket "halogen" betyr fluor, klor, brom eller jod.'Uttrykket "lavere alkenyl" omfatter rettkjedede eller forgrenede hydrokarbonrester med 2 til 6 karbonatomer, hvori minst en karbon-karbonbinding er umettet så som allyl, but-enyl, isobutenyl og lignende. Uttrykket "aryl-lavere alkyl" omfatter rester så som benzyl, fenetyl og lignende.Uttryk-ket "acyl" omfatter lavere alkanoyl-, aroyl- og aryl-lavere

, alkanoylrester så som formyl, acetyl, propionyl, butyryl, anisoyl, fenylacetyl og lignende. 12 3 '■ R , R og R betyr fortrinnsvis uavhengig av hverandre hydrogen, fluor, klor, brom, trifluormetyl, metyl, etyl 4 5

eller isopropyl. R eller R betyr fortrinnsvis hydrogen, klor, hydroksy eller metoksy. R^ betyr fortrinnsvis hydro-' gen eller metyl. R^ betyr fortrinnsvis hydrogen, hydroksy, metyl eller metoksy. R 8 betyr fortrinnsvis hydrogen, idet •i R 9 sammen med R betyr en ytterligere binding. ' 'i .<i1>

En foretrukket klasse av forbindelser med den generelle i formel I er sådanne hvori R 1 eller R<3>betyr hydrogen og ' Ir<2>

3 12 2 : og R henholdsvis R og R har samme betydning, idet R !og : R henholdsvis R og R fortrinnsvis betyr halogen og spesir

i elt foretrukket klor.

En helt spesielt foretrukket klasse av forbindelser med:den,

12■ generelle formel I er sådanne hvori enten R og R begge 3 2 3<1>1 betyr klor og R hydrogen, eller R og R begge klor og IR\4 5 8 9 hydrogen,- R , R og R hydrogen og R sammen med R betyr en ytterligere binding.

En innenfor rammen av foreliggende opppfinnelse helt spesi-:elt foretrukket forbindelse er 2-[[[2-[(2,6-diklorfenyl)-imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]pyridin-l-oksyd. 1

Videre særlig foretrukne forbindelser innenfor rammen av

<.>i foreliggende oppfinnelse er: |

i 2-[[[2-[(2,3-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]-pyridin-l-oksyd; i j 2-[[[2-(2,6-diklor-N-metylanilino)-2-imidazolin-l-yl]oksy ] - ■ metyl]pyridin-l-oksyd; 2-[[[2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]-4-metylpyridin-l-oksyd; 4- [1-[[2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]-etyl]pyridin-l-oksyd, 2-[[[2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]-5- metylpyridin-l-oksyd, 2- [ [ [ 2- [ (2 , 6-diklorf enyl.) imino] -1-imidazolidinyl] oksy] metyl] - 6- metylpyridin-l-oksyd og 2-[[ [ 2-[ (2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]-4-pyridinol-l-oksyd.

i De nye forbindelser med ovennevnte generelle formel I og deres farmasøytiske fordragelige syreaddisjonssalter kan fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at man

a) omsetter en forbindelse med den generelle formel

41 51 hvori en av restene R og R betyr hydrogen og den andre hydrogen, halogen eller lavere alkoksy, og R 'R 2 , R , R , R og R har ovennevnte betydning, ! i med en forbindelse med den generelle formel 71 hvor X betyr en avgangsgruppe og gR hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy, og R har ovennevnte betydning, eller b) acylerer en forbindelse med den generelle formel

hvor R"*", R^, R^, R^"*", R"*"*", R^ og R^ har ovennevnte i be-i

tydning,

på det sekundære nitrogenatom, eller

c) underkaster en forbindelse med den generelle formel

I "I 42 52 ! hvor en av restene R og R betyr hydrogen og den andre 72!lavere alkoksy og R hydrogen, lavere alkyl eller lav- j 72 > ere alkoksy, eller R lavere alkoksy og en av restene j 4 2 52 R og R hydrogen og den andre hydrogen, halogen i 1 2 3 6 8 9 eller lavere alkoksy, og R , R , R , R , R , R og R i har ovennevnte betydning, egnede betingelser for eterspalting, eller i d) oksyderer en forbindelse med den generelle formel i

! 1 hvor enten R 81 betyr lavere alkyl, lavere alkenyl, aryl-ji-lavere alkyl eller acyl og R sammen med R en ytterlig^-.': ere binding, eller R 9 l"avere alkyl, lavere alkenyl eller aryl-lavere alkyl og R 81sammen med R en ytterligere binding, og R"*", R^, R"^, R^, R^, R^ og R^ har ovennevnte 4 5<1><1>betydning, med det forbehold at R og R ikke betyr; hydroksy, når R 7 betyr lavere alkoksy og/eller R 81 acyl, 7 4 5' og at R ikke betyr hydroksy, når R eller R betyr lavere 81 alkoksy og/eller R acyl, j ; ■ på pyridin-nitrogenatomet, eller i e) fjerner acylgruppen i en forbindelse med den generelle formel

i

82 123 41516'

hvor R betyr acyl, og R , R/R , R , R , R og'

71 •

R har ovennevnte betydning,

f) om ønsket oppspalter en erholdt blanding av optiske antipoder, og g) om ønsket overfører en erholdt forbindelse med den generelle formel I i et farmasøytisk aksepterbart syreaddisjonssalt.

Omsetningen av en forbindelse med den generelle formel II med en forbindelse med den generelle formel III hvor avgangs-gruppen som er angitt med X omfatter i og for seg kjente grupper så som halogen, f.eks. klor, brom eller jod, aryl-sulfonyloksy, så som p-toluensulfonyloksy, alkylsulfonyloksy så som metansulfonyloksy, og kvartærnære ammonium- og sulfo-

I

niumsalter, kan utføres etter i og for seg kjente metoder. F.eks. kan man omsette en forbindelse med formel II i et to-fasesystem i nærvær av en faseoverføringskatalysator og en ! base med en forbindelse med formel III. Egnede tofasesys-terner er f.eks. vann/toluen, vann/benzen og lignende. Som ; baser anvender man fortrinnsvis natriumhydroksyd, natrium-eller kaliumkarbonat eller lignende. Egnede faseoverføriin<gs->katalysatorer■ er i første rekke kvartærnære ammoniumsalter så som tetra-n-butyl-ammonium-sulfat, -hydrogensulfat,

-hydroksyd og lignende. Av hensiktsmessighetsgrunner arbeid-i er man fortrinnsvis ved romtemperatur, men man kan også I , uten videre arbeide høyere eller lavere. |

i Omsetningen av en forbindelse med formel II med en sådan i med formel III kan imidlertid også foretas i et inert organisk løsningsmiddel så som dimetylformamid, dimetylsulfoksyd', tetrahydrofuran, dietyleter, t-butylmetyleter, toluen, xyl-; en og lignende i nærvær av en base så som natriumhydrid, j kalium-t-butylat og lignende, i et temperaturområde fra<:>ca.<!>-50°C til 100°C, fortrinnsvis mellom ca. 20°C og 45°C.

Acyleringen av en forbindelse med den generelle formel Ia ifølge fremgangsmåtevariant b) kan utføres med ethvert egnet acyleringsmiddel, f.eks. med et karboksylsyreanhydrid så som eddiksyreanhydrid, benzosyreanhydrid eller lignende etter i og for seg kjente og for en hver fagmann åpenbare metoder.

Omvandlingen av de(n) lavere alkoksygruppe(r) i en forbindelse med den generelle formel Ib i hydroksygruppen(e) ifølge fremgangsmåtevariant c) foretas likeledes etter i og for seg kjente metoder. Den ønskede eterspaltning foretas f.eks. med klor-, brom- eller jodhydrogensyre i vandig eller eddiksur løsning ved høyere temperatur, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens koketemperatur eller med bortribromid,i bortriklorid eller lignende i et inert organisk løsnings.-middel så som pentan, benzen, toluen, metylenklorid, osv. i. et temperaturområde fra ca. 0°C til romtemperatur.<1>

' i

En eventuelt i molekylet tilstedeværende acylgruppe avspalt-es likeledes under de ovenfor beskrevne betingelser.

i

i Oksydasjonen av en forbindelse med den generelle formel IV på pyridin-nitrogenatomet ifølge fremgangsmåtevariant d), kan utføres med forskjellige i og for seg kjente oksydasjonsmidler. Egnede oksydasjonsmidler er i første rekke persyrer så som perbenzosyre, m-klorperbenzosyre, pereddiksyre eller lignende, hydrogenperoksyd eller alkylhydroperoksyder så som t-butylhydroperoksyd. Egnede løsningsmidler er avhengig av. det anvendte oksydasjonsmiddel alkoholer så som metanol, halogenerte hydrokarboner så som metylenklorid og kloroform, lavere fettsyrer så som maursyre, eddiksyre og propiohsyre,; hydrokarboner så som benzen, toluen, cykloheksan og pentan eller lignende. 'i

i r

•i

■ Fjerningen av acylgruppen i en forbindelse med den generelle formel Ic ifølge fremgangsmåtevariant e) utføres fortrinns-<:>vis med en vandig syre så som saltsyre, hydrogenbromid,,fortynnet svovelsyre eller lignende, eventuelt i nærvær av en

i

.løsningsformidler så som metanol, etanol, tetrahydrofuran, ! dioksan og lignende. Avhengig av den anvendte syre kan man arbeide i et temperaturområde fra ca. 0°C til reaksjons-

■ blandingens koketemperatur.

Oppspaltingen av en erholdt blanding av de optiske antipoder ifølge fremgangsmåtevariant f) skjer etter i og for seg kjente og for enhver fagmann åpenbare metoder. Slike ad-skillelser kan utføres over tilsvarende syreaddisjonssalter med optisk aktive syrer./!

Forbindelsene med den generelle formel I kan overføres i farmasøytisk fordragelige syreaddisjonssalter, f.eks. gjennom behandling med en uorganisk syre så som en halogen-, hydrogensyre, f.eks. hydrogenklorid- eller hydrogenbromidsyre, svovelsyre, fosforsyre og lignende, eller med en organisk syre så som vinsyre-, sitronsyre, metansulfonsyre, cykloheksylaminosulfonsyre og lignende. Et farmasøytisk ikke-fordragelig syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel I kan på i og for seg kjent måte, f.eks. gjennom behandling med alkali overføres i den frie base og denne om ønsket omvandles i et farmasøytisk akseptablet syreaddi-j sjonssalt.

De som utgangsmaterialer anvendte forbindelser med den 1 generelle formel II hvor R 8 betyr hydrogen og R 9sammenjmed R en ytterligere binding tilhører en i og for seg kjent jfor-bindelsesklasse. Spesifikt ikke tidligere beskrevne repre-i sentanter kan fremstilles analogt med de kjente forbindelser. Forskjellige av de nedenfor følgende eksempler inneholder detaljerte angivelser vedrørende fremstillingen av slike i forbindelser.

i Forbindelser med den generelle formel II hvori en av restene R 8 og R 9betyr lavere alkyl, lavere alkenyl eller aryl-, lavere alkyl og den andre sammen med R en ytterligere bind-' ing, er nye og kan fremstilles idet man omsetter en forbindelse med den generelle formel

1 2 3 41 51 hvor R , R , R , R og R har ovennevnte betydning med en forbindelse med den generelle formel 8 3 hvor R betyr lavere alkyl, lavere alkenyl eller aryl-,9i lavere alkyl og R og X har ovennevnte betydning. Gjennom egnet valg av reaksjonsbetingelser er det uten vid-<1>i ere mulig enten å alkylere det ekso- eller det endocykliske nitrogenatomet selektivt. i

i<!>Arbeider man under nøytrale eller svakt basiske betingelser<1>, f.eks. med natrium- eller kaliumkarbonat i et inert organisk løsningsmiddel så som metanol, etanol, dimetylformamid,I tetrahydrofuran, dioksan eller lignende, eller i et tofase-; system i nærvær av en faseoverføringskatalysator, eventuelt; under tilsetning av en svak base, kan man alkylere det ekso--cykliske nitrogenatomet selektivt med en forbindelse med formel VI.. •

Behandler man derimot en forbindelse med den generelle formel V med en sterk base så som natriumhydrid i et inert; løsningsmiddel så som dimetylformamid, tetrahydrofuran,: dioksan eller lignende, får man det tilsvarende anion, som alkyler.es på det endocykliske nitrogenatomet med en forbindelse med den generelle formel VII.

En således erholdt forbindelse tilsvarer den generelle form-.el i

83 9 hvor en av restene R og R betyr lavere alkyl, lavere alkenyl eller aryl-lavere alkyl, og den andre sammen med 1 2 3 41 51 R en ytterligere binding, og R , R , R , R og R har den ovennevnte betydning.

i Ut fra en forbindelse med ovennevnte formel VIII kan man j gjennom behandling med en hydrogenhalogenidsyre, fortrinns-!

vis hydrogenbromidsyre, eller med en Lewis-syre, så som'; bortriklorid i et inert løsningsmiddel så som metylenklorid ved temperaturer fra ca. -60°C til 0°C eller med hydrogen i nærvær av en katalysator så som platinaoksyd, palladium eller palladium/karbon i et løsningsmiddel så som etanol, metanol, eddiksyre, vann, blandinger derav, eventuelt under tilsetning av en mineralsyre så som saltsyre avspalte ben-zylgruppén. Det er selvfølgelig at bare slike reaksjonsbetingelser må anvendes som ikke på uønsket måte påvirker andre strukturelementer som er tilstede i molekylet. Man

i får en•forbindelse med den generelle formel

1 2 3 41 51 83 9 hvor R,R,R,R ,R ,R ,R og R har ovennevnte.! betydning. Forbindelser med formel II hvor R g betyr acyl kan fremstilles idet man fjerner benzylgruppen som ovenfor beskrevet i en forbindelse med formel V og acylerer en således erholdt forbindelse med den generelle formel

12 3 41 51

hvor R , R , R , R og R har ovennevnte betydning

på det sekundære nitrogenatom. Denne acyleringen kan utfør-es med ethvert egnet acyleringsmiddel-, f. eks. med et anhyd-;

rid, (f.eks. eddiksyreanhydrid, benzosyreanhydrid) eller

i et syreklorid (f.eks. acetylklorid, fenyleddiksyreklorid). De egnede reaksjonsbetingelser kan derunder lett bestemmes av enhver fagmann.

I

Forbindelsene med den generelle formel V tilhører en i og for seg kjent stoffklasse. Ikke spesifikt beskrevne repre-! sentanter. kan fremstilles på i og for seg kjent måte, dvs. i på analog måte med fremstilling av kjente representanter.

De som utgangsmateriale anvendte forbindelser med den generelle formel IV kan f.eks. fremstilles ut fra forbindelser med den generelle formel j i

hvor R1, R<2>, R3, R41, R51, R6 og R^1 har ovenfor nevnte betydning, hvilke i og for seg er kjente eller kan fremstilles etter kjente metoder. F.eks. kan man omsette en forbindelse med , formel X med et reaktivt-^derivat av en karboksylsyré,- f.eks. med et anhydrid så som eddiksyreanhydrid, benzosyreanhydrid<1>og lignende, eller med et syreklorid så som acetylklorid og benzoylklorid eller lignende, eller med maursyre og eddiksyreanhydrid. Man får derunder en forbindelse med den gene-. reile formel

I

i

2„3 41 .51 6 71 82 , .

hvor R,R,R,R , R , R , R ■ og R har ovennevnte betydning.;

i.

i Videre er det mulig å omsette en forbindelse med formel'j Ila.': analogt med fremgangsmåtevariant a), men en forbindelse 1 med! formel

6 71 hvor X, R og R har ovennevnte betydning, hvorunder man får en forbindelse med den generelle formel

hvor R1, R2,R3, R41', R51, R6,R71, R83, R9 og R har i

ovennevnte betydning. i iI

i I 4 [ 5 ' Forbindelser med den generelle formel IV, hvor R eller;R\og/eller R betyr hydroksy, kan fremstilles ut fra forbind-! 41 51

eiser med den generelle formel ,IVb, hvor R eller R og/ eller R^^~ betyr lavere alkoksy analogt med fremgangsmåtevariant c) . i

De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med den gene-: i' reile formel II hvori R 8 ikke betyr hydrogen og den gene'rel-le, formel IV er nye og likeledes gjenstand for foreliggende oppfinnelse.

Imidazolderivatene ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I utmerker seg som innledningsvis nevnt ved verdifulle farmakologiske egenskaper. Spesielt er de analgetisk virksomme og kan følgelig anvendes som analgetika ved bekjempelse henholdsvis forebyggelse av smerter.

De analgetiske egenskapene til forbindelsene med den gene-

i

■reile formel I kan bestemmes gjennom den etterfølgende beskrevne. Writhing-prøven: For utførelsen av forsøkene anvendes stadig 8 hannmus (20-22 g) pr. dose. 60 min. etter utført oral administrering av forsøkssubstansen injiseres dyrene med 10 ml/kg av for-søksløsningen intraperitonealt. Etter en latenstid på 5 min. registerer man det antall dyr ved hvilke ikke mer enn et karakteristisk Writhing-sympton opptrer i løpet av 5 min.

(konvulsiv strekkbevegel-se av kroppen) . ED 50 gir den dose' i mg/kg (p.o.) ved hvilken 50 % av dyrene ikke viser mer enn 1 Writhing.

A 2-[[[2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]-metyl]pyridin-l-oksyd i

B'2—t[[2—[(2,3-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]-metyl]pyridin-l-oksyd j i

C 2-[[[2-(2,6-diklor-N-metylanilino)-2-imidazolin-l-yl]

r oksy]metyl]pyridin-l-oksyd

D 2-[[[2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oks' y]-iI

metyl]-4-metylpyridin-l-oksyd

E 4-[l-[[2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]-etyl]pyridin-l-oksyd ! j

i i i

F 2-[[[2 - [ (2,6-diklorfenyl]imino]-1-imidazolidinyl]oksy]-j metyl]-5-metylpyridin-l-oksyd :

i

G 2-[[[2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]

metyl]-6-metylpyridin-l-oksyd •

i<:>H 2-[[[2-[(2 ,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]

metyl]-4-pyridinol-l-oksyd..

Writhing- prøve ( mus)

Forbindelsen A bevirker hos aper etter peroral avgivelse

én tre ganger sterkere virkning mot en elektrisk stimuler-ing av tannpulpa enn morfin. Derimot kunne ingen morfin-agonistisk aktivitet finnes, hvorav man kunne slutte at en avhengighetsdannende virkning ikke forelå. Den analgesi som ble forårsaket av forbindelsen A lar seg oppheve med a-adrenoreseptorblokkeren Yohimbin, men ikke med opiatresep-torblokkeren Naloxon. Dette viser med all tydelighet at denne analgesi fremkalles gjennom en mekanisme som er uav-. i

hengig av opiatreseptorer.

Overraskende har det vist seg at imidazolderivatene med'den generelle formel I ifølge oppfinnelsen i motsetning til1 ian-I!

i ■ dre farmasøytisk virksomme imidazolderivater ikke har noen eller i høyden minimale kardiovaskulære virkninger og ingeni sentral sympatiko-inhibiterende virkning. !

I

De kardiovaskulære virkninger kan bestemmes gjennom følgende metode: j

Det systoliske blodtrykket og hjertefrekvensen måles flere ' ganger før substansavgivelse på våkne, spontant hypertoniske hunnrotter. Pr. dose anvendes alltid 5 forsøksdyr med en ; kroppsvekt på ca. 300 g. Substansavgivelsen skjer véd ' hjelp av magesonde. Begge parametere måles 1, 3, 6 og 1i 6 timer etter applikasjonen og den prosentuale forandring i forhold til kontrollverdier beregnes. Det systoliske blodtrykket måles indirekte på halearterien hos rotter etter metoden til Gerold et al. [Heiv. Physiol. Acta. 2A, 58-69

(1966); Arzneimittelforschung 18, 1285-1287. (1968)].

Den sentrale sympatiko-inhibitoriske virkning kan bestemmes etter følgende metode: Virkningen av forsøksforbindelsene på aktiviteten i det sympatiske nervesystem undersøkes på katter i uretannarkose. Den preganglionære sympaticusaktivitet utledes ved hjelp

av bipolare platinaelektroder fra Nervus splanchnicus, den postganglionære fra en nervegren til nyre ifølge, metoden til G. Hausler [Naunyn-Schmiedeber.g' s Arch. Pharmacol. 28 6 , 97-111 (1974).]. Dessuten måles det arterielle blodtrykket fra arteria femoralis samt hjertefrekvensen. Forsøkssub-stansen injiseres i.v. Når en forsøkssubstans i blodtrykk-senkende dose hemmer sympaticusaktiviteten i mer enn 3 0 min. med mer enn 30 %, kvalifiseres den som "med sentral sympatiko-inhibitorisk virkning".

i 1 i i I den etterfølgende tabell er de resultater sammenstilt:som

oppnås med forbindelsene A til H idet de maksimale prosent-i uale avvik fra kontrollverdiene angis. j

Forbindelsene med den generelle formel I og deres farmasøy-tisk akseptable syreaddisjonssalter kan finne anvendelse i som legemidler f.eks. i form av farmasøytiske preparater som inneholder dem eller deres salter i blanding med et for \

i 1 enteral eller parenteral applikasjon egnet farmasøytisk organisk eller uorganisk inert bæremateriale så som f.eks. i vann, gelatin, gummi arabikum, melkesukker, stivelse, magne-: siumstearat, talkum, planteoljer, polyalkylenglykoler, vaser liner osv.. De farmasøytiske preparater kan foreligge i fast form, f.eks. som tabletter, dragéer, suppositorier, kapsler eller i flytende form, f.eks. som løsninger, suspen-sjoner eller emulsjoner. Eventuelt er de sterilisert og henholdsvis eller inneholder hjelpestoffer så som konser-verings-; stabiliserings-, fukte- eller emulgeringsmidler, ! salter for endring av det osmotiske trykk eller puffer.' De kanogså inneholde andre terapeutisk verdifulle stoffer, j

i

Den daglige dose ved oral administrering ligger mellom ca. 1 og 200 mg, ved intravenøs administrering mellom ca. 0,1 og 20 mg. De angitte doseringer skal imidlertid bare forstås ,

i

■som eksempler og kan varieres avhengig av graden til det tilfellet som skal behandles og etter behandlende leges ;

skjønn.

Som innledningsvis nevnt er legemidler som inneholder en forbindelse med den generelle formel I eller et farmasøy-tisk fordragelige syreaddisjonssalt derav likeledes gjenstand for foreliggende oppfinnelse, videre også en fremgangsmåte- ved fremstilling av slike legemidler som erkarakterisert vedat man bringer en eller flere forbindelser med. den generelle formel I eller farmasøytisk aksepterbare syreaddis jonssalter derav og eventuelt et eller flere andre terapeutisk verdifulle stoffer i en galenisk administrerings-form. En videre gjenstand for foreliggende oppfinnelse er - som innledningsvis nevnt - anvendelsen av forbindelser med den generelle formel I og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter ved bekjempelse hhv. forebygning av sykdommer, spesielt ved bekjempelse hhv. forebygning av smert-; er.. De etterfølgende eksempler anskueliggjør oppfinnelsen.. ! Alle temperaturer er angitt i Celsiusgrader. Smeltepunkt-ene er ikke korrigert. j

i

EKSEMPEL 1 '

En suspensjon av 9,84 g (40 mmol) 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1- hydroksyimidazolidin, 1,4 g (4,1 mmol) tetra-n-butylammoniumsulfat, 7,56 g (42 mmol) 2-klormetyl-pyridin-N-oksyd- j hydroklorid i 14 0 ml toluen blandes under sterk røring med ' 30 ml 28 %'ig natronlut. Temperaturen stiger raskt til 30°C. Etter 2 timer frafiltreres fellingen, vaskes med' vann og tørkes i vakuum ved 60°C. Fra metanol og acetoni-:tril får man 2-[[[2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidin-yl ] oksy ] metyl ] -pyridin-l-oksyd med smeltepunkt 185-187PC. i Det tilsvarende hydroklorid krystalliserer fra metanol/! : acetonitril med 2,5 mol HC1 og smelter ved 171-173°C, det tilsvarende cykloheksylsulfamat spaltes langsomt fra 159-

238°C. J i

! i i 1

EKSEMPEL 2

Analogt med det som er angitt i eksempel 1 fremstilles følg-ende forbindelser: ut fra 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazoli- ■din og 3-klormetyl-pyridin-N-oksyd får man 3-[[[2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]pyridin-1-oksyd-dihydroklorid med smeltepunkt 199-200°C (Metanol/ aceton)

ut fra 2-[(o-klorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin og 2- klormetyl-pyridin-N-oksyd får man 2-[[[2-[(o-klorfenyl) imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]pyridin-l-oksyd-hydrobromid med smeltepunkt 166-167 o C (Aceton/metanol).

ut fra 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazoli-din og 3-[1-kloretyl]-pyridin-N-oksyd får man 3-[l-[[2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]etyl]pyridin-1-oksyd-dihydrobromid med smeltepunkt 271-272°C (Aceton/30<1>% 1ig hydrogenbromid i iseddik) .

ut fra l-hydroksy-2-(fenylimino)imidazolin og 2-klor-metyl-pyridin-N-oksyd får man 2-[[[2-(fenylimino)-1-imida-zolidinyl]oksy]metyl]pyridin-l-oksyd-dihydrobromid med

smeltepunkt 173°C (aceton/30 %'ig hydrogenbromid i iseddik) under spaltning.

I

<1>i ut fra 2-[ (2 , 6-diklorf enyl) imino]-1-hydroksyimidazoli-:' din og 4-(1-kloretyl)-pyridin-N-oksyd får man 4-[l-[[2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]etyl]-pyri-. \ din-l-oksyd-dihydrobromid med smeltepunkt 232-233 C. !

ut fra 2-[(2 , 6-diklorf enyl) imino]-1-hydroksyimidazoli-.^.! din og 4-metyl-2-klormetyl-pyridin-N-oksyd får man 2 —[[[2 —

[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]-4-metyl-pyridin-l-oksyd med smeltepunkt 181°C (Metanol/acetonitril).. , !Ij

i ut fra 2-[( 2 , 6-diklorf enyl) imino]-1-hydroksyimidazoli-: i din og 5-metyl-2-klormetyl-pyridin-N-oksyd får man 2-[[[2- ;

[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]-5-metyl-pyridin-l-oksyd med smeltepunkt 201-202°C (Aceto-...' i nitril) . i'

i

ut fra 2-[( 2'/6-diklorf enyl) imino]-1-hydroksyimidazoli-<!>din og 2-(1-kloretyl)pyridin-N-oksyd får man 2-[1-[[2-(2,6-. diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]etyl]pyridin-1- ' j oksyd-dihydrobromid med smeltepunkt 176-177°C(Aceton/metan-, ol).

ut fra l-hydroksy-2-[(a,a,a-trifluor-m-tolyl)imino]-imidazolidin og 2-klormetyl-pyridin-N-oksyd får man 2-[[[2-[(a,a,a-trifluor-m-tolyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]-pyridin-l-oksyd med smeltepunkt 95-97°C (Isopropyleter).

ut fra 2-[(2,3-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazoli-din og 2-klormetyl-pyridin-N-oksyd får man 2-[[[2-[(2,3-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]pyridin-l-oksyd med smeltepunkt 168-169°C (Acetonitril).

i

- ut fra l-hydroksy-2-[(a,a,a-trifluor-o-tolyl)imino]imi-

i dazolidin og 2-klormetyl-pyridin-N-oksyd får man 2-[[[2-[(a,a,a-trifluor-o-tolyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]-

pyridin-l-oksyd med smeltepunkt 175-176°C (Metanol/aceton).

ut fra 2-(o-kumenylimino)-1-hydroksyimidazolidin og! j 2-klormetyl-pyridin-N-oksyd får man 2-[[[2-(o-kumenylimino)r1- imidazolidinyl]oksy]metyl]pyridin-l-oksyd med smeltepunkt. 136-137°C (Aceton/isopropyleter). i

ut fra 2-[ (2 , 5-diklorf enyl) imino]-1-hydroksyimidazoli-din og 2-klormetyl-pyridin-N-oksyd får man 2-[[[2-[(2,5-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]pyridin-l-oksyd med smeltepunkt 167-168°C (Acetonitril)

ut fra l-hydroksy-2-(2,6-xylylimino)imidazolidin og' 2- klormetyl-pyridin-N-oksyd får man 2-[[[2-[(2,6-xylylimino)-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]pyridin-l-oksyd med smeltepunkt: 118-120°C (Eter).

ut fra 2-[(2,4-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazoli-din og 2-klormetyl-pyridin-N-oksyd får man 2-[[[2-[ (2 , 4-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]pyridin-1- j

.oksyd med smeltepunkt 168-169°C (Kloroform/etanol).!

ut fra 2-[( 2 , 6-dibromf enyl) imino]-1-hydroksyimidazoli-..:.. din og 2-klormetyl-pyridin-N-oksyd får man 2-[[[2-[(2,6-dibromfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]pyridin-l-oksyd med smeltepunkt 163-165°C (Etanol)..

EKSEMPEL 3 '

a) En.løsning av 19,68 g (115 mmol) 2,6-difluorfenyl-iso- v tiocyanat og 34,1 g (115-mmol) N-[2-(N-benzyloksy)amino)-etyl]ftalimid i 150 ml benzen oppvarmes i 6 timer ved kok-ing under tilbakeløp. Den avkjølte løsning skilles fra litt utfelling og inndampes så i vakuum. Den gjenværende olje krystalliserer fra isopropyleter. Man får l-(benzyl-oksy)-3-(2,6-difluorfenyl)-1-(2-ftalimidoetyl)-2-tiourea med smeltepunkt 141-143°C (Eter/metylenklorid). b) 30,1 g (64,4 mmol) av det så0 ledes.erholdte stoff røres<i>) natten over med 300 ml av en 40 %'ig metylaminløsning. Deretter holdes løsningen 1 time ved 50°C, avkjøles til ' 10°C og ekstraheres med eter. Den organiske fasen rystes j 3 ganger ut med en 15 %<1>ig vinsyreløsning. Det vandige ekstraktet stilles så basisk med konsentrert ammoniakk og ;I ekstraheres med eter. Eterekstraktene tørkes og inndampes i vakuum. Den gjenværende olje anvendes uten ytterligere rensning for det neste trinn. 1-(benzyloksy)-2-[(2,6-difluorfenyl)imino]-imidazolidin-hydroklorid smelter ved<1>159-160°C (Aceton). | j c) 16,0 g (52,7 mmol) av ovennevnte stoff oppvarmes med 100 ml 48 %'ig hydrogenbromidsyre til 150°C. Etter 30 min. inndampes løsningen og resten omkrystalliseres fra aceton. Man får 2-[(2,6-difluorfenyl)imino]-1-hydroksyimi-; dazolidin-hydrobromid med smeltepunkt 225°C (Spaltning).

i

d) Ut fra 2-[(2,6-difluorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazoli-din og 2-klormetyl-pyridin-N-oksyd får man analogt med det

som er angitt i eksempel 1 2-[[[2-[(2,6-difluorfenyl)imino] r 1-imidazolidinyl]oksy]metyl]pyridin-l-oksyd-dihydroklorid med smeltepunkt 188-189°C (Aceton/hydrogenklorid i dioksan).

EKSEMPEL 4

a) Analogt med det som er angitt i eksempel 3a får man ut fra 2-klor-5-metoksyfenylisotiocyanat og N-[2-(N-(benzyl-oksy) amino)etyl]ftalimid 1-benzyloksy)-3-(2-klor-5-metoksy-fenyl)-1-(2-ftalimidoetyl)-2-tiourea med smeltepunkt 138-13 9°C (Metylenklorid/eter). b) Fra det ovennevnte stoff får man analogt med det som er angitt i eksempel 3b 1-(benzyloksy)-2-[(2-klor-5-metoksy-fenyl)imino],imidazolidin-hydroklorid med smeltepunkt 198-200°C (Aceton/hydrogenklorid i dioksan). c) En løsning av 1,84 g (5 mmol) 1-(benzyloksy)—2-[(2-klor-5-metoksyfenyl)imino]imidazolidin i 10 ml etanol og

0,65 ml 25- %'ig saltsyre hydrogeneres over palladium/ karbon. Katalysatoren frafiltreres så og den erholdte ' J løsning inndampes i vakuum. Man får 2-[(2-klor-5-metoksy-<1>

f fenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin-hydroklorid med smeltepunkt 182-184°C (Aceton) ..' d) Fra 2-[(2-klor-5-metoksyfenyl)imino]-1-hydroksyimidazol-idin og 2-kloremtyl-pyridin-N-oksyd får man analogt med<:>det' som er angitt i eksempel 1, 2-[[[2-[(2-klor-5-metoksyfenyl)-imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]pyridin-l-oksyd-dihydrobromid med smeltepunkt 167-168°C (Metanol/Aceton) EKSEMPEL 5 a) En løsning av 155,4 g (0,747 mol) 2,4-diklor-3-nitro-* fenol ±21 metylenklorid blandes med 16,9 g benzyltrimetyl-ammoniumklorid. Dertil setter man en løsning av 44,8 g natronlut i 1,8 1 vann og, under sterk røring, 143 ml di-metylsulfat. Etter 1 time skilles den organiske fase fra, vaskes med vann, tørkes og inndampes i vakuum. Man får : 2,4-diklor-3-nitroanisol med smeltepunkt 97-99°C (Heksan).<;>b) En løsning av 62,4 g (0,28 mol) 2,4-diklor-3-nitroani-sol i 750 ml etanol blandes med 19 g Raney-nikkel og hydro-.generes i 8 timer. Den erholdte løsning filtreres og inndampes i vakuum. Resten opptar man i metylenklorid og vask-er løsningen med en fortynnet natriumkarbonatløsning. Etter tørking av den organiske fase over natriumsulfat og inndamp-ing i vakuum.får man 2,6-diklor-3-metoksyanilin med kokepunkt 84°C (0,1 torr). c) 60,7 g (316 mmol) 2,6-diklor-3-metoksyanilin oppløses i 65 ml toluen og blandes med 25 ml tiofosgen i 50 ml toluen.

Den erholdte løsning oppvarmes natten over under tilbake-løpskoking og inndampes så i vakuum.. Man får 2,6-diklor-3-metoksyfenylisotiocyanat med kokepunkt 99°C (0,13 torr).

d) 23,4 g (100 mmol) 2,6-diklor-3-metoksyfenylisotiocyanat og.29,0 g (97,8 mmol) N-[2-((benzyloksy)amino)etyl]ftalimid

oppvarmes med 150 ml toluen i 5 timer under tilbakeløpskok-ing. Den erholdte felling frafiltreres og tørkes. Man får, 1-(benzyloksy-3-(2,6-diklor-3-metoksyfenyl)-1-(2-ftalimido-j etyl)-2-tiourea med smeltepunkt 175-176°C. ! e) 42,0 g (79,2 mmol) 1-(benzyloksy)-3-(2,6-diklor-3-met-oksyfenyl)-1-(2-ftalimidoetyl)-2-tiourea og 20,6 g (108'mmol)

trietyloksoniumtetrafluorborat oppløses i 500 ml metylenklorid og får stå 2 timer ved romtemperatur. Denne løsning-en vaskes med en mettet natriumkarbonatløsning og med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Man får 3-(benzyloksy)-1-(2,6-diklor-3-metoksyfenyl)-2-etyl-3-(2-ftalimidoetyl)-2-tiofseudourea med smeltepunkt 121-122 o C'<1>(Isopropyleter).

i

f) En blanding av 46,0 g (82,4 mmol) 3-(benzyloksy)-1-'

(2,6-diklor-3-metoksyfenyl)-2-etyl-3-(2-ftalimidoetyl)-2-tiofseudourea, 100 ml etanol og 300 ml av en 40 %'ig:løsning av metylamin i vann røres natten over ved romtemperatur. Løsningen oppvarmes 2 timer ved 50°C, avkjøles og ekstraher-i

es med eter. Den organiske fasen tørkes og inndampes i vakuum. Resten opptas i 250 ml toluen. Den erholdte løs-ning oppvarmes natten over ved kokepunktet, kjøles, vaskes med 3N natronlut og med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. En del av den gjenværende olje løses

■i aceton og blandes med hydrogenklorid i dioksan. Man får 1-(benzyloksy)-2-(2,6-diklor-3-metoksyfenyl)imino-imidazolidin-dihydroklorid med smeltepunkt 222-223°C (Metanol/ acetonitril).

g) En løsning av 20,14 g (50 mmol) 1-(benzyloksy)-2-(2,6-diklor-3-metoksyfenyl)imino-imidazolidin i 100 ml etanol

blandes med 6,5 ml konsentrert saltsyre og 1,0 g palladium/ karbon og hydrogeneres ved romtemperatur. Etter 2 timer filtreres løsningen og inndampes i vakuum. Det gjenværende materialet opptas i aceton og oppvarmes under tilbakeløps-koking. Man får 2-[(2,6-diklor-3-metoksyfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin-hydroklorid med smeltepunkt 215-217°C.

h) 19,0 g (60,7 mmol) 2-[2,6-diklor-3-metoksyfenyl)imino]-1- hydroksyimidazolidin-hydroklorid oppslemmes i 160 ml

toluen. Dertil setter man suksessivt 40 ml av en 40 %'ig løs-i ning av tetra-n-butylammoniumhydroksyd, 12,2 g (84,7 mmol) 2- klormetyl-pyridin-N-oksyd og 250 ml av en mettet kalium-

karbonatløsning. Etter 4 timer frafiltreres det utfelte materialet, vaskes med vann og deretter med eter og omkrys-' talliseres fra kloroform og etanol. Man får 2—[[[2—[(2,6—j

i diklor-3-metoksyfenyl)imino]-1-imidazoldinyl]oksy]metyl]- | pyridin-l-oksyd med smeltepunkt 199-200°C. • Det tilsvarende dihydrobromid smelter under spalting ved 192°C (Metanol/' acetonitril).

EKSEMPEL 6

a) 57,6 g (0,3 mol) 2,6-diklor-4-metoksy-anilin settes i porsjonsvis i løpet av 10 min. til en omrørt iskjølt blanding av 27,6 g (0,6 mol) maursyre og 61,2 g (0,6 mol) eddiksyreanhydrid. Den faste reaksjonsblanding fortynnes med

50 ml maursyre og filtreres. Fellingen opptas i eddikester. Den organiske løsning vaskes suksessivt med isvann, 3N saltsyre og mettet natriumkarbonatløsning, tørkes og inndampes i vakuum. Etter omkrystallisering av resten fra eddikester får man 2,6-diklor-4-metoksyformanilid med smeltepunkt 152-; 153°C. . b) En løsning av 59,3 g (0,27 mol) 2,6-diklor-4-metoksyfor-manilid i 600 ml absolutt metylenklorid blandes med 54,6 g (0,54 mol) trietylamin. Under kjøling tildryppes ved 20°C i løpet av 30 min. 200 nil av en 20 %1 ig fosgenløsning i toluen (0,405 mol). Man rører ytterligere 30 min. ved romtemperatur, blander den gule oppslemning med 600 ml absolutt metylenklorid og innstiller basisk under kjøling med gass-formig ammoniakk. Suspensjonen filtreres og inndampes. Resten blandes med 300 ml absolutt tetrahydrofuran, filtreres og inndampes på nytt.-- Etter omkrystallisering fra metylenklorid/heksan får man 2,6-diklor-4-metoksyfenyl-isocya-nid med smeltepunkt 110-112°C.

c) En løsning av 44 g (0,218 mol) 2,6-diklor-4-metoksy-fenyl-isocyanid i 250 ml tørr tetrahydrofuran blandes ved

20°C gjennom et tidsrom på 15 min. med en løsning av 83 g (0,22 mol) fenyltrimetylammoniumbromid-dibromid. Etter inndampning av den rødgule løsning får man 2,6-diklor-N-(dibrommetylen)-p-anisidin som rødbrun olje som uten ytter-

ligere rensning anvendes i det neste trinn.

d) En oppslemning av 52,6 g (0,22 mol) N-(benzyloksy)-etyl-endiamin-dihydroklorid i 200 ml vann blandes porsjonsvis

med 76 g (0,55 mol) kaliumkarbonat. Under kjøling og god røring tildrypper man ved 15°C en løsning av 80 g (0,22 mol) 2,6-diklor-N-(dibrommetylen)-p-anisidin i 100 ml tørr tetrahydrofuran. Deretter helles suspensjonen på is og ekstraheres med eter. Den organiske fasen vaskes med mettet koksalt-løsning, tørkes og inndampes. Gjennom behandling av den i erholdte olje med eter får man 1-(benzyloksy)-2-[(2,6-diklor-4-metoksyfenyl)imino]imidazolin med smeltepunkt 90- ' 92°C. i

e) 44,3 g (0,12 mol) 1-(benzyloksy)-2-[(2,6-diklor-4-metokrsyfenyl)imino]imidazolin oppløses i 350 ml etanol og

350 ml eddiksyre og blandes med 13,8 ml (0,12 mol) benzyl- , klorid. I nærvær av 1 g platinaoksyd hydrogeneres under normaltrykk." Etter avsluttet hydrogenopptak frafiltreres katalysatoren og løsningen inndampes. Resten blandes med .vann"og vaskes med eter. Den vandige fasen gjøres alkalisk1 og utrystes med eddiksyreetylester. Etter tørking og inn-damping av de organiske ekstrakter og omkrystallisering av resten fra eddikester/metanol" får man 2-[(2,6-diklor-4-metoksyfenyl)imino]-1-hydroksy-imidazolidin med smeltepunkt 199-201°C.

f) Ut fra 2-[(2,6-diklor-4-metoksyfenyl)imino]-1-hydroksy-imidazolidin og 2-klormetyl-pyridin-N-oksyd får man analogt

méd det som er angitt i .eksempel 1, 2-[[[2-[(2,6-diklor-4-metoksyfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]pyridin-l-oksyd med smeltepunkt 184-186°C (Metanol).

EKSEMPEL 7

7,3 g (20,9 mmol) 2-[[[2-[(2-klor-5-metoksyfenyl)-imino]-1-. imidazolidinyl]oksy]metyl]pyridin-l-oksyd oppløses i 150 ml 48 %'ig hydrogenbromidsyre og oppvarmes 2 timer under til-bakeløpskoking. Etter avkjøling til romtemperatur frafiltreres fellingen, vaskes med etanol og tørkes i vakuum.: j

4-klor-3-[[1-(2'-pyridylmetoksy)-2-imidazolidinyliden]amino]-fenol-1<1->oksyd-dihydrobromid smelter under spaltning ved I 214-216°C. ! •

i i i i EKSEMPEL 8 'i Analogt med det som er angitt i eksempel 7 får. man ut fra 2- [[[2-(2,6-diklor-3-metoksyfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]-j oksy]metyl]pyridin-l-oksyd og 48 % 1ig hydrogenbromidsyre i 2.4- diklor-3-[[1-(21-pyridylmetoksy)-2-imidazolidinyliden]-| imio no]fenol-1'-oksyd-dihydrobromid me■ d sme• ltepunkt 196-I ' 197 C (spaltning; metanol/aceton).

EKSEMPEL 9 i

i Ut fra 2-[[[2-[(2,6-diklor-4-metoksyfenyl)imino]-1-imidazol-idinyl] oksy ] metyl] pyridin-l-oksyd og 48 %'ig hydrogenbromidsyre får man analogt med det som er angitt i eksempel 7, i 3.5- diklor-4-[[1-(21-pyridylmetoksy)-2-imidazolidinyliden]-imino]fenol-1'-oksyd med smeltepunkt 208-210°C (48 %'ig hydrogenbromidsyre). !

. EKSEMPEL 10 a) En løsning av 4,2 g (12,4 mmol) 2-[[[2-[(2,6-diklorfen-yl) imino]—1-imidazolidinyl] oksy] metyl] pyridin i 25 ml eddiksyreanhydrid oppvarmes i 2 timer ved 55°C og inndampes deretter i vakuum. Resten opptas i eter. Eterfasen ekstraheres med en mettet natriumbikarbonatløsning, tørkes og inndampes i vakuum. Man får l-acetyl-2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-3- ( 2-pyridylmetoksy)' imidazolidin med smeltepunkt 104-105°C (Isopropyleter). b) 2,0 g (5,2 mmol) av dette materialet oppløses i 20 ml kloroform og blandes ved romtemperatur med 1,3 g (6,7 mmol) m-klorperbenzosyre. Etter 2 timer vaskes løsningen med en 5 %'ig natriumkarbonatløsning, tørkes over natriumsulfat-og inndampes i vakuum. Resten omkrystalliseres fra acetonir-tril/metylenklorid. Man får l-acetyl-2-[(2,6-diklorfenyl)-, imino]-3-(2<1->pyridylmetoksy)imidazolidin-1<1->oksyd med smeltepunkt 200-202°C.

EKSEMPEL 11

705 mg (1,78 mmol) l-acetyl-2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-3-(2 '-pyridylmetoksy)imidazolidin-11-oksyd og 3 ml 3N salt- i syre oppvarmes 30 min. ved 50°C. Løsningen gjøres basisk i med natronlut og ekstraheres med eddikester. De organiske ! ekstraktene tørkes og inndampes i vakuum. Resten omkrysal-liseres fra acetonitril, det erholdte 2-[ [ [ 2- [ (2 , 6-diklor-^ fenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]pyridin-l-oksyd smelter ved 185-186°C. j i

EKSEMPEL 12 a) 2,3 g (6,8 mmol) 2-[[[2-[(2,5-diklorfenyl)imino]-1-, imidazolidinyl]oksy]metyl]pyridin og 5,1 ml maursyre avkjøl-es til 5°C og blandes med 12,2 ml eddiksyreanhydrid. Løs- , ningen oppvarmes til romtemperatur og inndampes i vakuum. Resten opptas i eter. Den organiske fase vaskes med mettet natriumbikarbonatløsning, tørkes og inndampes i vakuum.;

Den gjenværende olje kromatograferer man på kiselgel med

en blanding av 4 deler kloroform og 1 del eddikester som elueringsmiddel. Man får krystallinsk 2-[(2,5-diklorfenyl)-■imino]-l-formyl-3-(2-pyridyl-metoksy)imidazolidin med smeltepunkt 91-92°C (Isopropyleter). b) Analogt med det som er angitt i eksempel 10b får man ut fra 2-[(2,5-diklorfenyl)imino]-l-formyl-3-(2-pyridyl-metoksy ) imidazolidin og m-klorperbenzosyre 2-[(2,5-diklorfe-nyl)imino]-l-formyl-3-(21-pyridylmetoksy)imidazolidin-11 - oksyd med smeltepunkt 146-148°C (Aceton).

EKSEMPEL 13

En løsning av 0,4 g (1 mmol)•2-[(2,5-diklorfenyl)imino]-1-formyl-3-(2'-pyridylmetoksy)imidazolidin-1'-oksyd i 5 ml etanol blandes med 3 ml 3N svovelsyre, får stå 2 dager ved romtemperatur, stilles basisk med en mettet natriumbikarbon-atløsning og ekstraheres med metylenklorid. Den organiske løsningen tørkes og inndampes i vakuum. Den gjennom omkrystallisering fra acetonitril erholdte rest 2-[ [ [2-[(2,5-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]pyridin-1- ;

oksyd smelter ved 167-168°C.

EKSEMPEL 14

a) Analogt med det som er angitt i eksempel 12a får man 2-[[[2-l(6-klor-o-tolyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]pyridin,

maursyre og eddiksyreanhydrid 2-[(6-klor-o-tolyl)imino]-3-!

(2-pyridylmetoksy)-1-imidazolidin-karboksaldehyd med smeltepunkt 63-64°C (Isopropyleter).

b) Ut fra 2-[( 6-klor-o-tolyl) imino]-3-('2-pyridylmetoksy)-lr imidazolidin-karboksaldehyd og m-klorperbenzosyre får man

analogt med det som er angitt i eksempel 10b 2-[(6-klor-o-tolyl) imino]-l-formyl-3-(21-pyridylmetoksy)imidazolidin-11 - oksyd med smeltepunkt 166-167°C (Aceton).

EKSEMPEL 15<;>Ut fra 2-[(6-klor-o-tolyl)imino]-l-formyl-3-(2'-pyridyl-metoksy ) imidazolidin-1 ' -oksyd får man analogt med det som er angitt i eksempel 13 2-[(6-klor-o-tolyl)imino]-3-(2<1->pyr-idylmetoksy ) imidazolidin-1 1 -oksyd-dihydroklorid med smeltepunkt 171-173°C (Dioksan/aceton).

EKSEMPEL 16 a) En løsning av 16,8 g (50 mmol) 1-(benzyloksy)-2-[(2,6- ; diklorfenyl)imino]imidazolidin blandes i 150 ml tørr metanol med 5,83 g (55 mmol) natriumkarbonat og 7,81 g (55 mmol) metyljodid. Under røring oppvarmes blandingen 4 timer ved'tilbakeløp og inndampes så i vakuum. Resten fordeles mel- . lom vann og metylenklorid. Den organiske fasen tørkes og inndampes. Den gjenværende olje kromatograferer man på kiselgel under eluering med en blanding av kloroform og: etanol (9:1). Man får en olje som løses i aceton og behandles med hydrogenklorid i dioksan og deretter med eter til utfelling. Det erholdte 1-(benzyloksy)-2-(2,6-diklor-N-met-ylanilino)-2-imidazolin-hydroklorid smelter ved 185-186°C. b) 12,6 g (36 mmol) av den tilsvarende frie base oppvarmes 1 time med 70 ml 48 %'ig hydrogenbromidsyre ved 150°C. Til

den avkjølte løsning setter man noe is og en spatelspiss

noritt. Løsningen filtreres og gjøres basisk med konsentrert ammoniakk. Det derved dannede presipitat frafiltreres,

vaskes med vann og krystalliseres fra metanol/acetonitril. 2- (2 /.6-diklor-N-metylanilino) -l-hydroksy-2-imidazolin smelter ved 177-178°C under spaltning. I !

i i

c) Ut fra 2-(2,6-diklor-N-metylanilino-l-hydroksy-2-imida-; zolin og 2-klormetyl-pyridin-N-oksyd får man analogt med det som er angitt i eksempel 1 2-[[[2-(2,6-diklor-N-metylani-lino)-2-imidazolin-l-yl]oksy]metyl]pyridiri-l-oksyd-drhydro-j klorid med smeltepunkt 156-157°C. i EKSEMPEL 17 a) 9,9 g (29,4 mmol) 1-(benzyloksy)-2-[(2,6-diklorfenyl)-imino]imdazolidin, 1,0 g tetra-n-butylammoniumsulfat og'5,0, ml allylbromid oppvarmes med 3 5 ml vann i 2 0 min. ved 100°C. Den erholdte blanding blandes med mettet natrlumkarbonat-løsning og ekstraheres med eter. Den organiske fasen tørk-; es og inndampes i vakuum. Den gjenværende oljeaktige 2-(N-allyl-2,6-dikloranilino)-1-(benzyloksy)-2-imidazolin anvendes uten ytterligere rensning i det neste trinn. .b) 9,0 g (24 mmol) 2-(N-allyl-2,6-dikloranilino)-1-(benzyl-oksy )-2-imidazolin oppløses i 200 ml metylenklorid og av-kjøles til -40°C. Til dette drypper man en løsning av 14,5 g bortriklorid i 200 ml metylenklorid, lar oppvarme til romtemperatur- og inndamper løsningen i vakuum. Resten blandes med mettet natriumkarbonatløsning og metylenklorid.

Den dannede felling frafiltreres og omkrystalliseres fra metanol. Således får man 2-(n-allyl-2,6-dikloranilino)-1-hydroksy - 2-imidazolin med smeltepunkt 204°C (Spaltning).

c) Ut fra 2-(N-allyl-2,6-dikloranilino)-l-hydroksy-2-imi-dazolin og 2-klormetyl-pyridin-N-oksyd får man analogt med

det som er angitt i eksempel 1, 2-[[[2-(N-allyl-2,6-diklor-anilino) -1-imidazolin-l-yl] oksy ].metyl] pyridin-l-oksyd med smeltepunkt 116-117 o C (Isopropyleter). i

EKSEMPEL 18

a). 16,8 g (50 mmol) 1-(benzyloksy)-2-[(2,6-diklorfenyl)- i imino]-imidazolidin oppløsés i 80 ml dimetylformamid og; ' blandes under røring ved romtemperatur med 1,44 g (60 mmol) natriumhydrid. Etter 1 time tildrypper man en løsning av ! 4 ml (60 mmol) metyljodid i 20 ml toluen hvorunder temperaturen stiger til 48°C. Etter 16 timer helles blandingen på is og ekstraheres med eter. Den organiske fase vaskes i rekkefølge med vann, 15 %'ig vinsyreløsning og vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Det er- , holdte 1-(benzyloksy)-2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-3-metyl-imidazolidin anvendes uten ytterligere rensning i det neste trinn.

b) 20,6 g (58,8 mmol) 1-(benzyloksy)-2-[(2,6-diklorfényl)-imino]-3-metylimidazolidin oppvarmes med 100 ml 48 %'ig

hydrogenbromidsyre til 150°C. Etter 1 time helles løsning-1 en på is, blandes med noritt og filtreres. Filtratet gjøres basisk med konsentrert ammoniakk. Den dannede fell-;

ing frafiltreres, vaskes med vann og tørkes. 2-[(2,6-diklorf enyl)imino]-l-hydroksy-3-metylimidazolidin smelter tved 187-189°C (Spaltning). .c) Ut fra 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-l-hydroksy-3-metyl-imidazolidin og 2-klormetyl-pyridin-N-oksyd får man analogt med det som- er angitt i eksempel 1, 2-[[[2-[(2,6-diklorfen-yl) imino]-3-mety1-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]pyridin-1-oksyd-dihydroklorid med smeltepunkt 177-178°C (Aceton/ hydrogenklorid i dioksan).

EKSEMPEL 19

a) En suspensjon av 21,6 g (90 mmol) N-(benzyloksy)-étyl-endiamin-dihydroklorid i-- 250 ml toluen blandes med 18 ,8 g

(100 mmol) o-tolyl-imidokarbonylklorid, 3,4 g tetra-n-butyl-ammoniumhydrogensulfat og, under sterk røring, dråpevis med 80 ml 28 %'ig natronlut. Temperaturen stiger derunder til

52°C. Blandingen røres natten over og fortynnes med eter. Den organiske fasen skilles fra, vaskes med vann og ekstraheres 3 ganger med 3N svovelsyre. Den vandige sure fasen gjøres alkalisk med konsentrert natronlut og ekstraheres med eter. Eterløsningen tørkes og inndampes i vakuum. Man får 1-(benzyloksy)-2-[(o-tolyl)imino]imidazolidin som tykt-<;>

flytende olje som anvendes dirkekte i det neste trinn, j

■ : i

b) 22,5 g (80 mmol) l-benzyloksy-2-[(o-tolyl)imino]imidazolidin oppvarmes i 30 min. med 150 ml 48 %'ig hydrogenbromidsyre til 150°C. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum. Ut fra festen får man l-hydroksy-2-(o-tolylimino)imidazolidin-hydrobromid med smeltepunkt 176-187°C (Aceton) .; '

<!>c) Ut fra l-hydroksy-2-(o-tolylimino)imidazolidin og 2- i klor-metyl-pyridin-N-oksyd får man analogt med det som er

angitt i eksempel 1, 2-[[[2-(o-tolylimino)-1-imidazolidinyl]-oksy]metyl]pyridin-l-oksyd-dihydrobromid med smeltepunkt 195-196°C (Metanol/aceton).

EKSE MPEL 2 0

i

a) Analogt med det som er angitt i eksempel 19a får man ut fra (2,6-dietylfenyl)imidokarbonyl-klorid og N-(benzyloksy)-etylendiamin-dihydroklorid 1-(benzyloksy)-2-[(2,6-dietyl- , fenyl)imino]imidazolidin som olje. b) Analogt med det som er angitt i eksempel 19b får man ut-fra 1-(benzyloksy)-2-[(2 ,'6-dietylfenyl)imino]imidazolidin og hydrogenbromidsyre 2-[(2,6-dietylfenyl)imino]-1-hydroksy-imidazolidin-hydrobromid med smeltepunkt 129-130°C (Acetonitril/eter). c) Ut fra 2-[(2,6-dietylfenyl)imino]-1-hydroksyimidazoli-din og 2-klormetyl-pyridin-N-oksyd får man analogt med det

som er angitt i eksempel 1, 2-[[[2-[(2,6-dietylfenyl)-imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]pyridin-l-oksyd med smeltepunkt 124-125°C (Acetonitril).

EKSEMPEL 21

a) Ut fra 2-[[[2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]-oksy]metyl]-6-metylpyridin, maursyre og eddiksyreanhydrid

får man analogt med det som er angitt i eksempel 12a, 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-3-[(6-metyl-2-pyridyl)metoksy]-1-imidazolidinkarboksaldehyd med smeltepunkt 85-86°C (Isopro-- pyleter).

b) Ut fra 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-3-[(6-metyl-2-pyridyl)-metoksy]-1-imidazolidinkarboksaldehyd og m-klorperbenzosyre!

får man analogt med det som er angitt i eksempel 10b, 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-3-[(6'-metyl-2'-pyridyl)metoksy]-1-imidazolidinkarboksaldehyd-1<1->oksyd med smeltepunkt 159-160°C (Aceton) . ' .

i 1

EKSEMPEL 22

Ut fra 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-l-formyl-3-[21 -(6"-metyl)-pyridylmetoksy)imidazolidin-1'-oksyd får man analogt med dét om er angitt i eksempel 13, 2-[[[2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1- imidazolidinyl]oksy]metyl]-6-metyl-pyridin-l-oksyd med smeltepunkt 196-197°C (Metanol/aceton).

EKSEMPEL 23 i En suspensjon av 3,5 g (10 mmol) 2-[[[2-[(2,6-diklorfenyl)-imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]pyridin-l-oksyd og 20 ml eddiksyreanhydrid røres 10 timer ved 55 C. Etter avkjøling frafUtreres de utfelte krystaller og vaskes med cykloheksan. Man får l-acetyl-2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-3-[2'-pyri-■ dyl-metoksy)' imidazolidin-1' -oksyd med smeltepunkt 200-202°C (Metylenklorid/acetonitril).

EKSEMPEL 24

Ut fra 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin og 2- (klormetyl)-6-metoksypyridin-l-oksyd får man analogt med det som er angitt i eksempel 1, 2-[[[2-[(2,6-diklorfenyl)-imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]-6-metoksy-pyridin-l-oksyd med smeltepunkt 184-185°C (Acetonitril/isopropyleter) ..

EKSEMPEL 2 5 Ut fra 2-[(2,6-diklprfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin og 2-(klormetyl)-3-metoksypyridin-l-oksyd-hydroklorid får man analogt med det som er angitt i eksempel 1, 2-[ [ [ 2-[ (2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]-3-metoksy-pyridin-l-oksyd-dihydrobromid med smeltepunkt 156-157°C (Spaltning: metanol/aceton).

I

i li

EKSEMPEL 2 6 i

a) Analogt med det som er angitt i eksempel 1 får man ut fra 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin og

2-(klormetyl)-4-metoksypyridin-hydroklorid 2-[[[2-[(2,6-di-l klorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]-4-metoksypyri-din med smeltepunkt 127-128°C (Acetonitril) . !

i

b) Analogt med det som er angitt i eksempel 12a får man ut fra 2-[[[ 2-[(2 , 6-diklorf enyl) imino]-1-^imidazolidinyl ] oksy ]-metyl]-4-metoksypyridin, maursyre og eddiksyreanhydrid 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-3-[(4-metoksy-2-pyridyl)metoksy]-1- imidazolidin-karboksaldehyd med smeltepunkt 134-135 o C'

(Metylenklorid/isopropyleter).

c) Analogt med det som er angitt i eksempel 10b får man ut fra 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-3-[(4-metoksy-2-pyridyl)-metoksy]-1-imidazolidin-karboksaldehyd og m-klorperbenzosyre 2- [(2,6-diklorfenyl)imino]-3-[(4 '-metoksy-21-pyridyl)metoksy]-1-imidazolidin-karboksaldehyd-l'-oksyd med smeltepunkt 175-176°C (Metylenklorid/acetonitril).

EKSEMPEL 27

Analogt med det som er angitt i eksempel 13 får man ut fra 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-3-[(4<1->metoksy-2'-pyridyl)-metoksy ]-1-imidazolidin-karboksaldehyd-l1-oksyd og 3N svovelsyre 2-[[t 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]-4-metoksypyridin-l-oksyd med smeltepunkt 155-157 C (Metylenklorid/acetonitril) .

EKSEMPEL 28 Analogt med det som er angitt i eksempel 7 får man .ut fra 2-t[[2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]-4-metoksypyridin-l-oksyd og 48 %'ig hydrogenbromidsyre 2-[[[2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]-metyl]-4-pyridinol-l-oksyd-dihydroklorid med smeltepunkt 182°C (Spaltning; aceton/dioksan/hydrogenklorid).

EKSEMPEL 2 9 j Analogt med det som er angitt i eksempel 7 får man ut fra i 2 - [[[2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]-6-metoksypyridin-l-oksyd og 48 %'ig hydrogenbromidsyre 6-[[[2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]-j 2-pyridinol-l-oksyd-hydrobromid med smeltepunkt 156-158°C (48 %'ig hydrogenbromidsyre).

l EKSEMPEL 3 0

a) Analogt med det som er angitt i eksempel 1 får man ut fra 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin og

2-(klormetyl)-5-metoksypyridin-hydroklorid 2-[[[2-(2,6-di-"' klorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]-5-metoksy-pyridin-dihydroklorid med smeltepunkt 107-108°C (Acetonitril/isopropyleter). i

I

b) Analogt med det som er angitt i eksempel 12a får man ut fra 2-[[[ 2-(2 ,:6-diklorf enyl) imino]-1-imidazolidinyl] oksy]-metyl]-5-metoksypyridin, maursyre og eddiksyreanhydrid

2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-3-[(5-metoksy-2-pyridyl)metoksy]-1- imidazolidin-karboksaldehyd med smeltepunkt 126-127°C

(Acetonitril). c) Analogt med det som er angitt i eksempel 10b får man ut fra 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-3-[(5-metoksy-2-pyridyl)-metoksy]-1-imidazolidin-karboksaldehyd og m-klorperbenzosyre 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]—3-[(5<1->metoksy-2'-pyridyl)-metoksy]-1-imidazolidin-karboksaldehyd-l'-oksyd med smeltepunkt 148-149°C (Acetonitril).

EKSEMPEL 31

Analogt med det som er angitt i eksempel 13 får man ut fra 2- [(2,6-diklorfenyl)imino]-3-[(5'-metoksy-2'-pyridyl)-metoksy]-1-imidazolidin-karboksaldehyd-l'-oksyd og 3N-svovelsyre 2-[[[2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]-oksy]metyl]-5-metoksypyridin-l-oksyd-dihydroklorid med smeltepunkt 171-172°C (Spaltning; acetonitril).

EKSE MPEL 3 2

I

Analogt med det som er angitt i eksempel 7 får man ut fra 2-[[[2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]-

5-metoksypyridin-l-oksyd-dihydroklorid og 48 %'ig hydrogen-, bromidsyre 6-[[[2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]-oksy]metyl]-3-pyridinol-l-oksyd-dihydrobromid med smeltepunkt 232°C (Spaltning; etanol/aceton).'

EKSEMPEL 3 3 , Analogt med det som er angitt i eksempel 7 får man ut fra 2- [[[2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]-3- metoksypyridin-dihydrobromid og 48 %'ig hydrogenbromidr syre 2-[[[2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]-metyl]-3-pyridinol-l-oksyd-dihydrobromid med smeltepunkt 193-195°C (Spaltning; aceton) . i

EKSEMPEL A

Fremstilling av lakktabletter med etterfølgende sammenset-ning :

Blandingen av virkestoffene med det pulveriserte melkesukk-eret og en del av maisstivelsen fuktes med et klister av en ytterligere del av maisstivelsen og vann, knas, granuler-, es, tørkes og siktes. Dette granulatet blandes med resten av maisstivelsen, talkum og magnesiumstearatet og presses til kjerner å 100 mg. Kjernene lakkeres ved hjelp av en av de vanlige metoder med ca. 7,0 mg lakktørrsubstans.

Claims (12)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av imidazolderivater med den generelle formel

12 3 hvor R , R og R uavhengig av hverandre betyr hydrogen, halogen, trifluormetyl, nitro, lavere alkyl eller lav-4 5 ere alkyltio, en av restene R og R hydrogen og den andre hydrogen, halogen, hydroksy eller lavere alkoksy, r hydrogen eller lavere alkyl og R hydrogen, hydroksy, lavere alkyl eller lavere alkoksy og enten R 8 hydrogen, ■ lavere alkyl, lavere alkenyl, aryl-lavere alkyl eller acyl og R 9 sammen med R en ytterligere binding, eller 9 R betyr lavere alkyl,.lavere alkenyl eller aryl-lavere alkyl og R 8 sammen med R en ytterligere binding, med den begrensning at R 4 eller R 5 ikke betyr hydroksy nåor r 7 betyr lavere alkoksy og/eller R 8 acyl, og at R <7> ikke betyr hydroksy når R4 " eller R 5 betyr lavere alkoksy og// o eller R acyl, og av farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at man a) omsetter en forbindelse med den generelle formel

I 4151 <1> hvor en av restene R og R betyr hydrogen og den 12 andre hydrogen, halogen eller lavere alkoksy og R , R , 3 8 9 R , R , R og R har ovennevnte betydning, med en forbindelse med den generelle formel i i

71 hvor X betyr en avgangsgruppe og R hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy, og R har ovennevnte betydning, ellerb) acylerer en forbindelse med den generelle- formel

hvor R^, R2, R3 > R^\ R~"\ R^ og R7"^ har ovennevnte betydning på det sekundære nitrogenatom, ellerc ) underkaster en forbindelse med den generelle formel

42 52 hvor en av restene R og R betyr hydrogen og den 72 andre lavere alkoksy og R hydrogen, lavere alkyl 72 eller lavere alkoksy, eller R lavere alkoksy og en 4 2 52 av restene R og R hydrogen og den andre hydrogen, 1 2 3 6 8 halogen eller lavere alkoksy, og R,R,R,R,R, R 9og R har ovennevnte betydning, egnede betingelser for eterspaltningen, eller I i I d) oksyderer en forbindelse med den generelle formel

81 hvor enten R betyr lavere alkyl, lavere alkenyl, afyl-91 lavere alkyl eller acyl og R sammen med R betyr en ytterligere binding, eller R 9betyr lavere alkyl, lav- ; 81 ere alkenyl eller aryl-lavere alkyl og R sammen med R en ytterligere binding, og R , R , R , R , R , R og 7 4 R har ovennevnte betydning, med den begrensning at R 5 7 eller R ikke betyr hydroksy nar R betyr lavere alkok-; sy og/eller R 81 acyl, og at R 7 ikke betyr hydroksy når R 4 eller R betyr lavere alkoksy og/eller R acyl, på pyridin-nitrogenatomet, ellere) fjerner acylgruppen i en forbindelse med den generelle formel

hvor R^2 betyr acyl, og R"*", R2, R3, R4"*", R^1, R^ og, R har ovennevnte betydning, j! 1 I i i f) om ønsket oppspalter en- erholdt blanding av optiske;( antipoder, og i I g) om ønsket overfører en erholdt forbindelse med den generelle formel I i et farmasøytisk akseptabelt syreaddi- j. sjonssalt. i

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser med den i krav 1 angitte generelle formel I hvor 7 r betyr hydrogen,■lavere alkyl eller lavere alkoksy, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2 ved fremstilling av forbindelser med den i krav 1 angitte generelle formel 12 3 I hvor R , R og R uavhengig av hverandre betyr hydrogen, .fluor, klor, brom, trifluormetyl, metyl, etyl eller isopropyl, en av restene R <4> og R 5hydrogen og den andre hydrogen, 6 1 klor, hydroksy eller metoksy, R- hydrog en eller metyl, R hydrogen, hydroksy, metyl eller metoksy, R <8> hydrogen og 1 R <9> sammen med R en ytterligere binding, karakterisert ved at man velger tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

4. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 til 3 ved fremstilling av forbindelser-med den i krav 1 angitte generelle 1 3 2 3 1 formel I hvor R eller R betyr hydrogen, R og R hhv. R ogR<2> begge halogen, fortrinnsvis begge klor, R <4> , R~* og R <8> alle hydrogen og R 9 sammen med R en ytterligere binding, karakterisert ved at man velger tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 2 ved fremstilling av 2-[[[2-[ (2 ,:6-diklorf enyl) imino] -1-imidazolidinyl) oksy]metyl] pyri- \ din--l-oksyd karakterisert ved at man an vender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 2 ved fremstilling av 2-[[[2-[(2,3-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]pyridin-l-oksyd, karakterisert ved at man velger tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 2 ved fremstilling av 2-[[[2-t(2,6-diklor-N-metylanilino)-2-imidazolin-l-yl]oksy]metyl]-pyridin-l-oksyd, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 2 ved fremstilling av 2-[[[2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]-4-metylpyridin-l-oksyd, karakterisert ved at man velger tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 2 ved fremstilling av 4-ti-tt 2- [( 2 , 6-diklorf enyl) imino ] -1-imidazolidinyl ] oksy ] etyl ] - pyridin-l-oksyd, karakterisert ved at man velger tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 2 ved fremstilling av 2-[[[2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]-5-metylpyridin-l-oksyd, k ara kter'i sert ved at man velger tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 2-[[[2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]-6-metylpyridin-l-oksyd, karakterisert ved at man velger tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 2—[[[2 — [(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]-4-pyridinol-l-oksyd, karakterisert ved at man velger tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.

13. Forbindelser karakterisert ved den generelle formel

12 3 hvor R , R og R uavhengig av hverandre betyr hydrogen, halogen, trifluormetyl, nitro, lavere alkyl eller lav-41 51 ere alkyltio, en av restene R og R hydrogen og den andre hydrogen, halogen eller lavere alkoksy, og enten 81 R lavere alkyl, lavere alkenyl, aryl-lavere alkyl eller acyl og R 9sammen med R en ytterligere binding, eller R 9 lavere alkyl, lavere alkenyl eller aryl-lavere 81 alkyl og R sammen med R en ytterligere binding.

14. Forbindelser, karakterisert ved den generelle formel

12 3 hvor R , R og R uavhengig av hverandre betyr hydrogen, halogen, tri fluormetyl, nitro, lavere alkyl eller lavere alkyltio, en av restene R 4 og R 5 hydrogen og den andre hydrogen, halogen, hydroksy eller lavere alkoksy, R 7 hydrogen eller lavere alkyl og R hydrogen, hydroksy, 81 lavere alkyl eller lavere alkoksyog enten R lavere alkyl, lavere alkenyl, aryl-lavere alkyl eller, acyl og 9 9 r sammen med R en ytterligere binding, eller R lavere 81 alkyl, lavere alkenyl eller aryl-lavere alkyl og R sammen med R en ytterligere binding, med det forbehold at R 4 eller R 5 ikke betyr hydroksy når R 7 betyr lavere 8 7 alkoksy og/eller R acyl, og at R ikke betyr hydroksy 4 5 8 når R og R betyr lavere alkoksy og/eller R acyl.