NO813074L - Imidazolderivater. - Google Patents
Imidazolderivater.Info
- Publication number
- NO813074L NO813074L NO813074A NO813074A NO813074L NO 813074 L NO813074 L NO 813074L NO 813074 A NO813074 A NO 813074A NO 813074 A NO813074 A NO 813074A NO 813074 L NO813074 L NO 813074L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- hydrogen
- imino
- lower alkyl
- oxide
- methyl
- Prior art date
Links
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 68
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 claims description 65
- -1 hydroxy, methyl Chemical group 0.000 claims description 63
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 55
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 55
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 48
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 37
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 29
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 15
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 14
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 claims description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CLWRFNUKIFTVHQ-UHFFFAOYSA-N [N].C1=CC=NC=C1 Chemical group [N].C1=CC=NC=C1 CLWRFNUKIFTVHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000005661 deetherification reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- KBVBBBSPBXUVAR-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dichlorophenyl)-1-[(1-oxidopyridin-1-ium-2-yl)methoxy]-4,5-dihydroimidazol-2-amine Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1CON(CCN1)C1=NC1=CC=CC(Cl)=C1Cl KBVBBBSPBXUVAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JTKZHEFBOYARLQ-UHFFFAOYSA-N OC1=CC=[N+]([O-])C(CON2C(NCC2)=NC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=C1 Chemical compound OC1=CC=[N+]([O-])C(CON2C(NCC2)=NC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=C1 JTKZHEFBOYARLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NFTZLFMZLWLHHM-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichlorophenyl)-1-[(4-methyl-1-oxidopyridin-1-ium-2-yl)methoxy]-4,5-dihydroimidazol-2-amine Chemical compound CC1=CC=[N+]([O-])C(CON2C(NCC2)=NC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=C1 NFTZLFMZLWLHHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JNQIPSMWZPNPHZ-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichlorophenyl)-1-[(5-methyl-1-oxidopyridin-1-ium-2-yl)methoxy]-4,5-dihydroimidazol-2-amine Chemical compound [O-][N+]1=CC(C)=CC=C1CON(CCN1)C1=NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl JNQIPSMWZPNPHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YANFMRSMXAYQPE-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichlorophenyl)-1-[(6-methyl-1-oxidopyridin-1-ium-2-yl)methoxy]-4,5-dihydroimidazol-2-amine Chemical compound CC1=CC=CC(CON2C(NCC2)=NC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=[N+]1[O-] YANFMRSMXAYQPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 70
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 70
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- MOAMWFWIEPZLRO-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1CCl MOAMWFWIEPZLRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 12
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 9
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- AGWXBBFKRUVIBC-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichlorophenyl)-1-hydroxy-4,5-dihydroimidazol-2-amine Chemical compound ON1CCNC1=NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl AGWXBBFKRUVIBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- RUAMSCROJQFLKO-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichlorophenyl)-1-[(1-oxidopyridin-1-ium-2-yl)methoxy]-4,5-dihydroimidazol-2-amine Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1CON(CCN1)C1=NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl RUAMSCROJQFLKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 2,2,6,6-tetramethyloxan-4-one Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(C)(C)O1 NOGFHTGYPKWWRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC ZXUCBXRTRRIBSO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JDZWRQMOGDEJQA-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromo-n-(3,5-dichloro-4-methoxyphenyl)methanimine Chemical compound COC1=C(Cl)C=C(N=C(Br)Br)C=C1Cl JDZWRQMOGDEJQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ACCHSVJRZUEVLG-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2-isocyano-5-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC(Cl)=C([N+]#[C-])C(Cl)=C1 ACCHSVJRZUEVLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZHQNQWAQJETQG-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2-isothiocyanato-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(N=C=S)=C1Cl OZHQNQWAQJETQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOHBAFVNPWPORE-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-4-methoxy-2-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1Cl NOHBAFVNPWPORE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAIBRTRWRXXIDR-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-3-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(N)=C1Cl HAIBRTRWRXXIDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRQUBDLRTVYZED-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichlorophenyl)imino-3-[(5-methoxypyridin-2-yl)methoxy]imidazolidine-1-carbaldehyde Chemical compound N1=CC(OC)=CC=C1CON(CCN1C=O)C1=NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl JRQUBDLRTVYZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQUYAAVBWANDBO-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichlorophenyl)imino-3-[(6-methylpyridin-2-yl)methoxy]imidazolidine-1-carbaldehyde Chemical compound CC1=CC=CC(CON2C(N(C=O)CC2)=NC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=N1 RQUYAAVBWANDBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LLSXLHOEFSZLRY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(phenylmethoxyamino)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CCNOCC1=CC=CC=C1 LLSXLHOEFSZLRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- YRZOUEQMGFVVII-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichloro-4-methoxyphenyl)-1-hydroxy-4,5-dihydroimidazol-2-amine Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC(Cl)=C1N=C1N(O)CCN1 YRZOUEQMGFVVII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZQXFPFYEFTHGU-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichloro-4-methoxyphenyl)-1-phenylmethoxy-4,5-dihydroimidazol-2-amine Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC(Cl)=C1N=C1N(OCC=2C=CC=CC=2)CCN1 QZQXFPFYEFTHGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTEVWHOIZDNIQB-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichlorophenyl)-1-[(6-methoxy-1-oxidopyridin-1-ium-2-yl)methoxy]-4,5-dihydroimidazol-2-amine Chemical compound COC1=CC=CC(CON2C(NCC2)=NC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=[N+]1[O-] ZTEVWHOIZDNIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQTSMHIQFGJXHG-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichlorophenyl)-1-[1-(1-oxidopyridin-1-ium-4-yl)ethoxy]-4,5-dihydroimidazol-2-amine Chemical compound C=1C=[N+]([O-])C=CC=1C(C)ON1CCNC1=NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl LQTSMHIQFGJXHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKJBPWYYSFVTEB-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichlorophenyl)-1-hydroxy-3-methylimidazolidin-2-imine Chemical compound CN1CCN(O)C1=NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl HKJBPWYYSFVTEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKHLPAQKPWFRBG-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichlorophenyl)-1-methyl-3-phenylmethoxyimidazolidin-2-imine Chemical compound ClC=1C=CC=C(Cl)C=1N=C1N(C)CCN1OCC1=CC=CC=C1 NKHLPAQKPWFRBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNESDYAALXNVPT-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylphenyl)-1-phenylmethoxy-4,5-dihydroimidazol-2-amine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N=C1N(OCC=2C=CC=CC=2)CCN1 BNESDYAALXNVPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 230000002214 sympathoinhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 2
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 2
- DBSXNGIBAKYMSS-UHFFFAOYSA-N 1,3-difluoro-2-isothiocyanatobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1N=C=S DBSXNGIBAKYMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVSZZJCKUHOQHO-UHFFFAOYSA-N 1-[(1-oxidopyridin-1-ium-2-yl)methoxy]-n-(2-propan-2-ylphenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-amine Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1N=C1N(OCC=2[N+](=CC=CC=2)[O-])CCN1 GVSZZJCKUHOQHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVVQBUACBXYFGX-UHFFFAOYSA-N 1-[(1-oxidopyridin-1-ium-2-yl)methoxy]-n-phenyl-4,5-dihydroimidazol-2-amine;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.[O-][N+]1=CC=CC=C1CON(CCN1)C1=NC1=CC=CC=C1 CVVQBUACBXYFGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNWRATYCNLOFSR-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-isothiocyanato-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(N=C=S)=C1 MNWRATYCNLOFSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANWXXBDMHLRBEQ-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-n-(2-methylphenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-amine Chemical compound CC1=CC=CC=C1N=C1N(O)CCN1 ANWXXBDMHLRBEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLIIBLUUKVGJPR-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-n-(2-methylphenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-amine;hydrobromide Chemical compound Br.CC1=CC=CC=C1N=C1N(O)CCN1 RLIIBLUUKVGJPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQONJUIIQQKHM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-n-(2-propan-2-ylphenyl)-4,5-dihydroimidazol-2-amine Chemical compound CC(C)C1=CC=CC=C1N=C1N(O)CCN1 GKQONJUIIQQKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- YWADYUWJRWZMSS-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 YWADYUWJRWZMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WATVWDVZLWWOLA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,5-dichlorophenyl)imino-3-(pyridin-2-ylmethoxy)imidazolidine-1-carbaldehyde Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C(N=C2N(CCN2OCC=2N=CC=CC=2)C=O)=C1 WATVWDVZLWWOLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNSUZCXUKBROCI-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichlorophenyl)imino-3-[(4-methoxypyridin-2-yl)methoxy]imidazolidine-1-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC=NC(CON2C(N(C=O)CC2)=NC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=C1 DNSUZCXUKBROCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZQONMRATNUDRN-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-3-methoxy-1-oxidopyridin-1-ium;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C[N+]([O-])=C1CCl NZQONMRATNUDRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBDFBZPTRXMFBL-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-methoxypyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=NC(CCl)=C1 PBDFBZPTRXMFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNJZRCUTSPKSHN-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-methyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound CC1=CC=[N+]([O-])C(CCl)=C1 JNJZRCUTSPKSHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUDJKOOHTJPAJH-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-5-methoxypyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(CCl)N=C1 YUDJKOOHTJPAJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFBUELTUBOLNJR-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-5-methyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound CC1=CC=C(CCl)[N+]([O-])=C1 VFBUELTUBOLNJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGJGYSVAKRPKLW-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-6-methoxy-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound COC1=CC=CC(CCl)=[N+]1[O-] JGJGYSVAKRPKLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJLPYCWJWKQIR-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenecarboximidoyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(Cl)=N UMJLPYCWJWKQIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- MIMOTDXITCATDG-UHFFFAOYSA-N 3-(1-chloroethyl)-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound CC(Cl)C1=CC=C[N+]([O-])=C1 MIMOTDXITCATDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJFONGRCPKKZLY-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-dichloro-3-methoxyphenyl)-1-[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)ethyl]-1-phenylmethoxythiourea Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(NC(=S)N(CCN2C(C3=CC=CC=C3C2=O)=O)OCC=2C=CC=CC=2)=C1Cl BJFONGRCPKKZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAUKYHLUZWWTNC-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluorophenyl)-1-[2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)ethyl]-1-phenylmethoxythiourea Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1NC(=S)N(OCC=1C=CC=CC=1)CCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O PAUKYHLUZWWTNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCJYEZKDLOGBOD-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC(CCl)=C1 UCJYEZKDLOGBOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFZQIFSFSCJYLC-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-methyl-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=[N+]1[O-] XFZQIFSFSCJYLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODSDMTTXZACXOV-UHFFFAOYSA-N 4-(1-chloroethyl)-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound CC(Cl)C1=CC=[N+]([O-])C=C1 ODSDMTTXZACXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 8beta-hydroxymarrubiin Natural products O1C(=O)C2(C)CCCC3(C)C2C1CC(C)(O)C3(O)CCC=1C=COC=1 FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- WVJDQXQTMIAWPR-UHFFFAOYSA-N CCC1=CC=CC(CC)=C1C(Cl)=N Chemical compound CCC1=CC=CC(CC)=C1C(Cl)=N WVJDQXQTMIAWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102100029469 WD repeat and HMG-box DNA-binding protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710097421 WD repeat and HMG-box DNA-binding protein 1 Proteins 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015007 alpha-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006816 alpha-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M benzyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 KXHPPCXNWTUNSB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 210000003074 dental pulp Anatomy 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001993 dienes Chemical class 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000001105 femoral artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- GNYKPRZVSYJFIV-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.C1CNCN1 GNYKPRZVSYJFIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEWAOAOTRFUILG-UHFFFAOYSA-N imidazolidine-1-carbaldehyde Chemical compound O=CN1CCNC1 PEWAOAOTRFUILG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N methylene hexane Natural products CCCCCC=C ZGEGCLOFRBLKSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- RPUSEAZAXATRHG-UHFFFAOYSA-N n'-phenylmethoxyethane-1,2-diamine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCNOCC1=CC=CC=C1 RPUSEAZAXATRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORTAUXJGMHPXGI-UHFFFAOYSA-N n-(2,3-dichlorophenyl)-1-hydroxy-4,5-dihydroimidazol-2-amine Chemical compound ON1CCNC1=NC1=CC=CC(Cl)=C1Cl ORTAUXJGMHPXGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQJVDRCKIORYPV-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-dichlorophenyl)-1-hydroxy-4,5-dihydroimidazol-2-amine Chemical compound ON1CCNC1=NC1=CC=C(Cl)C=C1Cl MQJVDRCKIORYPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYORYLWERLJSMM-UHFFFAOYSA-N n-(2,5-dichlorophenyl)-1-[(1-oxidopyridin-1-ium-2-yl)methoxy]-4,5-dihydroimidazol-2-amine Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1CON(CCN1)C1=NC1=CC(Cl)=CC=C1Cl OYORYLWERLJSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUYFWHPUNSUGMO-UHFFFAOYSA-N n-(2,5-dichlorophenyl)-1-hydroxy-4,5-dihydroimidazol-2-amine Chemical compound ON1CCNC1=NC1=CC(Cl)=CC=C1Cl ZUYFWHPUNSUGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYKFQYBDJZNMIP-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dibromophenyl)-1-[(1-oxidopyridin-1-ium-2-yl)methoxy]-4,5-dihydroimidazol-2-amine Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1CON(CCN1)C1=NC1=C(Br)C=CC=C1Br AYKFQYBDJZNMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRPMBIDRAWSLOF-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichloro-3-methoxyphenyl)-1-hydroxy-4,5-dihydroimidazol-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(Cl)C(N=C2N(CCN2)O)=C1Cl IRPMBIDRAWSLOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICIFIZXBOFXDID-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichloro-3-methoxyphenyl)-1-phenylmethoxy-4,5-dihydroimidazol-2-amine Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(N=C2N(CCN2)OCC=2C=CC=CC=2)=C1Cl ICIFIZXBOFXDID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVVGXUNPKKXSDG-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichloro-3-methoxyphenyl)-1-phenylmethoxy-4,5-dihydroimidazol-2-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.COC1=CC=C(Cl)C(N=C2N(CCN2)OCC=2C=CC=CC=2)=C1Cl NVVGXUNPKKXSDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOUHYWWKXOBQNF-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichloro-4-methoxyphenyl)-1-[(1-oxidopyridin-1-ium-2-yl)methoxy]-4,5-dihydroimidazol-2-amine Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC(Cl)=C1N=C1N(OCC=2[N+](=CC=CC=2)[O-])CCN1 MOUHYWWKXOBQNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRKFDCVRUYSVQJ-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichlorophenyl)-1-(pyridin-2-ylmethoxy)-4,5-dihydroimidazol-2-amine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1N=C1N(OCC=2N=CC=CC=2)CCN1 CRKFDCVRUYSVQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRNNGXDOYHVDIA-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichlorophenyl)-1-[(1-oxidopyridin-1-ium-3-yl)methoxy]-4,5-dihydroimidazol-2-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.[O-][N+]1=CC=CC(CON2C(NCC2)=NC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=C1 QRNNGXDOYHVDIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLVOGSVUEBWORD-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichlorophenyl)-1-[(3-methoxy-1-oxidopyridin-1-ium-2-yl)methoxy]-4,5-dihydroimidazol-2-amine;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.COC1=CC=C[N+]([O-])=C1CON(CCN1)C1=NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl JLVOGSVUEBWORD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGRZFZNPTLKAGT-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichlorophenyl)-1-[(3-methoxypyridin-2-yl)methoxy]-4,5-dihydroimidazol-2-amine;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.COC1=CC=CN=C1CON1C(NC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=NCC1 NGRZFZNPTLKAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIQASOCFUZHTPL-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichlorophenyl)-1-[(5-methoxy-1-oxidopyridin-1-ium-2-yl)methoxy]-4,5-dihydroimidazol-2-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.[O-][N+]1=CC(OC)=CC=C1CON(CCN1)C1=NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl SIQASOCFUZHTPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMFIMXHNYGZBJV-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichlorophenyl)-1-[(6-methylpyridin-2-yl)methoxy]-4,5-dihydroimidazol-2-amine Chemical compound CC1=CC=CC(CON2C(NCC2)=NC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=N1 ZMFIMXHNYGZBJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPMQORITTGBKGL-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichlorophenyl)-1-methyl-3-[(1-oxidopyridin-1-ium-2-yl)methoxy]imidazolidin-2-imine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.ClC=1C=CC=C(Cl)C=1N=C1N(C)CCN1OCC1=CC=CC=[N+]1[O-] VPMQORITTGBKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJTJRMWWLOGXIH-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichlorophenyl)-1-phenylmethoxy-4,5-dihydroimidazol-2-amine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1N=C1N(OCC=2C=CC=CC=2)CCN1 GJTJRMWWLOGXIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYWMJERMCUTOTJ-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dichlorophenyl)-n-methyl-1-phenylmethoxy-4,5-dihydroimidazol-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC=1C=CC=C(Cl)C=1N(C)C1=NCCN1OCC1=CC=CC=C1 JYWMJERMCUTOTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPHRDYGFCZBRTI-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-diethylphenyl)-1-[(1-oxidopyridin-1-ium-2-yl)methoxy]-4,5-dihydroimidazol-2-amine Chemical compound CCC1=CC=CC(CC)=C1N=C1N(OCC=2[N+](=CC=CC=2)[O-])CCN1 OPHRDYGFCZBRTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNAKWJDDMXZXBA-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-diethylphenyl)-1-hydroxy-4,5-dihydroimidazol-2-amine Chemical compound CCC1=CC=CC(CC)=C1N=C1N(O)CCN1 YNAKWJDDMXZXBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKCJSQITRUNCDK-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-difluorophenyl)-1-hydroxy-4,5-dihydroimidazol-2-amine Chemical compound ON1CCNC1=NC1=C(F)C=CC=C1F CKCJSQITRUNCDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXEYBUMHAZKYIU-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-difluorophenyl)-1-phenylmethoxy-4,5-dihydroimidazol-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.FC1=CC=CC(F)=C1N=C1N(OCC=2C=CC=CC=2)CCN1 HXEYBUMHAZKYIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZLFMERDKNWFCL-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloro-5-methoxyphenyl)-1-[(1-oxidopyridin-1-ium-2-yl)methoxy]-4,5-dihydroimidazol-2-amine;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.COC1=CC=C(Cl)C(N=C2N(CCN2)OCC=2[N+](=CC=CC=2)[O-])=C1 ZZLFMERDKNWFCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYQQEEJYVDUVKC-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloro-5-methoxyphenyl)-1-hydroxy-4,5-dihydroimidazol-2-amine Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(N=C2N(CCN2)O)=C1 SYQQEEJYVDUVKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGKRNXKSIBFMCN-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloro-5-methoxyphenyl)-1-phenylmethoxy-4,5-dihydroimidazol-2-amine Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(N=C2N(CCN2)OCC=2C=CC=CC=2)=C1 WGKRNXKSIBFMCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMNHUPFZMJIYBB-UHFFFAOYSA-N n-(2-chlorophenyl)-1-[(1-oxidopyridin-1-ium-2-yl)methoxy]-4,5-dihydroimidazol-2-amine;hydrobromide Chemical compound Br.[O-][N+]1=CC=CC=C1CON(CCN1)C1=NC1=CC=CC=C1Cl VMNHUPFZMJIYBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSDIAVWNYCLIPC-UHFFFAOYSA-N n-(2-chlorophenyl)-1-hydroxy-4,5-dihydroimidazol-2-amine Chemical compound ON1CCNC1=NC1=CC=CC=C1Cl YSDIAVWNYCLIPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOFXPUURWPFXIS-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylphenyl)-1-[(1-oxidopyridin-1-ium-2-yl)methoxy]-4,5-dihydroimidazol-2-amine;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.CC1=CC=CC=C1N=C1N(OCC=2[N+](=CC=CC=2)[O-])CCN1 LOFXPUURWPFXIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 239000003401 opiate antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 150000003109 potassium Chemical class 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000008476 powdered milk Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 210000002820 sympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNRQKQMCUXJVDY-UHFFFAOYSA-K trimethyl(phenyl)azanium;tribromide Chemical compound [Br-].[Br-].[Br-].C[N+](C)(C)C1=CC=CC=C1.C[N+](C)(C)C1=CC=CC=C1.C[N+](C)(C)C1=CC=CC=C1 KNRQKQMCUXJVDY-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- GQDDNDAYOVNZPG-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C[C]2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3N=C21 GQDDNDAYOVNZPG-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 1
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 1
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
- C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
- C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
- C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C265/00—Derivatives of isocyanic acid
- C07C265/12—Derivatives of isocyanic acid having isocyanate groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører nye imidazolderivaterimed den generelle formel !
12 3 hvor R , R og R uavhengig av hverandre betyr hydrogen, halogen, trifluormetyl, nitro, lavere alkyl eller , 4 5 lavere alkyltio, en av restene R og R hydrogen og1 den andre hydrogen, halogen, hydroksy eller lavere alkoksy, 6 7
R hydrogen eller lavere alkyl og R hydrogen, hydroksy, lavere alkyl eller lavere alkoksy, og enten R ghydrogen, lavere alkyl, lavere alkenyl, aryl-lavere alkyl eller acyl og R 9 sammen med R betyr en ytterligere binding,
9 eller R betyr lavere alkyl, lavere alkenyl eller aryl-;
lavere alkyl og R 8sammen med R betyr en ytterligere
4 5
binding, med det forbehold at R eller R ikke betyr
7 8 hydroksy når R betyr lavere alkoksy og/eller R acyl, og at R 7 ikke betyr hydroksy, når R 4 eller R 5 betyr lavere alkoksy og/eller R Q acyl,
og farmasøytisk fordragelige syreaddisjonssalter derav.
Disse forbindelser er nye og utmerker seg ved uventede verdifulle farmakologiske egenskaper.
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er imidazolderivater med ovennevnte generelle formel I og deres farmasøytisk fordragelige syreaddisjonssalter som sådanne og som farma-søytiske' virkestoff er , fremstilling av disse forbindelser og mellomprodukter for fremstilling av disse forbindelser, J videre legemidler som inneholder en eller flere forbindel- i ser med den generelle formel I eller farmasøytisk fordragelige syreaddis jonssalter derav og fremstilling av slike'' legemidler, samt anvendelsen av imidazolderivater med den generelle formel I og av farmasøytisk fordragelige syreaddisjonssalter derav ved bekjempelse, henholdsvis forebyggelse!
I
av sykdommer.
i i i Forbindelser med den generelle formel I hvor R betyr lavere alkyl kan foreligge i (R)- eller i (S)-konfigurasjon eller
i som blandinger av disse to konfigurasjoner. Oppfinnelsen omfatter både de rene optiske isomerer og blandinger derav, spesielt i tilsvarende racemater. I
Uttrykket "lavere alkyl" for seg alene eller i kombinasjon-j ér som "lavere alkyltio", "lavere alkoksy" og lignende be-tegner rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarbon-rester med maksimalt 6, fortrinnsvis maksimalt 4 karbonatomer så som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, isobutyl, n-r butyl, t-butyl, amyl, heksyl osv. Uttrykket "lavere alkyltio" omfatter restene metyltio, etyltio, n-propyltio, iso-•propyltio og lignende. Uttrykket "lavere alkoksy" omfatter restene metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy og lignende. Uttrykket "halogen" betyr fluor, klor, brom eller jod.'Uttrykket "lavere alkenyl" omfatter rettkjedede eller forgrenede hydrokarbonrester med 2 til 6 karbonatomer, hvori minst en karbon-karbonbinding er umettet så som allyl, but-enyl, isobutenyl og lignende. Uttrykket "aryl-lavere alkyl" omfatter rester så som benzyl, fenetyl og lignende.Uttryk-ket "acyl" omfatter lavere alkanoyl-, aroyl- og aryl-lavere
, alkanoylrester så som formyl, acetyl, propionyl, butyryl, anisoyl, fenylacetyl og lignende. 12 3 '■ R , R og R betyr fortrinnsvis uavhengig av hverandre hydrogen, fluor, klor, brom, trifluormetyl, metyl, etyl 4 5
eller isopropyl. R eller R betyr fortrinnsvis hydrogen, klor, hydroksy eller metoksy. R^ betyr fortrinnsvis hydro-' gen eller metyl. R^ betyr fortrinnsvis hydrogen, hydroksy, metyl eller metoksy. R 8 betyr fortrinnsvis hydrogen, idet •i R 9 sammen med R betyr en ytterligere binding. ' 'i .<i1>
En foretrukket klasse av forbindelser med den generelle i formel I er sådanne hvori R 1 eller R<3>betyr hydrogen og ' Ir<2>
3 12 2 : og R henholdsvis R og R har samme betydning, idet R !og : R henholdsvis R og R fortrinnsvis betyr halogen og spesir
i elt foretrukket klor.
En helt spesielt foretrukket klasse av forbindelser med:den,
12■ generelle formel I er sådanne hvori enten R og R begge 3 2 3<1>1 betyr klor og R hydrogen, eller R og R begge klor og IR\4 5 8 9 hydrogen,- R , R og R hydrogen og R sammen med R betyr en ytterligere binding.
En innenfor rammen av foreliggende opppfinnelse helt spesi-:elt foretrukket forbindelse er 2-[[[2-[(2,6-diklorfenyl)-imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]pyridin-l-oksyd. 1
Videre særlig foretrukne forbindelser innenfor rammen av
<.>i foreliggende oppfinnelse er: |
i 2-[[[2-[(2,3-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]-pyridin-l-oksyd; i j 2-[[[2-(2,6-diklor-N-metylanilino)-2-imidazolin-l-yl]oksy ] - ■ metyl]pyridin-l-oksyd; 2-[[[2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]-4-metylpyridin-l-oksyd; 4- [1-[[2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]-etyl]pyridin-l-oksyd, 2-[[[2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]-5- metylpyridin-l-oksyd, 2- [ [ [ 2- [ (2 , 6-diklorf enyl.) imino] -1-imidazolidinyl] oksy] metyl] - 6- metylpyridin-l-oksyd og 2-[[ [ 2-[ (2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]-4-pyridinol-l-oksyd.
i De nye forbindelser med ovennevnte generelle formel I og deres farmasøytiske fordragelige syreaddisjonssalter kan fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at man
a) omsetter en forbindelse med den generelle formel
41 51 hvori en av restene R og R betyr hydrogen og den andre hydrogen, halogen eller lavere alkoksy, og R 'R 2 , R , R , R og R har ovennevnte betydning, ! i med en forbindelse med den generelle formel 71 hvor X betyr en avgangsgruppe og gR hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy, og R har ovennevnte betydning, eller b) acylerer en forbindelse med den generelle formel
hvor R"*", R^, R^, R^"*", R"*"*", R^ og R^ har ovennevnte i be-i
tydning,
på det sekundære nitrogenatom, eller
c) underkaster en forbindelse med den generelle formel
I "I 42 52 ! hvor en av restene R og R betyr hydrogen og den andre 72!lavere alkoksy og R hydrogen, lavere alkyl eller lav- j 72 > ere alkoksy, eller R lavere alkoksy og en av restene j 4 2 52 R og R hydrogen og den andre hydrogen, halogen i 1 2 3 6 8 9 eller lavere alkoksy, og R , R , R , R , R , R og R
i
har ovennevnte betydning, egnede betingelser for eterspalting, eller i d) oksyderer en forbindelse med den generelle formel i
! 1 hvor enten R 81 betyr lavere alkyl, lavere alkenyl, aryl-ji-lavere alkyl eller acyl og R sammen med R en ytterlig^-.':
ere binding, eller R 9 l"avere alkyl, lavere alkenyl eller aryl-lavere alkyl og R 81sammen med R en ytterligere binding, og R"*", R^, R"^, R^, R^, R^ og R^ har ovennevnte 4 5<1><1>betydning, med det forbehold at R og R ikke betyr;
hydroksy, når R 7 betyr lavere alkoksy og/eller R 81 acyl, 7 4 5' og at R ikke betyr hydroksy, når R eller R betyr lavere 81
alkoksy og/eller R acyl, j ; ■
på pyridin-nitrogenatomet, eller
i e) fjerner acylgruppen i en forbindelse med den generelle
formel
i
82 123 41516'
hvor R betyr acyl, og R , R/R , R , R , R og'
71 •
R har ovennevnte betydning,
f) om ønsket oppspalter en erholdt blanding av optiske antipoder, og g) om ønsket overfører en erholdt forbindelse med den generelle formel I i et farmasøytisk aksepterbart syreaddisjonssalt.
Omsetningen av en forbindelse med den generelle formel II med en forbindelse med den generelle formel III hvor avgangs-gruppen som er angitt med X omfatter i og for seg kjente grupper så som halogen, f.eks. klor, brom eller jod, aryl-sulfonyloksy, så som p-toluensulfonyloksy, alkylsulfonyloksy så som metansulfonyloksy, og kvartærnære ammonium- og sulfo-
I
niumsalter, kan utføres etter i og for seg kjente metoder. F.eks. kan man omsette en forbindelse med formel II i et to-fasesystem i nærvær av en faseoverføringskatalysator og en ! base med en forbindelse med formel III. Egnede tofasesys-terner er f.eks. vann/toluen, vann/benzen og lignende. Som ; baser anvender man fortrinnsvis natriumhydroksyd, natrium-eller kaliumkarbonat eller lignende. Egnede faseoverføriin<gs->katalysatorer■ er i første rekke kvartærnære ammoniumsalter så som tetra-n-butyl-ammonium-sulfat, -hydrogensulfat,
-hydroksyd og lignende. Av hensiktsmessighetsgrunner arbeid-i er man fortrinnsvis ved romtemperatur, men man kan også I , uten videre arbeide høyere eller lavere. |
i Omsetningen av en forbindelse med formel II med en sådan i med formel III kan imidlertid også foretas i et inert organisk løsningsmiddel så som dimetylformamid, dimetylsulfoksyd', tetrahydrofuran, dietyleter, t-butylmetyleter, toluen, xyl-; en og lignende i nærvær av en base så som natriumhydrid, j kalium-t-butylat og lignende, i et temperaturområde fra<:>ca.<!>-50°C til 100°C, fortrinnsvis mellom ca. 20°C og 45°C.
Acyleringen av en forbindelse med den generelle formel Ia ifølge fremgangsmåtevariant b) kan utføres med ethvert egnet acyleringsmiddel, f.eks. med et karboksylsyreanhydrid så som eddiksyreanhydrid, benzosyreanhydrid eller lignende etter i og for seg kjente og for en hver fagmann åpenbare metoder.
Omvandlingen av de(n) lavere alkoksygruppe(r) i en forbindelse med den generelle formel Ib i hydroksygruppen(e) ifølge fremgangsmåtevariant c) foretas likeledes etter i og for seg kjente metoder. Den ønskede eterspaltning foretas f.eks. med klor-, brom- eller jodhydrogensyre i vandig eller eddiksur løsning ved høyere temperatur, fortrinnsvis ved reaksjonsblandingens koketemperatur eller med bortribromid,i bortriklorid eller lignende i et inert organisk løsnings.-middel så som pentan, benzen, toluen, metylenklorid, osv. i. et temperaturområde fra ca. 0°C til romtemperatur.<1>
' i
En eventuelt i molekylet tilstedeværende acylgruppe avspalt-es likeledes under de ovenfor beskrevne betingelser.
i
i Oksydasjonen av en forbindelse med den generelle formel IV på pyridin-nitrogenatomet ifølge fremgangsmåtevariant d), kan utføres med forskjellige i og for seg kjente oksydasjonsmidler. Egnede oksydasjonsmidler er i første rekke persyrer så som perbenzosyre, m-klorperbenzosyre, pereddiksyre eller lignende, hydrogenperoksyd eller alkylhydroperoksyder så som t-butylhydroperoksyd. Egnede løsningsmidler er avhengig av. det anvendte oksydasjonsmiddel alkoholer så som metanol, halogenerte hydrokarboner så som metylenklorid og kloroform, lavere fettsyrer så som maursyre, eddiksyre og propiohsyre,; hydrokarboner så som benzen, toluen, cykloheksan og pentan eller lignende. 'i
i r
•i
■ Fjerningen av acylgruppen i en forbindelse med den generelle formel Ic ifølge fremgangsmåtevariant e) utføres fortrinns-<:>vis med en vandig syre så som saltsyre, hydrogenbromid,,fortynnet svovelsyre eller lignende, eventuelt i nærvær av en
i
.løsningsformidler så som metanol, etanol, tetrahydrofuran, ! dioksan og lignende. Avhengig av den anvendte syre kan man arbeide i et temperaturområde fra ca. 0°C til reaksjons-
■ blandingens koketemperatur.
Oppspaltingen av en erholdt blanding av de optiske antipoder ifølge fremgangsmåtevariant f) skjer etter i og for seg kjente og for enhver fagmann åpenbare metoder. Slike ad-skillelser kan utføres over tilsvarende syreaddisjonssalter med optisk aktive syrer./!
Forbindelsene med den generelle formel I kan overføres i farmasøytisk fordragelige syreaddisjonssalter, f.eks. gjennom behandling med en uorganisk syre så som en halogen-, hydrogensyre, f.eks. hydrogenklorid- eller hydrogenbromidsyre, svovelsyre, fosforsyre og lignende, eller med en organisk syre så som vinsyre-, sitronsyre, metansulfonsyre, cykloheksylaminosulfonsyre og lignende. Et farmasøytisk ikke-fordragelig syreaddisjonssalt av en forbindelse med formel I kan på i og for seg kjent måte, f.eks. gjennom behandling med alkali overføres i den frie base og denne om ønsket omvandles i et farmasøytisk akseptablet syreaddi-j sjonssalt.
De som utgangsmaterialer anvendte forbindelser med den 1 generelle formel II hvor R 8 betyr hydrogen og R 9sammenjmed R en ytterligere binding tilhører en i og for seg kjent jfor-bindelsesklasse. Spesifikt ikke tidligere beskrevne repre-i sentanter kan fremstilles analogt med de kjente forbindelser. Forskjellige av de nedenfor følgende eksempler inneholder detaljerte angivelser vedrørende fremstillingen av slike i forbindelser.
i Forbindelser med den generelle formel II hvori en av restene R 8 og R 9betyr lavere alkyl, lavere alkenyl eller aryl-, lavere alkyl og den andre sammen med R en ytterligere bind-' ing, er nye og kan fremstilles idet man omsetter en forbindelse med den generelle formel
1 2 3 41 51 hvor R , R , R , R og R har ovennevnte betydning med en forbindelse med den generelle formel 8 3 hvor R betyr lavere alkyl, lavere alkenyl eller aryl-,9i lavere alkyl og R og X har ovennevnte betydning. Gjennom egnet valg av reaksjonsbetingelser er det uten vid-<1>i ere mulig enten å alkylere det ekso- eller det endocykliske nitrogenatomet selektivt. i
i<!>Arbeider man under nøytrale eller svakt basiske betingelser<1>, f.eks. med natrium- eller kaliumkarbonat i et inert organisk løsningsmiddel så som metanol, etanol, dimetylformamid,I tetrahydrofuran, dioksan eller lignende, eller i et tofase-; system i nærvær av en faseoverføringskatalysator, eventuelt; under tilsetning av en svak base, kan man alkylere det ekso--cykliske nitrogenatomet selektivt med en forbindelse med formel VI.. •
Behandler man derimot en forbindelse med den generelle formel V med en sterk base så som natriumhydrid i et inert; løsningsmiddel så som dimetylformamid, tetrahydrofuran,: dioksan eller lignende, får man det tilsvarende anion, som alkyler.es på det endocykliske nitrogenatomet med en forbindelse med den generelle formel VII.
En således erholdt forbindelse tilsvarer den generelle form-.el i
83 9 hvor en av restene R og R betyr lavere alkyl, lavere alkenyl eller aryl-lavere alkyl, og den andre sammen med 1 2 3 41 51 R en ytterligere binding, og R , R , R , R og R har den ovennevnte betydning.
i Ut fra en forbindelse med ovennevnte formel VIII kan man j gjennom behandling med en hydrogenhalogenidsyre, fortrinns-!
vis hydrogenbromidsyre, eller med en Lewis-syre, så som'; bortriklorid i et inert løsningsmiddel så som metylenklorid ved temperaturer fra ca. -60°C til 0°C eller med hydrogen i nærvær av en katalysator så som platinaoksyd, palladium eller palladium/karbon i et løsningsmiddel så som etanol, metanol, eddiksyre, vann, blandinger derav, eventuelt under tilsetning av en mineralsyre så som saltsyre avspalte ben-zylgruppén. Det er selvfølgelig at bare slike reaksjonsbetingelser må anvendes som ikke på uønsket måte påvirker andre strukturelementer som er tilstede i molekylet. Man
i får en•forbindelse med den generelle formel
1 2 3 41 51 83 9 hvor R,R,R,R ,R ,R ,R og R har ovennevnte.! betydning. Forbindelser med formel II hvor R g betyr acyl kan fremstilles idet man fjerner benzylgruppen som ovenfor beskrevet i en forbindelse med formel V og acylerer en således erholdt forbindelse med den generelle formel
12 3 41 51
hvor R , R , R , R og R har ovennevnte betydning
på det sekundære nitrogenatom. Denne acyleringen kan utfør-es med ethvert egnet acyleringsmiddel-, f. eks. med et anhyd-;
rid, (f.eks. eddiksyreanhydrid, benzosyreanhydrid) eller
i et syreklorid (f.eks. acetylklorid, fenyleddiksyreklorid). De egnede reaksjonsbetingelser kan derunder lett bestemmes av enhver fagmann.
I
Forbindelsene med den generelle formel V tilhører en i og for seg kjent stoffklasse. Ikke spesifikt beskrevne repre-! sentanter. kan fremstilles på i og for seg kjent måte, dvs. i på analog måte med fremstilling av kjente representanter.
De som utgangsmateriale anvendte forbindelser med den generelle formel IV kan f.eks. fremstilles ut fra forbindelser med den generelle formel j i
hvor R1, R<2>, R3, R41, R51, R6 og R^1 har ovenfor nevnte betydning, hvilke i og for seg er kjente eller kan fremstilles etter kjente metoder. F.eks. kan man omsette en forbindelse med , formel X med et reaktivt-^derivat av en karboksylsyré,- f.eks. med et anhydrid så som eddiksyreanhydrid, benzosyreanhydrid<1>og lignende, eller med et syreklorid så som acetylklorid og benzoylklorid eller lignende, eller med maursyre og eddiksyreanhydrid. Man får derunder en forbindelse med den gene-. reile formel
I
i
2„3 41 .51 6 71 82 , .
hvor R,R,R,R , R , R , R ■ og R har ovennevnte betydning.;
i.
i Videre er det mulig å omsette en forbindelse med formel'j Ila.': analogt med fremgangsmåtevariant a), men en forbindelse 1 med! formel
6 71 hvor X, R og R har ovennevnte betydning, hvorunder man får en forbindelse med den generelle formel
hvor R1, R2,R3, R41', R51, R6,R71, R83, R9 og R har i
ovennevnte betydning. i iI
i I 4 [ 5 ' Forbindelser med den generelle formel IV, hvor R eller;R\og/eller R betyr hydroksy, kan fremstilles ut fra forbind-! 41 51
eiser med den generelle formel ,IVb, hvor R eller R og/ eller R^^~ betyr lavere alkoksy analogt med fremgangsmåtevariant c) . i
De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med den gene-: i' reile formel II hvori R 8 ikke betyr hydrogen og den gene'rel-le, formel IV er nye og likeledes gjenstand for foreliggende oppfinnelse.
Imidazolderivatene ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I utmerker seg som innledningsvis nevnt ved verdifulle farmakologiske egenskaper. Spesielt er de analgetisk virksomme og kan følgelig anvendes som analgetika ved bekjempelse henholdsvis forebyggelse av smerter.
De analgetiske egenskapene til forbindelsene med den gene-
i
■reile formel I kan bestemmes gjennom den etterfølgende beskrevne. Writhing-prøven: For utførelsen av forsøkene anvendes stadig 8 hannmus (20-22 g) pr. dose. 60 min. etter utført oral administrering av forsøkssubstansen injiseres dyrene med 10 ml/kg av for-søksløsningen intraperitonealt. Etter en latenstid på 5 min. registerer man det antall dyr ved hvilke ikke mer enn et karakteristisk Writhing-sympton opptrer i løpet av 5 min.
(konvulsiv strekkbevegel-se av kroppen) . ED 50 gir den dose' i mg/kg (p.o.) ved hvilken 50 % av dyrene ikke viser mer enn 1 Writhing.
A 2-[[[2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]-metyl]pyridin-l-oksyd i
B'2—t[[2—[(2,3-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]-metyl]pyridin-l-oksyd j i
C 2-[[[2-(2,6-diklor-N-metylanilino)-2-imidazolin-l-yl]
r oksy]metyl]pyridin-l-oksyd
D 2-[[[2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oks' y]-iI
metyl]-4-metylpyridin-l-oksyd
E 4-[l-[[2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]-etyl]pyridin-l-oksyd ! j
i i i
F 2-[[[2 - [ (2,6-diklorfenyl]imino]-1-imidazolidinyl]oksy]-j metyl]-5-metylpyridin-l-oksyd :
i
G 2-[[[2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]
metyl]-6-metylpyridin-l-oksyd •
i<:>H 2-[[[2-[(2 ,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]
metyl]-4-pyridinol-l-oksyd..
Writhing- prøve ( mus)
Forbindelsen A bevirker hos aper etter peroral avgivelse
én tre ganger sterkere virkning mot en elektrisk stimuler-ing av tannpulpa enn morfin. Derimot kunne ingen morfin-agonistisk aktivitet finnes, hvorav man kunne slutte at en avhengighetsdannende virkning ikke forelå. Den analgesi som ble forårsaket av forbindelsen A lar seg oppheve med a-adrenoreseptorblokkeren Yohimbin, men ikke med opiatresep-torblokkeren Naloxon. Dette viser med all tydelighet at denne analgesi fremkalles gjennom en mekanisme som er uav-. i
hengig av opiatreseptorer.
Overraskende har det vist seg at imidazolderivatene med'den generelle formel I ifølge oppfinnelsen i motsetning til1 ian-I!
i ■ dre farmasøytisk virksomme imidazolderivater ikke har noen eller i høyden minimale kardiovaskulære virkninger og ingeni sentral sympatiko-inhibiterende virkning. !
I
De kardiovaskulære virkninger kan bestemmes gjennom følgende metode: j
Det systoliske blodtrykket og hjertefrekvensen måles flere ' ganger før substansavgivelse på våkne, spontant hypertoniske hunnrotter. Pr. dose anvendes alltid 5 forsøksdyr med en ; kroppsvekt på ca. 300 g. Substansavgivelsen skjer véd ' hjelp av magesonde. Begge parametere måles 1, 3, 6 og 1i 6 timer etter applikasjonen og den prosentuale forandring i forhold til kontrollverdier beregnes. Det systoliske blodtrykket måles indirekte på halearterien hos rotter etter metoden til Gerold et al. [Heiv. Physiol. Acta. 2A, 58-69
(1966); Arzneimittelforschung 18, 1285-1287. (1968)].
Den sentrale sympatiko-inhibitoriske virkning kan bestemmes etter følgende metode: Virkningen av forsøksforbindelsene på aktiviteten i det sympatiske nervesystem undersøkes på katter i uretannarkose. Den preganglionære sympaticusaktivitet utledes ved hjelp
av bipolare platinaelektroder fra Nervus splanchnicus, den postganglionære fra en nervegren til nyre ifølge, metoden til G. Hausler [Naunyn-Schmiedeber.g' s Arch. Pharmacol. 28 6 , 97-111 (1974).]. Dessuten måles det arterielle blodtrykket fra arteria femoralis samt hjertefrekvensen. Forsøkssub-stansen injiseres i.v. Når en forsøkssubstans i blodtrykk-senkende dose hemmer sympaticusaktiviteten i mer enn 3 0 min. med mer enn 30 %, kvalifiseres den som "med sentral sympatiko-inhibitorisk virkning".
i 1 i i I den etterfølgende tabell er de resultater sammenstilt:som
oppnås med forbindelsene A til H idet de maksimale prosent-i uale avvik fra kontrollverdiene angis. j
Forbindelsene med den generelle formel I og deres farmasøy-tisk akseptable syreaddisjonssalter kan finne anvendelse i som legemidler f.eks. i form av farmasøytiske preparater som inneholder dem eller deres salter i blanding med et for \
i 1 enteral eller parenteral applikasjon egnet farmasøytisk organisk eller uorganisk inert bæremateriale så som f.eks. i vann, gelatin, gummi arabikum, melkesukker, stivelse, magne-: siumstearat, talkum, planteoljer, polyalkylenglykoler, vaser liner osv.. De farmasøytiske preparater kan foreligge i fast form, f.eks. som tabletter, dragéer, suppositorier, kapsler eller i flytende form, f.eks. som løsninger, suspen-sjoner eller emulsjoner. Eventuelt er de sterilisert og henholdsvis eller inneholder hjelpestoffer så som konser-verings-; stabiliserings-, fukte- eller emulgeringsmidler, ! salter for endring av det osmotiske trykk eller puffer.' De kanogså inneholde andre terapeutisk verdifulle stoffer, j
i
Den daglige dose ved oral administrering ligger mellom ca. 1 og 200 mg, ved intravenøs administrering mellom ca. 0,1 og 20 mg. De angitte doseringer skal imidlertid bare forstås ,
i
■som eksempler og kan varieres avhengig av graden til det tilfellet som skal behandles og etter behandlende leges ;
skjønn.
Som innledningsvis nevnt er legemidler som inneholder en forbindelse med den generelle formel I eller et farmasøy-tisk fordragelige syreaddisjonssalt derav likeledes gjenstand for foreliggende oppfinnelse, videre også en fremgangsmåte- ved fremstilling av slike legemidler som erkarakterisert vedat man bringer en eller flere forbindelser med. den generelle formel I eller farmasøytisk aksepterbare syreaddis jonssalter derav og eventuelt et eller flere andre terapeutisk verdifulle stoffer i en galenisk administrerings-form. En videre gjenstand for foreliggende oppfinnelse er - som innledningsvis nevnt - anvendelsen av forbindelser med den generelle formel I og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter ved bekjempelse hhv. forebygning av sykdommer, spesielt ved bekjempelse hhv. forebygning av smert-; er.. De etterfølgende eksempler anskueliggjør oppfinnelsen.. ! Alle temperaturer er angitt i Celsiusgrader. Smeltepunkt-ene er ikke korrigert. j
i
EKSEMPEL 1 '
En suspensjon av 9,84 g (40 mmol) 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1- hydroksyimidazolidin, 1,4 g (4,1 mmol) tetra-n-butylammoniumsulfat, 7,56 g (42 mmol) 2-klormetyl-pyridin-N-oksyd- j hydroklorid i 14 0 ml toluen blandes under sterk røring med ' 30 ml 28 %'ig natronlut. Temperaturen stiger raskt til 30°C. Etter 2 timer frafiltreres fellingen, vaskes med' vann og tørkes i vakuum ved 60°C. Fra metanol og acetoni-:tril får man 2-[[[2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidin-yl ] oksy ] metyl ] -pyridin-l-oksyd med smeltepunkt 185-187PC. i Det tilsvarende hydroklorid krystalliserer fra metanol/! : acetonitril med 2,5 mol HC1 og smelter ved 171-173°C, det tilsvarende cykloheksylsulfamat spaltes langsomt fra 159-
238°C. J i
! i i 1
EKSEMPEL 2
Analogt med det som er angitt i eksempel 1 fremstilles følg-ende forbindelser: ut fra 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazoli-
■din og 3-klormetyl-pyridin-N-oksyd får man 3-[[[2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]pyridin-1-oksyd-dihydroklorid med smeltepunkt 199-200°C (Metanol/ aceton)
ut fra 2-[(o-klorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin og 2- klormetyl-pyridin-N-oksyd får man 2-[[[2-[(o-klorfenyl) imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]pyridin-l-oksyd-hydrobromid med smeltepunkt 166-167 o C (Aceton/metanol).
ut fra 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazoli-din og 3-[1-kloretyl]-pyridin-N-oksyd får man 3-[l-[[2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]etyl]pyridin-1-oksyd-dihydrobromid med smeltepunkt 271-272°C (Aceton/30<1>% 1ig hydrogenbromid i iseddik) .
ut fra l-hydroksy-2-(fenylimino)imidazolin og 2-klor-metyl-pyridin-N-oksyd får man 2-[[[2-(fenylimino)-1-imida-zolidinyl]oksy]metyl]pyridin-l-oksyd-dihydrobromid med
smeltepunkt 173°C (aceton/30 %'ig hydrogenbromid i iseddik) under spaltning.
I
<1>i ut fra 2-[ (2 , 6-diklorf enyl) imino]-1-hydroksyimidazoli-:' din og 4-(1-kloretyl)-pyridin-N-oksyd får man 4-[l-[[2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]etyl]-pyri-. \ din-l-oksyd-dihydrobromid med smeltepunkt 232-233 C. !
ut fra 2-[(2 , 6-diklorf enyl) imino]-1-hydroksyimidazoli-.^.! din og 4-metyl-2-klormetyl-pyridin-N-oksyd får man 2 —[[[2 —
[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]-4-metyl-pyridin-l-oksyd med smeltepunkt 181°C (Metanol/acetonitril).. , !Ij
i ut fra 2-[( 2 , 6-diklorf enyl) imino]-1-hydroksyimidazoli-: i din og 5-metyl-2-klormetyl-pyridin-N-oksyd får man 2-[[[2- ;
[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]-5-metyl-pyridin-l-oksyd med smeltepunkt 201-202°C (Aceto-...' i nitril) . i'
i
ut fra 2-[( 2'/6-diklorf enyl) imino]-1-hydroksyimidazoli-<!>din og 2-(1-kloretyl)pyridin-N-oksyd får man 2-[1-[[2-(2,6-. diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]etyl]pyridin-1- ' j oksyd-dihydrobromid med smeltepunkt 176-177°C(Aceton/metan-, ol).
ut fra l-hydroksy-2-[(a,a,a-trifluor-m-tolyl)imino]-imidazolidin og 2-klormetyl-pyridin-N-oksyd får man 2-[[[2-[(a,a,a-trifluor-m-tolyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]-pyridin-l-oksyd med smeltepunkt 95-97°C (Isopropyleter).
ut fra 2-[(2,3-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazoli-din og 2-klormetyl-pyridin-N-oksyd får man 2-[[[2-[(2,3-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]pyridin-l-oksyd med smeltepunkt 168-169°C (Acetonitril).
i
- ut fra l-hydroksy-2-[(a,a,a-trifluor-o-tolyl)imino]imi-
i dazolidin og 2-klormetyl-pyridin-N-oksyd får man 2-[[[2-[(a,a,a-trifluor-o-tolyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]-
pyridin-l-oksyd med smeltepunkt 175-176°C (Metanol/aceton).
ut fra 2-(o-kumenylimino)-1-hydroksyimidazolidin og! j 2-klormetyl-pyridin-N-oksyd får man 2-[[[2-(o-kumenylimino)r1- imidazolidinyl]oksy]metyl]pyridin-l-oksyd med smeltepunkt. 136-137°C (Aceton/isopropyleter). i
ut fra 2-[ (2 , 5-diklorf enyl) imino]-1-hydroksyimidazoli-din og 2-klormetyl-pyridin-N-oksyd får man 2-[[[2-[(2,5-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]pyridin-l-oksyd med smeltepunkt 167-168°C (Acetonitril)
ut fra l-hydroksy-2-(2,6-xylylimino)imidazolidin og' 2- klormetyl-pyridin-N-oksyd får man 2-[[[2-[(2,6-xylylimino)-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]pyridin-l-oksyd med smeltepunkt: 118-120°C (Eter).
ut fra 2-[(2,4-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazoli-din og 2-klormetyl-pyridin-N-oksyd får man 2-[[[2-[ (2 , 4-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]pyridin-1- j
.oksyd med smeltepunkt 168-169°C (Kloroform/etanol).!
ut fra 2-[( 2 , 6-dibromf enyl) imino]-1-hydroksyimidazoli-..:.. din og 2-klormetyl-pyridin-N-oksyd får man 2-[[[2-[(2,6-dibromfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]pyridin-l-oksyd med smeltepunkt 163-165°C (Etanol)..
EKSEMPEL 3 '
a) En.løsning av 19,68 g (115 mmol) 2,6-difluorfenyl-iso- v tiocyanat og 34,1 g (115-mmol) N-[2-(N-benzyloksy)amino)-etyl]ftalimid i 150 ml benzen oppvarmes i 6 timer ved kok-ing under tilbakeløp. Den avkjølte løsning skilles fra litt utfelling og inndampes så i vakuum. Den gjenværende olje krystalliserer fra isopropyleter. Man får l-(benzyl-oksy)-3-(2,6-difluorfenyl)-1-(2-ftalimidoetyl)-2-tiourea med smeltepunkt 141-143°C (Eter/metylenklorid). b) 30,1 g (64,4 mmol) av det så0 ledes.erholdte stoff røres<i>) natten over med 300 ml av en 40 %'ig metylaminløsning. Deretter holdes løsningen 1 time ved 50°C, avkjøles til ' 10°C og ekstraheres med eter. Den organiske fasen rystes j 3 ganger ut med en 15 %<1>ig vinsyreløsning. Det vandige ekstraktet stilles så basisk med konsentrert ammoniakk og ;I ekstraheres med eter. Eterekstraktene tørkes og inndampes i vakuum. Den gjenværende olje anvendes uten ytterligere rensning for det neste trinn. 1-(benzyloksy)-2-[(2,6-difluorfenyl)imino]-imidazolidin-hydroklorid smelter ved<1>159-160°C (Aceton). | j c) 16,0 g (52,7 mmol) av ovennevnte stoff oppvarmes med 100 ml 48 %'ig hydrogenbromidsyre til 150°C. Etter 30 min. inndampes løsningen og resten omkrystalliseres fra aceton. Man får 2-[(2,6-difluorfenyl)imino]-1-hydroksyimi-;
dazolidin-hydrobromid med smeltepunkt 225°C (Spaltning).
i
d) Ut fra 2-[(2,6-difluorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazoli-din og 2-klormetyl-pyridin-N-oksyd får man analogt med det
som er angitt i eksempel 1 2-[[[2-[(2,6-difluorfenyl)imino] r 1-imidazolidinyl]oksy]metyl]pyridin-l-oksyd-dihydroklorid med smeltepunkt 188-189°C (Aceton/hydrogenklorid i dioksan).
EKSEMPEL 4
a) Analogt med det som er angitt i eksempel 3a får man ut fra 2-klor-5-metoksyfenylisotiocyanat og N-[2-(N-(benzyl-oksy) amino)etyl]ftalimid 1-benzyloksy)-3-(2-klor-5-metoksy-fenyl)-1-(2-ftalimidoetyl)-2-tiourea med smeltepunkt 138-13 9°C (Metylenklorid/eter). b) Fra det ovennevnte stoff får man analogt med det som er angitt i eksempel 3b 1-(benzyloksy)-2-[(2-klor-5-metoksy-fenyl)imino],imidazolidin-hydroklorid med smeltepunkt 198-200°C (Aceton/hydrogenklorid i dioksan). c) En løsning av 1,84 g (5 mmol) 1-(benzyloksy)—2-[(2-klor-5-metoksyfenyl)imino]imidazolidin i 10 ml etanol og
0,65 ml 25- %'ig saltsyre hydrogeneres over palladium/ karbon. Katalysatoren frafiltreres så og den erholdte ' J løsning inndampes i vakuum. Man får 2-[(2-klor-5-metoksy-<1>
f fenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin-hydroklorid med smeltepunkt 182-184°C (Aceton) ..' d) Fra 2-[(2-klor-5-metoksyfenyl)imino]-1-hydroksyimidazol-idin og 2-kloremtyl-pyridin-N-oksyd får man analogt med<:>det' som er angitt i eksempel 1, 2-[[[2-[(2-klor-5-metoksyfenyl)-imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]pyridin-l-oksyd-dihydrobromid med smeltepunkt 167-168°C (Metanol/Aceton) EKSEMPEL 5 a) En løsning av 155,4 g (0,747 mol) 2,4-diklor-3-nitro-* fenol ±21 metylenklorid blandes med 16,9 g benzyltrimetyl-ammoniumklorid. Dertil setter man en løsning av 44,8 g natronlut i 1,8 1 vann og, under sterk røring, 143 ml di-metylsulfat. Etter 1 time skilles den organiske fase fra, vaskes med vann, tørkes og inndampes i vakuum. Man får : 2,4-diklor-3-nitroanisol med smeltepunkt 97-99°C (Heksan).<;>b) En løsning av 62,4 g (0,28 mol) 2,4-diklor-3-nitroani-sol i 750 ml etanol blandes med 19 g Raney-nikkel og hydro-.generes i 8 timer. Den erholdte løsning filtreres og inndampes i vakuum. Resten opptar man i metylenklorid og vask-er løsningen med en fortynnet natriumkarbonatløsning. Etter tørking av den organiske fase over natriumsulfat og inndamp-ing i vakuum.får man 2,6-diklor-3-metoksyanilin med kokepunkt 84°C (0,1 torr). c) 60,7 g (316 mmol) 2,6-diklor-3-metoksyanilin oppløses i 65 ml toluen og blandes med 25 ml tiofosgen i 50 ml toluen.
Den erholdte løsning oppvarmes natten over under tilbake-løpskoking og inndampes så i vakuum.. Man får 2,6-diklor-3-metoksyfenylisotiocyanat med kokepunkt 99°C (0,13 torr).
d) 23,4 g (100 mmol) 2,6-diklor-3-metoksyfenylisotiocyanat og.29,0 g (97,8 mmol) N-[2-((benzyloksy)amino)etyl]ftalimid
oppvarmes med 150 ml toluen i 5 timer under tilbakeløpskok-ing. Den erholdte felling frafiltreres og tørkes. Man får, 1-(benzyloksy-3-(2,6-diklor-3-metoksyfenyl)-1-(2-ftalimido-j etyl)-2-tiourea med smeltepunkt 175-176°C. ! e) 42,0 g (79,2 mmol) 1-(benzyloksy)-3-(2,6-diklor-3-met-oksyfenyl)-1-(2-ftalimidoetyl)-2-tiourea og 20,6 g (108'mmol)
trietyloksoniumtetrafluorborat oppløses i 500 ml metylenklorid og får stå 2 timer ved romtemperatur. Denne løsning-en vaskes med en mettet natriumkarbonatløsning og med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Man får 3-(benzyloksy)-1-(2,6-diklor-3-metoksyfenyl)-2-etyl-3-(2-ftalimidoetyl)-2-tiofseudourea med smeltepunkt 121-122 o C'<1>(Isopropyleter).
i
f) En blanding av 46,0 g (82,4 mmol) 3-(benzyloksy)-1-'
(2,6-diklor-3-metoksyfenyl)-2-etyl-3-(2-ftalimidoetyl)-2-tiofseudourea, 100 ml etanol og 300 ml av en 40 %'ig:løsning av metylamin i vann røres natten over ved romtemperatur. Løsningen oppvarmes 2 timer ved 50°C, avkjøles og ekstraher-i
es med eter. Den organiske fasen tørkes og inndampes i vakuum. Resten opptas i 250 ml toluen. Den erholdte løs-ning oppvarmes natten over ved kokepunktet, kjøles, vaskes med 3N natronlut og med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. En del av den gjenværende olje løses
■i aceton og blandes med hydrogenklorid i dioksan. Man får 1-(benzyloksy)-2-(2,6-diklor-3-metoksyfenyl)imino-imidazolidin-dihydroklorid med smeltepunkt 222-223°C (Metanol/ acetonitril).
g) En løsning av 20,14 g (50 mmol) 1-(benzyloksy)-2-(2,6-diklor-3-metoksyfenyl)imino-imidazolidin i 100 ml etanol
blandes med 6,5 ml konsentrert saltsyre og 1,0 g palladium/ karbon og hydrogeneres ved romtemperatur. Etter 2 timer filtreres løsningen og inndampes i vakuum. Det gjenværende materialet opptas i aceton og oppvarmes under tilbakeløps-koking. Man får 2-[(2,6-diklor-3-metoksyfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin-hydroklorid med smeltepunkt 215-217°C.
h) 19,0 g (60,7 mmol) 2-[2,6-diklor-3-metoksyfenyl)imino]-1- hydroksyimidazolidin-hydroklorid oppslemmes i 160 ml
toluen. Dertil setter man suksessivt 40 ml av en 40 %'ig løs-i ning av tetra-n-butylammoniumhydroksyd, 12,2 g (84,7 mmol) 2- klormetyl-pyridin-N-oksyd og 250 ml av en mettet kalium-
karbonatløsning. Etter 4 timer frafiltreres det utfelte materialet, vaskes med vann og deretter med eter og omkrys-' talliseres fra kloroform og etanol. Man får 2—[[[2—[(2,6—j
i diklor-3-metoksyfenyl)imino]-1-imidazoldinyl]oksy]metyl]- | pyridin-l-oksyd med smeltepunkt 199-200°C. • Det tilsvarende dihydrobromid smelter under spalting ved 192°C (Metanol/' acetonitril).
EKSEMPEL 6
a) 57,6 g (0,3 mol) 2,6-diklor-4-metoksy-anilin settes i porsjonsvis i løpet av 10 min. til en omrørt iskjølt blanding av 27,6 g (0,6 mol) maursyre og 61,2 g (0,6 mol) eddiksyreanhydrid. Den faste reaksjonsblanding fortynnes med
50 ml maursyre og filtreres. Fellingen opptas i eddikester. Den organiske løsning vaskes suksessivt med isvann, 3N saltsyre og mettet natriumkarbonatløsning, tørkes og inndampes i vakuum. Etter omkrystallisering av resten fra eddikester får man 2,6-diklor-4-metoksyformanilid med smeltepunkt 152-; 153°C. . b) En løsning av 59,3 g (0,27 mol) 2,6-diklor-4-metoksyfor-manilid i 600 ml absolutt metylenklorid blandes med 54,6 g (0,54 mol) trietylamin. Under kjøling tildryppes ved 20°C i løpet av 30 min. 200 nil av en 20 %1 ig fosgenløsning i toluen (0,405 mol). Man rører ytterligere 30 min. ved romtemperatur, blander den gule oppslemning med 600 ml absolutt metylenklorid og innstiller basisk under kjøling med gass-formig ammoniakk. Suspensjonen filtreres og inndampes. Resten blandes med 300 ml absolutt tetrahydrofuran, filtreres og inndampes på nytt.-- Etter omkrystallisering fra metylenklorid/heksan får man 2,6-diklor-4-metoksyfenyl-isocya-nid med smeltepunkt 110-112°C.
c) En løsning av 44 g (0,218 mol) 2,6-diklor-4-metoksy-fenyl-isocyanid i 250 ml tørr tetrahydrofuran blandes ved
20°C gjennom et tidsrom på 15 min. med en løsning av 83 g (0,22 mol) fenyltrimetylammoniumbromid-dibromid. Etter inndampning av den rødgule løsning får man 2,6-diklor-N-(dibrommetylen)-p-anisidin som rødbrun olje som uten ytter-
ligere rensning anvendes i det neste trinn.
d) En oppslemning av 52,6 g (0,22 mol) N-(benzyloksy)-etyl-endiamin-dihydroklorid i 200 ml vann blandes porsjonsvis
med 76 g (0,55 mol) kaliumkarbonat. Under kjøling og god røring tildrypper man ved 15°C en løsning av 80 g (0,22 mol) 2,6-diklor-N-(dibrommetylen)-p-anisidin i 100 ml tørr tetrahydrofuran. Deretter helles suspensjonen på is og ekstraheres med eter. Den organiske fasen vaskes med mettet koksalt-løsning, tørkes og inndampes. Gjennom behandling av den i erholdte olje med eter får man 1-(benzyloksy)-2-[(2,6-diklor-4-metoksyfenyl)imino]imidazolin med smeltepunkt 90- ' 92°C. i
e) 44,3 g (0,12 mol) 1-(benzyloksy)-2-[(2,6-diklor-4-metokrsyfenyl)imino]imidazolin oppløses i 350 ml etanol og
350 ml eddiksyre og blandes med 13,8 ml (0,12 mol) benzyl- , klorid. I nærvær av 1 g platinaoksyd hydrogeneres under normaltrykk." Etter avsluttet hydrogenopptak frafiltreres katalysatoren og løsningen inndampes. Resten blandes med .vann"og vaskes med eter. Den vandige fasen gjøres alkalisk1 og utrystes med eddiksyreetylester. Etter tørking og inn-damping av de organiske ekstrakter og omkrystallisering av resten fra eddikester/metanol" får man 2-[(2,6-diklor-4-metoksyfenyl)imino]-1-hydroksy-imidazolidin med smeltepunkt 199-201°C.
f) Ut fra 2-[(2,6-diklor-4-metoksyfenyl)imino]-1-hydroksy-imidazolidin og 2-klormetyl-pyridin-N-oksyd får man analogt
méd det som er angitt i .eksempel 1, 2-[[[2-[(2,6-diklor-4-metoksyfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]pyridin-l-oksyd med smeltepunkt 184-186°C (Metanol).
EKSEMPEL 7
7,3 g (20,9 mmol) 2-[[[2-[(2-klor-5-metoksyfenyl)-imino]-1-. imidazolidinyl]oksy]metyl]pyridin-l-oksyd oppløses i 150 ml 48 %'ig hydrogenbromidsyre og oppvarmes 2 timer under til-bakeløpskoking. Etter avkjøling til romtemperatur frafiltreres fellingen, vaskes med etanol og tørkes i vakuum.: j
4-klor-3-[[1-(2'-pyridylmetoksy)-2-imidazolidinyliden]amino]-fenol-1<1->oksyd-dihydrobromid smelter under spaltning ved I 214-216°C. ! •
i i i i EKSEMPEL 8 'i Analogt med det som er angitt i eksempel 7 får. man ut fra 2- [[[2-(2,6-diklor-3-metoksyfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]-j oksy]metyl]pyridin-l-oksyd og 48 % 1ig hydrogenbromidsyre i 2.4- diklor-3-[[1-(21-pyridylmetoksy)-2-imidazolidinyliden]-| imio no]fenol-1'-oksyd-dihydrobromid me■ d sme• ltepunkt 196-I ' 197 C (spaltning; metanol/aceton).
EKSEMPEL 9 i
i Ut fra 2-[[[2-[(2,6-diklor-4-metoksyfenyl)imino]-1-imidazol-idinyl] oksy ] metyl] pyridin-l-oksyd og 48 %'ig hydrogenbromidsyre får man analogt med det som er angitt i eksempel 7, i 3.5- diklor-4-[[1-(21-pyridylmetoksy)-2-imidazolidinyliden]-imino]fenol-1'-oksyd med smeltepunkt 208-210°C (48 %'ig hydrogenbromidsyre). !
. EKSEMPEL 10 a) En løsning av 4,2 g (12,4 mmol) 2-[[[2-[(2,6-diklorfen-yl) imino]—1-imidazolidinyl] oksy] metyl] pyridin i 25 ml eddiksyreanhydrid oppvarmes i 2 timer ved 55°C og inndampes deretter i vakuum. Resten opptas i eter. Eterfasen ekstraheres med en mettet natriumbikarbonatløsning, tørkes og inndampes i vakuum. Man får l-acetyl-2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-3- ( 2-pyridylmetoksy)' imidazolidin med smeltepunkt 104-105°C (Isopropyleter). b) 2,0 g (5,2 mmol) av dette materialet oppløses i 20 ml kloroform og blandes ved romtemperatur med 1,3 g (6,7 mmol) m-klorperbenzosyre. Etter 2 timer vaskes løsningen med en 5 %'ig natriumkarbonatløsning, tørkes over natriumsulfat-og inndampes i vakuum. Resten omkrystalliseres fra acetonir-tril/metylenklorid. Man får l-acetyl-2-[(2,6-diklorfenyl)-, imino]-3-(2<1->pyridylmetoksy)imidazolidin-1<1->oksyd med smeltepunkt 200-202°C.
EKSEMPEL 11
705 mg (1,78 mmol) l-acetyl-2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-3-(2 '-pyridylmetoksy)imidazolidin-11-oksyd og 3 ml 3N salt- i syre oppvarmes 30 min. ved 50°C. Løsningen gjøres basisk i med natronlut og ekstraheres med eddikester. De organiske ! ekstraktene tørkes og inndampes i vakuum. Resten omkrysal-liseres fra acetonitril, det erholdte 2-[ [ [ 2- [ (2 , 6-diklor-^ fenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]pyridin-l-oksyd smelter ved 185-186°C. j i
EKSEMPEL 12 a) 2,3 g (6,8 mmol) 2-[[[2-[(2,5-diklorfenyl)imino]-1-, imidazolidinyl]oksy]metyl]pyridin og 5,1 ml maursyre avkjøl-es til 5°C og blandes med 12,2 ml eddiksyreanhydrid. Løs- , ningen oppvarmes til romtemperatur og inndampes i vakuum. Resten opptas i eter. Den organiske fase vaskes med mettet natriumbikarbonatløsning, tørkes og inndampes i vakuum.;
Den gjenværende olje kromatograferer man på kiselgel med
en blanding av 4 deler kloroform og 1 del eddikester som elueringsmiddel. Man får krystallinsk 2-[(2,5-diklorfenyl)-■imino]-l-formyl-3-(2-pyridyl-metoksy)imidazolidin med smeltepunkt 91-92°C (Isopropyleter). b) Analogt med det som er angitt i eksempel 10b får man ut fra 2-[(2,5-diklorfenyl)imino]-l-formyl-3-(2-pyridyl-metoksy ) imidazolidin og m-klorperbenzosyre 2-[(2,5-diklorfe-nyl)imino]-l-formyl-3-(21-pyridylmetoksy)imidazolidin-11 - oksyd med smeltepunkt 146-148°C (Aceton).
EKSEMPEL 13
En løsning av 0,4 g (1 mmol)•2-[(2,5-diklorfenyl)imino]-1-formyl-3-(2'-pyridylmetoksy)imidazolidin-1'-oksyd i 5 ml etanol blandes med 3 ml 3N svovelsyre, får stå 2 dager ved romtemperatur, stilles basisk med en mettet natriumbikarbon-atløsning og ekstraheres med metylenklorid. Den organiske løsningen tørkes og inndampes i vakuum. Den gjennom omkrystallisering fra acetonitril erholdte rest 2-[ [ [2-[(2,5-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]pyridin-1- ;
oksyd smelter ved 167-168°C.
EKSEMPEL 14
a) Analogt med det som er angitt i eksempel 12a får man 2-[[[2-l(6-klor-o-tolyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]pyridin,
maursyre og eddiksyreanhydrid 2-[(6-klor-o-tolyl)imino]-3-!
(2-pyridylmetoksy)-1-imidazolidin-karboksaldehyd med smeltepunkt 63-64°C (Isopropyleter).
b) Ut fra 2-[( 6-klor-o-tolyl) imino]-3-('2-pyridylmetoksy)-lr imidazolidin-karboksaldehyd og m-klorperbenzosyre får man
analogt med det som er angitt i eksempel 10b 2-[(6-klor-o-tolyl) imino]-l-formyl-3-(21-pyridylmetoksy)imidazolidin-11 - oksyd med smeltepunkt 166-167°C (Aceton).
EKSEMPEL 15<;>Ut fra 2-[(6-klor-o-tolyl)imino]-l-formyl-3-(2'-pyridyl-metoksy ) imidazolidin-1 ' -oksyd får man analogt med det som er angitt i eksempel 13 2-[(6-klor-o-tolyl)imino]-3-(2<1->pyr-idylmetoksy ) imidazolidin-1 1 -oksyd-dihydroklorid med smeltepunkt 171-173°C (Dioksan/aceton).
EKSEMPEL 16 a) En løsning av 16,8 g (50 mmol) 1-(benzyloksy)-2-[(2,6- ; diklorfenyl)imino]imidazolidin blandes i 150 ml tørr metanol med 5,83 g (55 mmol) natriumkarbonat og 7,81 g (55 mmol) metyljodid. Under røring oppvarmes blandingen 4 timer ved'tilbakeløp og inndampes så i vakuum. Resten fordeles mel- . lom vann og metylenklorid. Den organiske fasen tørkes og inndampes. Den gjenværende olje kromatograferer man på kiselgel under eluering med en blanding av kloroform og: etanol (9:1). Man får en olje som løses i aceton og behandles med hydrogenklorid i dioksan og deretter med eter til utfelling. Det erholdte 1-(benzyloksy)-2-(2,6-diklor-N-met-ylanilino)-2-imidazolin-hydroklorid smelter ved 185-186°C. b) 12,6 g (36 mmol) av den tilsvarende frie base oppvarmes 1 time med 70 ml 48 %'ig hydrogenbromidsyre ved 150°C. Til
den avkjølte løsning setter man noe is og en spatelspiss
noritt. Løsningen filtreres og gjøres basisk med konsentrert ammoniakk. Det derved dannede presipitat frafiltreres,
vaskes med vann og krystalliseres fra metanol/acetonitril. 2- (2 /.6-diklor-N-metylanilino) -l-hydroksy-2-imidazolin smelter ved 177-178°C under spaltning. I !
i i
c) Ut fra 2-(2,6-diklor-N-metylanilino-l-hydroksy-2-imida-; zolin og 2-klormetyl-pyridin-N-oksyd får man analogt med det som er angitt i eksempel 1 2-[[[2-(2,6-diklor-N-metylani-lino)-2-imidazolin-l-yl]oksy]metyl]pyridiri-l-oksyd-drhydro-j klorid med smeltepunkt 156-157°C. i EKSEMPEL 17 a) 9,9 g (29,4 mmol) 1-(benzyloksy)-2-[(2,6-diklorfenyl)-imino]imdazolidin, 1,0 g tetra-n-butylammoniumsulfat og'5,0, ml allylbromid oppvarmes med 3 5 ml vann i 2 0 min. ved 100°C. Den erholdte blanding blandes med mettet natrlumkarbonat-løsning og ekstraheres med eter. Den organiske fasen tørk-; es og inndampes i vakuum. Den gjenværende oljeaktige 2-(N-allyl-2,6-dikloranilino)-1-(benzyloksy)-2-imidazolin anvendes uten ytterligere rensning i det neste trinn. .b) 9,0 g (24 mmol) 2-(N-allyl-2,6-dikloranilino)-1-(benzyl-oksy )-2-imidazolin oppløses i 200 ml metylenklorid og av-kjøles til -40°C. Til dette drypper man en løsning av 14,5 g bortriklorid i 200 ml metylenklorid, lar oppvarme til romtemperatur- og inndamper løsningen i vakuum. Resten blandes med mettet natriumkarbonatløsning og metylenklorid.
Den dannede felling frafiltreres og omkrystalliseres fra metanol. Således får man 2-(n-allyl-2,6-dikloranilino)-1-hydroksy - 2-imidazolin med smeltepunkt 204°C (Spaltning).
c) Ut fra 2-(N-allyl-2,6-dikloranilino)-l-hydroksy-2-imi-dazolin og 2-klormetyl-pyridin-N-oksyd får man analogt med
det som er angitt i eksempel 1, 2-[[[2-(N-allyl-2,6-diklor-anilino) -1-imidazolin-l-yl] oksy ].metyl] pyridin-l-oksyd med smeltepunkt 116-117 o C (Isopropyleter). i
EKSEMPEL 18
a). 16,8 g (50 mmol) 1-(benzyloksy)-2-[(2,6-diklorfenyl)- i imino]-imidazolidin oppløsés i 80 ml dimetylformamid og; ' blandes under røring ved romtemperatur med 1,44 g (60 mmol) natriumhydrid. Etter 1 time tildrypper man en løsning av ! 4 ml (60 mmol) metyljodid i 20 ml toluen hvorunder temperaturen stiger til 48°C. Etter 16 timer helles blandingen på is og ekstraheres med eter. Den organiske fase vaskes i rekkefølge med vann, 15 %'ig vinsyreløsning og vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum. Det er- , holdte 1-(benzyloksy)-2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-3-metyl-imidazolidin anvendes uten ytterligere rensning i det neste trinn.
b) 20,6 g (58,8 mmol) 1-(benzyloksy)-2-[(2,6-diklorfényl)-imino]-3-metylimidazolidin oppvarmes med 100 ml 48 %'ig
hydrogenbromidsyre til 150°C. Etter 1 time helles løsning-1 en på is, blandes med noritt og filtreres. Filtratet gjøres basisk med konsentrert ammoniakk. Den dannede fell-;
ing frafiltreres, vaskes med vann og tørkes. 2-[(2,6-diklorf enyl)imino]-l-hydroksy-3-metylimidazolidin smelter tved 187-189°C (Spaltning). .c) Ut fra 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-l-hydroksy-3-metyl-imidazolidin og 2-klormetyl-pyridin-N-oksyd får man analogt med det som- er angitt i eksempel 1, 2-[[[2-[(2,6-diklorfen-yl) imino]-3-mety1-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]pyridin-1-oksyd-dihydroklorid med smeltepunkt 177-178°C (Aceton/ hydrogenklorid i dioksan).
EKSEMPEL 19
a) En suspensjon av 21,6 g (90 mmol) N-(benzyloksy)-étyl-endiamin-dihydroklorid i-- 250 ml toluen blandes med 18 ,8 g
(100 mmol) o-tolyl-imidokarbonylklorid, 3,4 g tetra-n-butyl-ammoniumhydrogensulfat og, under sterk røring, dråpevis med 80 ml 28 %'ig natronlut. Temperaturen stiger derunder til
52°C. Blandingen røres natten over og fortynnes med eter. Den organiske fasen skilles fra, vaskes med vann og ekstraheres 3 ganger med 3N svovelsyre. Den vandige sure fasen gjøres alkalisk med konsentrert natronlut og ekstraheres med eter. Eterløsningen tørkes og inndampes i vakuum. Man får 1-(benzyloksy)-2-[(o-tolyl)imino]imidazolidin som tykt-<;>
flytende olje som anvendes dirkekte i det neste trinn, j
■ : i
b) 22,5 g (80 mmol) l-benzyloksy-2-[(o-tolyl)imino]imidazolidin oppvarmes i 30 min. med 150 ml 48 %'ig hydrogenbromidsyre til 150°C. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum. Ut fra festen får man l-hydroksy-2-(o-tolylimino)imidazolidin-hydrobromid med smeltepunkt 176-187°C (Aceton) .; '
<!>c) Ut fra l-hydroksy-2-(o-tolylimino)imidazolidin og 2- i klor-metyl-pyridin-N-oksyd får man analogt med det som er
angitt i eksempel 1, 2-[[[2-(o-tolylimino)-1-imidazolidinyl]-oksy]metyl]pyridin-l-oksyd-dihydrobromid med smeltepunkt 195-196°C (Metanol/aceton).
EKSE MPEL 2 0
i
a) Analogt med det som er angitt i eksempel 19a får man ut fra (2,6-dietylfenyl)imidokarbonyl-klorid og N-(benzyloksy)-etylendiamin-dihydroklorid 1-(benzyloksy)-2-[(2,6-dietyl- , fenyl)imino]imidazolidin som olje. b) Analogt med det som er angitt i eksempel 19b får man ut-fra 1-(benzyloksy)-2-[(2 ,'6-dietylfenyl)imino]imidazolidin og hydrogenbromidsyre 2-[(2,6-dietylfenyl)imino]-1-hydroksy-imidazolidin-hydrobromid med smeltepunkt 129-130°C (Acetonitril/eter). c) Ut fra 2-[(2,6-dietylfenyl)imino]-1-hydroksyimidazoli-din og 2-klormetyl-pyridin-N-oksyd får man analogt med det
som er angitt i eksempel 1, 2-[[[2-[(2,6-dietylfenyl)-imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]pyridin-l-oksyd med smeltepunkt 124-125°C (Acetonitril).
EKSEMPEL 21
a) Ut fra 2-[[[2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]-oksy]metyl]-6-metylpyridin, maursyre og eddiksyreanhydrid
får man analogt med det som er angitt i eksempel 12a, 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-3-[(6-metyl-2-pyridyl)metoksy]-1-imidazolidinkarboksaldehyd med smeltepunkt 85-86°C (Isopro-- pyleter).
b) Ut fra 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-3-[(6-metyl-2-pyridyl)-metoksy]-1-imidazolidinkarboksaldehyd og m-klorperbenzosyre!
får man analogt med det som er angitt i eksempel 10b, 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-3-[(6'-metyl-2'-pyridyl)metoksy]-1-imidazolidinkarboksaldehyd-1<1->oksyd med smeltepunkt 159-160°C (Aceton) . ' .
i 1
EKSEMPEL 22
Ut fra 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-l-formyl-3-[21 -(6"-metyl)-pyridylmetoksy)imidazolidin-1'-oksyd får man analogt med dét om er angitt i eksempel 13, 2-[[[2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1- imidazolidinyl]oksy]metyl]-6-metyl-pyridin-l-oksyd med smeltepunkt 196-197°C (Metanol/aceton).
EKSEMPEL 23 i En suspensjon av 3,5 g (10 mmol) 2-[[[2-[(2,6-diklorfenyl)-imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]pyridin-l-oksyd og 20 ml eddiksyreanhydrid røres 10 timer ved 55 C. Etter avkjøling frafUtreres de utfelte krystaller og vaskes med cykloheksan. Man får l-acetyl-2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-3-[2'-pyri-■ dyl-metoksy)' imidazolidin-1' -oksyd med smeltepunkt 200-202°C (Metylenklorid/acetonitril).
EKSEMPEL 24
Ut fra 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin og 2- (klormetyl)-6-metoksypyridin-l-oksyd får man analogt med det som er angitt i eksempel 1, 2-[[[2-[(2,6-diklorfenyl)-imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]-6-metoksy-pyridin-l-oksyd med smeltepunkt 184-185°C (Acetonitril/isopropyleter) ..
EKSEMPEL 2 5 Ut fra 2-[(2,6-diklprfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin og 2-(klormetyl)-3-metoksypyridin-l-oksyd-hydroklorid får man analogt med det som er angitt i eksempel 1, 2-[ [ [ 2-[ (2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]-3-metoksy-pyridin-l-oksyd-dihydrobromid med smeltepunkt 156-157°C (Spaltning: metanol/aceton).
I
i li
EKSEMPEL 2 6 i
a) Analogt med det som er angitt i eksempel 1 får man ut fra 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin og
2-(klormetyl)-4-metoksypyridin-hydroklorid 2-[[[2-[(2,6-di-l klorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]-4-metoksypyri-din med smeltepunkt 127-128°C (Acetonitril) . !
i
b) Analogt med det som er angitt i eksempel 12a får man ut fra 2-[[[ 2-[(2 , 6-diklorf enyl) imino]-1-^imidazolidinyl ] oksy ]-metyl]-4-metoksypyridin, maursyre og eddiksyreanhydrid 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-3-[(4-metoksy-2-pyridyl)metoksy]-1- imidazolidin-karboksaldehyd med smeltepunkt 134-135 o C'
(Metylenklorid/isopropyleter).
c) Analogt med det som er angitt i eksempel 10b får man ut fra 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-3-[(4-metoksy-2-pyridyl)-metoksy]-1-imidazolidin-karboksaldehyd og m-klorperbenzosyre 2- [(2,6-diklorfenyl)imino]-3-[(4 '-metoksy-21-pyridyl)metoksy]-1-imidazolidin-karboksaldehyd-l'-oksyd med smeltepunkt 175-176°C (Metylenklorid/acetonitril).
EKSEMPEL 27
Analogt med det som er angitt i eksempel 13 får man ut fra 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-3-[(4<1->metoksy-2'-pyridyl)-metoksy ]-1-imidazolidin-karboksaldehyd-l1-oksyd og 3N svovelsyre 2-[[t 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]-4-metoksypyridin-l-oksyd med smeltepunkt 155-157 C (Metylenklorid/acetonitril) .
EKSEMPEL 28 Analogt med det som er angitt i eksempel 7 får man .ut fra 2-t[[2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]-4-metoksypyridin-l-oksyd og 48 %'ig hydrogenbromidsyre 2-[[[2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]-metyl]-4-pyridinol-l-oksyd-dihydroklorid med smeltepunkt 182°C (Spaltning; aceton/dioksan/hydrogenklorid).
EKSEMPEL 2 9 j Analogt med det som er angitt i eksempel 7 får man ut fra i 2 - [[[2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]-6-metoksypyridin-l-oksyd og 48 %'ig hydrogenbromidsyre 6-[[[2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]-j 2-pyridinol-l-oksyd-hydrobromid med smeltepunkt 156-158°C (48 %'ig hydrogenbromidsyre).
l EKSEMPEL 3 0
a) Analogt med det som er angitt i eksempel 1 får man ut fra 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-hydroksyimidazolidin og
2-(klormetyl)-5-metoksypyridin-hydroklorid 2-[[[2-(2,6-di-"' klorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]-5-metoksy-pyridin-dihydroklorid med smeltepunkt 107-108°C (Acetonitril/isopropyleter). i
I
b) Analogt med det som er angitt i eksempel 12a får man ut fra 2-[[[ 2-(2 ,:6-diklorf enyl) imino]-1-imidazolidinyl] oksy]-metyl]-5-metoksypyridin, maursyre og eddiksyreanhydrid
2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-3-[(5-metoksy-2-pyridyl)metoksy]-1- imidazolidin-karboksaldehyd med smeltepunkt 126-127°C
(Acetonitril). c) Analogt med det som er angitt i eksempel 10b får man ut fra 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-3-[(5-metoksy-2-pyridyl)-metoksy]-1-imidazolidin-karboksaldehyd og m-klorperbenzosyre 2-[(2,6-diklorfenyl)imino]—3-[(5<1->metoksy-2'-pyridyl)-metoksy]-1-imidazolidin-karboksaldehyd-l'-oksyd med smeltepunkt 148-149°C (Acetonitril).
EKSEMPEL 31
Analogt med det som er angitt i eksempel 13 får man ut fra 2- [(2,6-diklorfenyl)imino]-3-[(5'-metoksy-2'-pyridyl)-metoksy]-1-imidazolidin-karboksaldehyd-l'-oksyd og 3N-svovelsyre 2-[[[2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]-oksy]metyl]-5-metoksypyridin-l-oksyd-dihydroklorid med smeltepunkt 171-172°C (Spaltning; acetonitril).
EKSE MPEL 3 2
I
Analogt med det som er angitt i eksempel 7 får man ut fra 2-[[[2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]-
5-metoksypyridin-l-oksyd-dihydroklorid og 48 %'ig hydrogen-, bromidsyre 6-[[[2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]-oksy]metyl]-3-pyridinol-l-oksyd-dihydrobromid med smeltepunkt 232°C (Spaltning; etanol/aceton).'
EKSEMPEL 3 3 , Analogt med det som er angitt i eksempel 7 får man ut fra 2- [[[2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]-3- metoksypyridin-dihydrobromid og 48 %'ig hydrogenbromidr syre 2-[[[2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]-metyl]-3-pyridinol-l-oksyd-dihydrobromid med smeltepunkt 193-195°C (Spaltning; aceton) . i
EKSEMPEL A
Fremstilling av lakktabletter med etterfølgende sammenset-ning :
Blandingen av virkestoffene med det pulveriserte melkesukk-eret og en del av maisstivelsen fuktes med et klister av en ytterligere del av maisstivelsen og vann, knas, granuler-, es, tørkes og siktes. Dette granulatet blandes med resten av maisstivelsen, talkum og magnesiumstearatet og presses til kjerner å 100 mg. Kjernene lakkeres ved hjelp av en av de vanlige metoder med ca. 7,0 mg lakktørrsubstans.
Claims (12)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av imidazolderivater med den generelle formel
12 3
hvor R , R og R uavhengig av hverandre betyr hydrogen, halogen, trifluormetyl, nitro, lavere alkyl eller lav-4 5
ere alkyltio, en av restene R og R hydrogen og den andre hydrogen, halogen, hydroksy eller lavere alkoksy, r hydrogen eller lavere alkyl og R hydrogen, hydroksy, lavere alkyl eller lavere alkoksy og enten R 8 hydrogen, ■ lavere alkyl, lavere alkenyl, aryl-lavere alkyl eller acyl og R 9 sammen med R en ytterligere binding, eller 9
R betyr lavere alkyl,.lavere alkenyl eller aryl-lavere alkyl og R 8 sammen med R en ytterligere binding, med den begrensning at R 4 eller R 5 ikke betyr hydroksy nåor r 7 betyr lavere alkoksy og/eller R 8 acyl, og at R <7> ikke
betyr hydroksy når R4 " eller R 5 betyr lavere alkoksy og//
o
eller R acyl,
og av farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at man a) omsetter en forbindelse med den generelle formel
I
4151 <1> hvor en av restene R og R betyr hydrogen og den 12 andre hydrogen, halogen eller lavere alkoksy og R , R , 3 8 9
R , R , R og R har ovennevnte betydning,
med en forbindelse med den generelle formel
i i
71 hvor X betyr en avgangsgruppe og R hydrogen, lavere alkyl eller lavere alkoksy, og R har ovennevnte betydning, ellerb) acylerer en forbindelse med den generelle- formel
hvor R^, R2, R3 > R^\ R~"\ R^ og R7"^ har ovennevnte betydning
på det sekundære nitrogenatom, ellerc ) underkaster en forbindelse med den generelle formel
42 52
hvor en av restene R og R betyr hydrogen og den 72
andre lavere alkoksy og R hydrogen, lavere alkyl 72
eller lavere alkoksy, eller R lavere alkoksy og en 4 2 52
av restene R og R hydrogen og den andre hydrogen, 1 2 3 6 8
halogen eller lavere alkoksy, og R,R,R,R,R,
R 9og R har ovennevnte betydning, egnede betingelser for eterspaltningen, eller I
i I d) oksyderer en forbindelse med den generelle formel
81
hvor enten R betyr lavere alkyl, lavere alkenyl, afyl-91 lavere alkyl eller acyl og R sammen med R betyr en
ytterligere binding, eller R 9betyr lavere alkyl, lav- ;
81 ere alkenyl eller aryl-lavere alkyl og R sammen med R en ytterligere binding, og R , R , R , R , R , R og 7 4 R har ovennevnte betydning, med den begrensning at R 5 7
eller R ikke betyr hydroksy nar R betyr lavere alkok-; sy og/eller R 81 acyl, og at R 7 ikke betyr hydroksy når R 4 eller R betyr lavere alkoksy og/eller R acyl,
på pyridin-nitrogenatomet, ellere) fjerner acylgruppen i en forbindelse med den generelle formel
hvor R^2 betyr acyl, og R"*", R2, R3, R4"*", R^1, R^ og, R har ovennevnte betydning, j! 1 I
i i f) om ønsket oppspalter en- erholdt blanding av optiske;( antipoder, og
i I g) om ønsket overfører en erholdt forbindelse med den generelle formel I i et farmasøytisk akseptabelt syreaddi- j.
sjonssalt. i
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av forbindelser med den i krav 1 angitte generelle formel I hvor 7 r betyr hydrogen,■lavere alkyl eller lavere alkoksy, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2 ved fremstilling av forbindelser med den i krav 1 angitte generelle formel 12 3
I hvor R , R og R uavhengig av hverandre betyr hydrogen,
.fluor, klor, brom, trifluormetyl, metyl, etyl eller isopropyl, en av restene R <4> og R 5hydrogen og den andre hydrogen, 6 1 klor, hydroksy eller metoksy, R- hydrog en eller metyl, R hydrogen, hydroksy, metyl eller metoksy, R <8> hydrogen og 1 R <9> sammen med R en ytterligere binding, karakterisert ved at man velger tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1 til 3 ved fremstilling av forbindelser-med den i krav 1 angitte generelle 1 3 2 3 1 formel I hvor R eller R betyr hydrogen, R og R hhv. R ogR<2> begge halogen, fortrinnsvis begge klor, R <4> , R~* og R <8> alle hydrogen og R 9 sammen med R en ytterligere binding, karakterisert ved at man velger tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 2 ved fremstilling av 2-[[[2-[ (2 ,:6-diklorf enyl) imino] -1-imidazolidinyl) oksy]metyl] pyri- \ din--l-oksyd karakterisert ved at man an vender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 2 ved fremstilling av 2-[[[2-[(2,3-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]pyridin-l-oksyd, karakterisert ved at man velger tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 2 ved fremstilling av 2-[[[2-t(2,6-diklor-N-metylanilino)-2-imidazolin-l-yl]oksy]metyl]-pyridin-l-oksyd, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 2 ved fremstilling av 2-[[[2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]-4-metylpyridin-l-oksyd, karakterisert ved at man velger tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 2 ved fremstilling av 4-ti-tt 2- [( 2 , 6-diklorf enyl) imino ] -1-imidazolidinyl ] oksy ] etyl ] - pyridin-l-oksyd, karakterisert ved at man velger tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 2 ved fremstilling av 2-[[[2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]-5-metylpyridin-l-oksyd, k ara kter'i sert ved at man velger tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 2-[[[2-[(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]-6-metylpyridin-l-oksyd, karakterisert ved at man velger tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av 2—[[[2 — [(2,6-diklorfenyl)imino]-1-imidazolidinyl]oksy]metyl]-4-pyridinol-l-oksyd, karakterisert ved at man velger tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
13. Forbindelser karakterisert ved den generelle formel
12 3
hvor R , R og R uavhengig av hverandre betyr hydrogen, halogen, trifluormetyl, nitro, lavere alkyl eller lav-41 51 ere alkyltio, en av restene R og R hydrogen og den andre hydrogen, halogen eller lavere alkoksy, og enten 81
R lavere alkyl, lavere alkenyl, aryl-lavere alkyl eller acyl og R 9sammen med R en ytterligere binding, eller R 9 lavere alkyl, lavere alkenyl eller aryl-lavere 81
alkyl og R sammen med R en ytterligere binding.
14. Forbindelser, karakterisert ved den generelle formel
12 3
hvor R , R og R uavhengig av hverandre betyr hydrogen, halogen, tri fluormetyl, nitro, lavere alkyl eller lavere alkyltio, en av restene R 4 og R 5 hydrogen og den andre hydrogen, halogen, hydroksy eller lavere alkoksy, R 7
hydrogen eller lavere alkyl og R hydrogen, hydroksy,
81 lavere alkyl eller lavere alkoksyog enten R lavere alkyl, lavere alkenyl, aryl-lavere alkyl eller, acyl og 9 9 r sammen med R en ytterligere binding, eller R lavere 81 alkyl, lavere alkenyl eller aryl-lavere alkyl og R sammen med R en ytterligere binding, med det forbehold at R 4 eller R 5 ikke betyr hydroksy når R 7 betyr lavere 8 7
alkoksy og/eller R acyl, og at R ikke betyr hydroksy 4 5 8 når R og R betyr lavere alkoksy og/eller R acyl.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH679880 | 1980-09-10 | ||
CH417581 | 1981-06-24 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO813074L true NO813074L (no) | 1982-03-11 |
Family
ID=25694852
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO813074A NO813074L (no) | 1980-09-10 | 1981-09-09 | Imidazolderivater. |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4366160A (no) |
EP (1) | EP0048363B1 (no) |
AR (1) | AR229164A1 (no) |
AU (1) | AU7504281A (no) |
CA (1) | CA1175434A (no) |
DE (2) | DE3134956A1 (no) |
DK (1) | DK393581A (no) |
ES (2) | ES505322A0 (no) |
FI (1) | FI812756L (no) |
FR (1) | FR2489822A1 (no) |
GB (1) | GB2083475A (no) |
IL (1) | IL63742A0 (no) |
IT (1) | IT1138510B (no) |
LU (1) | LU83618A1 (no) |
MC (1) | MC1419A1 (no) |
NL (1) | NL8103721A (no) |
NO (1) | NO813074L (no) |
NZ (1) | NZ198265A (no) |
PH (1) | PH16887A (no) |
PT (1) | PT73643B (no) |
SE (1) | SE8105297L (no) |
ZW (1) | ZW18881A1 (no) |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3236857A (en) | 1961-10-09 | 1966-02-22 | Boehringer Sohn Ingelheim | 2-(phenyl-amino)-1, 3-diazacyclopentene-(2) substitution products |
NL123037C (no) | 1963-10-04 | |||
DE1545628A1 (de) | 1965-10-01 | 1970-06-25 | Boehringer Sohn Ingelheim | Verfahren zur Herstellung von blutdrucksenkend und sedativ wirksamen Derivaten des 2-(2-Halogenanilino)-1,3-diazacyclopentens-(2) |
ES352379A1 (es) | 1967-05-26 | 1969-08-01 | Boehringer Sohn Ingelheim | Procedimiento para la preparacion de 1,3-diazaciclopenteno-(2) sustituido en posicion 2. |
DE1670230A1 (de) | 1967-05-26 | 1971-01-21 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neues Verfahren zur Herstellung von in 2-Stellung substituierten 1,3-Diazacycloalkenen(2) |
DE1770872A1 (de) | 1968-08-26 | 1972-01-13 | Dresden Arzneimittel | Verfahren zur Herstellung von Imidazolin-2-Derivaten |
BE721781A (no) | 1968-10-03 | 1969-04-03 | ||
DE2220906A1 (de) * | 1972-04-28 | 1973-11-15 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue substituierte 2-phenylaminoimidazoline-(2), deren saeureadditionssalze sowie verfahren zu deren herstellung |
DE2457979A1 (de) | 1974-12-07 | 1976-06-16 | Beiersdorf Ag | 2-n-aryl-hydroxyamino-imidazoline-(2) und verfahren zu deren herstellung |
DE2709720A1 (de) | 1977-03-05 | 1978-09-07 | Beiersdorf Ag | N-substituierte 2-arylamino-imidazoline-(2), verfahren zu deren herstellung und neue hydroxylamine als zwischenprodukte |
MTP837B (en) * | 1977-11-07 | 1979-10-22 | Hoffman La Roche And Co Aktien | Derivatives 2 finino-imidazolidire |
DE2756269A1 (de) * | 1977-12-16 | 1979-06-21 | Bayer Ag | Azolylalkyl-pyridinyl-aether, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als fungizide |
-
1981
- 1981-08-04 CA CA000383138A patent/CA1175434A/en not_active Expired
- 1981-08-05 ZW ZW188/81A patent/ZW18881A1/xx unknown
- 1981-08-06 NL NL8103721A patent/NL8103721A/nl not_active Application Discontinuation
- 1981-08-21 PH PH26079A patent/PH16887A/en unknown
- 1981-08-26 US US06/296,596 patent/US4366160A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-08-26 IT IT23655/81A patent/IT1138510B/it active
- 1981-09-03 NZ NZ198265A patent/NZ198265A/en unknown
- 1981-09-03 DE DE19813134956 patent/DE3134956A1/de not_active Withdrawn
- 1981-09-03 EP EP81106900A patent/EP0048363B1/de not_active Expired
- 1981-09-03 DE DE8181106900T patent/DE3171582D1/de not_active Expired
- 1981-09-04 AR AR286648A patent/AR229164A1/es active
- 1981-09-04 IL IL63742A patent/IL63742A0/xx unknown
- 1981-09-07 SE SE8105297A patent/SE8105297L/xx not_active Application Discontinuation
- 1981-09-07 DK DK393581A patent/DK393581A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-09-07 MC MC811537A patent/MC1419A1/xx unknown
- 1981-09-07 FI FI812756A patent/FI812756L/fi not_active Application Discontinuation
- 1981-09-08 LU LU83618A patent/LU83618A1/de unknown
- 1981-09-08 FR FR8116998A patent/FR2489822A1/fr active Pending
- 1981-09-08 AU AU75042/81A patent/AU7504281A/en not_active Abandoned
- 1981-09-09 NO NO813074A patent/NO813074L/no unknown
- 1981-09-09 ES ES505322A patent/ES505322A0/es active Granted
- 1981-09-09 GB GB8127225A patent/GB2083475A/en not_active Withdrawn
- 1981-09-09 PT PT73643A patent/PT73643B/pt unknown
-
1982
- 1982-03-25 ES ES510795A patent/ES510795A0/es active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0048363A2 (de) | 1982-03-31 |
CA1175434A (en) | 1984-10-02 |
ES8306370A1 (es) | 1983-06-01 |
MC1419A1 (fr) | 1982-10-18 |
ES510795A0 (es) | 1983-06-01 |
LU83618A1 (de) | 1983-06-08 |
ES8206515A1 (es) | 1982-08-16 |
FR2489822A1 (fr) | 1982-03-12 |
ZW18881A1 (en) | 1982-05-05 |
US4366160A (en) | 1982-12-28 |
EP0048363B1 (de) | 1985-07-31 |
DE3134956A1 (de) | 1982-04-15 |
SE8105297L (sv) | 1982-03-11 |
NZ198265A (en) | 1985-02-28 |
AU7504281A (en) | 1982-03-18 |
IT1138510B (it) | 1986-09-17 |
IL63742A0 (en) | 1981-12-31 |
GB2083475A (en) | 1982-03-24 |
DE3171582D1 (en) | 1985-09-05 |
IT8123655A0 (it) | 1981-08-26 |
PH16887A (en) | 1984-04-02 |
DK393581A (da) | 1982-03-11 |
FI812756L (fi) | 1982-03-11 |
PT73643A (en) | 1981-10-01 |
EP0048363A3 (en) | 1982-05-26 |
NL8103721A (nl) | 1982-04-01 |
PT73643B (en) | 1983-10-19 |
AR229164A1 (es) | 1983-06-30 |
ES505322A0 (es) | 1982-08-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4355040A (en) | Hypotensive imidazole-5-acetic acid derivatives | |
MXPA04005427A (es) | Ligandos de receptor vainilloide y su uso en tratamientos. | |
NO171017B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive cykliske aminderivater | |
NO862159L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heteroaromatiske aminderivater. | |
EP1697350B1 (en) | Tricyclic steroid hormone nuclear receptor modulators | |
US4338330A (en) | Benzimidazole derivatives, their use, and compositions containing these derivatives | |
NO845278L (no) | Substituerte imidazoler. | |
EP0007399A1 (de) | Indolalkylamine, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
US5607957A (en) | Imidazole, triazole and tetrazole derivatives | |
EP0354788B1 (en) | Novel imidazole derivatives | |
NO783719L (no) | 2-imino-imidazolidin-derivater. | |
CZ410391A3 (en) | Novel cyclic amine derivatives, medicaments in which said derivatives are comprised and process for preparing thereof | |
JPS59118784A (ja) | 置換イミダゾ〔1,5−a〕ピリジン及びその製造方法,並びに該化合物を含有する医薬 | |
WO1988001270A1 (en) | Pyridopyrimidinediones | |
US5380858A (en) | Process for the preparation of intermediates useful for the synthesis of histamine receptor antagonists | |
NO813074L (no) | Imidazolderivater. | |
CA1243033A (en) | Process for preparing 4-¬2- (dialkylamino)ethyl|isatins | |
US4634713A (en) | Antihypertensive 3-(ureidocyclohexyleneamino)propane-1,2-diol derivatives | |
PL186708B1 (pl) | Nowe związki heterocykliczne, sposób ich wytwarzania, kompozycje je zawierające oraz ich stosowaniedo wytwarzania leków | |
CZ8197A3 (en) | (1h-indol-4-yl)-piperidine- or tetrahydropyridine ethyl amines and -ethyl carboxamides and pharmaceutical composition containing thereof | |
NO834222L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzazepinderivater | |
EP1780196A2 (en) | Pyridine derivatives for use as vanilloid receptor ligands | |
MXPA00005964A (en) | Novel sulfonamide substituted chroman derivatives useful as beta-3 adrenoreceptor agonists | |
NZ314062A (en) | 4-[1-[2-(pyridin-2-ylaminopropyl)]-piperidin-4-yl]indole derivatives | |
CS212311B2 (cs) | Způsob výroby nových 2-iminoimidazolidinových derivátů |