NO845278L

NO845278L - Substituerte imidazoler.

Info

Publication number: NO845278L
Application number: NO845278A
Authority: NO
Inventors: Armin Zuest; Walter Schilling; Romeo Paioni
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1983-12-30
Filing date: 1984-12-28
Publication date: 1985-07-01
Also published as: AU3723584A; EP0149976A3; AU569135B2; IL73955A0; HU193916B; NZ210722A; ES552558A0; ES8705394A1; ZA8410105B; PT79761A; DD228249A5; ES552556A0; ES8705397A1; ES8705224A1; EP0149976A2; FI845140A0; PT79761B; ES539204A0; FI845140L; ES8705396A1

Description

Oppfinnelsen vedrører fremgangsmåter til fremstilling av substituerte imidazoler med den generelle formel

eller deres salter, hvori Ph betyr usubstituert eller med laverealkyl eller laverealkoksy substituert fenyl og R,

og R 2 resp. betyr laverealkyl. Det omtales deres anvendelse og farmasøytiske preparater, inneholdende en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk anvendbart salt herav.

Med laverealkyl eller laverealkoksy substituert fenyl har spesielt en eller flere, f.eks. to, videre tre, i første linje i orto- og/eller meta-stilling bundet, laverealkyl-

eller laverealkoksyrester.

Ovenfor og i det følgende er det med "lavere" betegnede

rester eller forbindelser fortrinnsvis å forstå slike som inneholder til og med 7, fremforalt til og med 4 karbonatomer.

De anvendte generelle begreper har følgende betydninger: Laverealkyl er f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, tert.-butyl og omfatter videre tilsvarende pentyl-, heksyl- eller heptylrester. Laverealkoksy er f.eks. metoksy, etoksy, n-propyloksy, isopropyloksy, pentyloksy, isobutyloksy og tert-butyloksy.

Salter av forbindelser med formel I er deres syreaddisjonssalter, fortrinnsvis farmasøytisk anvendbare syreaddisjonssalter. Disse dannes eksempelvis med sterke uorganiske syrer, som mineralsyre, f.eks. svovelsyre, en fosforsyre eller en halogenhydrogensyre, med sterke organiske karboksyl-

syrer, som laverealkankarboksylsyrer, f.eks. eddiksyre, som

eventuelt umettede dikarboksylsyrer, f.eks. malon-, malein-eller fumarsyre, eller som hydroksykarboksylsyre, f.eks. vin- eller sitronsyre, eller med sulfonsyrer, som lavere-alkan- eller eventuelt substituerte benzensulfonsyrer,

f.eks. metan- eller p-toluen-sulfonsyre. Omfattet er videre for farmasøytiske anvendelser uegnede salter, da disse eksempelvis kan anvendes for isolering resp. rensning av frie forbindelser ifølge oppfinnelsen samt deres farmasøytisk anvendbare salter.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har f.eks. verdifulle farmakologiske egenskaper. Spesielt har de den evne selektivt og reversibelt å hemme monoaminooksidase (MAO)

av typen A. Disse egenskaper kan påvises såvel i rottelever som også i rotte-hjerne, hvor resp. avbygningen av serotonin hemmes selektivt. Bestemmelsene av MAO-aktiviteten i rottelever resp. i rottehjerner gjennomføres analogt metodikken av R.J. Wurtman et al., Biochem. Pharmacol. 12, 1439 (1963), idet MAO-hemningen er å fastslå fra en dose på ca. 1 mg/kg etter peroral applikasjon av det virksomme stoff.

Tilsvarende dan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes til profylaktisk og terapeutisk behandling av depressive tilstander.

En ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er således den profylaktiske og terapeutiske behandling av menneskelig og dyrisk legeme samt anvendelsen av forbindelsen ifølge oppfinnelsen til behandling av depressive tilstander.

Oppfinnelsen vedrører eksempelvis forbindelser med formel I eller deres salter, hvori Ph betyr usubstituert eller en-eller flere ganger f.eks. to ganger, med laverealkyl, spesielt med til og med 4 C-atomer substituert fenyl og R^og R^betyr resp. laverealkyl, spesielt med til og med 4 C-atomer.

Oppfinnelsen vedrører eksempelvis forbindelser med formel I eller deres salter, hvori Ph betyr en- eller flere ganger, f.eks. to ganger, med laverealkoksy, spesielt med til og med 4 C-atomer som metoksy substituert fenyl, og R, og R£betyr resp. laverealkyl, spesielt med til og med 4 C-atomer, som metyl.

Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser med formel I eller deres salter, hvori Ph betyr usubstituert eller i stilling 2 eller 3 enkelt med laverealkyl eller laverealkoksy resp. med til og med 4 C-atomer, som metyl eller metoksy, eller i stilling 2 og 6 to ganger med laverealkyl med til og med 4 C-atomer, som metyl, substituert fenyl og R^og R^betyr resp. laverealkyl med til og med 4 C-atomer, som metyl.

Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser med formel I eller deres salter, hvori Ph betyr usubstituert fenyl og R^ og R^resp. betyr laverealkyl med til og med 4 C-atomer, som metyl.

Oppfinnelsen vedrører spesielt de i eksemplene nevnte nye forbindelser og deres salter.

Fremgangsmåten til fremstilling av forbindelsene med formel I og deres salter erkarakterisert vedat

a) en forbindelse med formel

hvori betyr reaksjonsdyktig forestret hydroksy, omsettes

med en forbindelse med formel

hvori X_ betyr hydrogen eller en metallisk rest, eller

b) i en forbindelse med formel

Ph - CH- Het (III)

hvori Het betyr en til 2-R2-imidazol-l-yl overførbar rest, overføres Het til 2-R2-imidazol-l-yl, eller

c) i en forbindelse med formel

hvori A betyr en til -CH(R^)- overførbar gruppering og

resten R^ betyr en til R2overførbar rest eller betyr R2, eller hvori A betyr grupperingen -CH(R^)- og betyr en til R^overførbar rest, overføres A til - CH(R1)- og/eller

R2overføres til R2, eller

d) en forbindelse med formel

hvori A 0 betyr anionet av en protonsyre, reduseres til en tilsvarende forbindelse med formel I, eller

e) en forbindelse med formel

hvori betyr en med cyklisering til 2-R2-imidazol-l-yl

overførbar gruppe, cykliseres, eller

f) en forbindelse med formel

omsettes med en forbindelse med formel R°-Xo, (Vllb), hvori en av restene X^og X^ betyr reaksjonsdyktig forestret hydroksy og den andre betyr en metallisk rest, Xj. betyr restene R^og R°Betyr resten R^>eller hvori en av restene X,, og Xg betyr reaks jonsdyktig forestret hydroksy og den annen betyr en metallisk rest, X^ betyr resten R^og R betyr resten R^, eller g) for fremstilling av forbindelser med formel I eller deres salter, hvori Ph betyr med laverealkoksy i substituert fenyl, overføres i en forbindelse med formel

hvori Ph<1>betyr en til Ph overførbar rest overføres Ph<1>

til Ph,

idet de i fremgangsmåtevariant a) til g) anførte utgangsforbindelser eventuelt kan foreligge også i saltform, og hvis ønsket, overføres en ifølge oppfinnelsen oppnådd forbindelse med formel I til en annen forbindelse med formel I og/eller hvis ønsket overføres et dannet salt til den frie forbindelse med formel I eller til et annet salt og/ eller hvis ønsket overføres en ifølge oppfinnelsen oppnådd fri forbindelse med formel I til et salt og/eller hvis ønsket oppdeles en oppnådd isomerblanding i de enkelte komponenter.

De ovenfor og i det følgende i variantene a) til g) omtalte omsetninger gjennomføres på i og for seg kjent måte, f.eks.

i fravær eller vanligvis i nærvær av et egnet oppløsnings-eller fo-tynningsmiddel eller en blanding herav, idet man alt etter behov arbeider under avkjøling ved værelsetemperatur eller under oppvarming, f.eks. i et temperaturområde fra

ca. -10°C til ca. 250°C, fortrinnsvis på ca. 20° til ca. 150°C, og hvis nødvendig i et lukket kar under trykk, i en inertgass-atmosfære og/eller under vannfrie betingelser.

Det ovenfor og i det følgende oppførte utgangsmaterial med

. formlene Ila og Hb, III, IV, V, VI, Vila og Vllb samt VIII, som ble utviklet for fremstilling av forbindelser med formel I er delvis kjent eller kan fremstilles likeledes etter i og for seg kjente metoder, f.eks. analogt de ovenfor og nedenfor omtalte fremgangsmåtevarianter.

Variant a)

Reaksjonsdyktig forestret hydroksy betyr spesielt med en

sterk uorganisk syre eller organisk sulfonsyre forestret hydroksy, eksempelvis halogen, som klor, brom eller jod,

I sulfonyloksy, som hydroksysulfonyloksy, halogensulfonyloksy, f.eks. fluorsulfonyloksy, eventuelt, f.eks. med halogen substituert laverealkansulfonyloksy, f.eks. metan- eller trifluormetan-sulfonyloksy, cykloalkansulfonyloksy, f.eks. cykloheksansulfonyloksy, eller ventuelt f.eks. med laverealkyl eller halogen, substituert benzensulfonyloksy, f.eks. p-bromfenyl- eller p-toluensulfonyloksy.

En metallisk rest er eksempelvis en alkalimetall-, spesielt litiumrest, videre en kobber-I- eller fra litiumcuprater avledet litium-kobber(I)-rest.

Omsetningen gjennomføres spesielt i nærvær av et kondensa-sjonsmiddel, som en egnet base.

Som baser kommer det eksempelvis på tale alkalimetall-hydroksyder, -hydrider, -amider, -alkanolater, -karbonater, -trifenylmetylider, -dilaverealkylamider, -aminoalkyl-amider eller -laverealkylsilylamider, naftalinaminer, laverealkylaminer, basiske heterocykler, ammoniumhydroksyd samt karbocykliske aminer. Eksempelvis skal det nevnes natriumhydroksyd, -hydrid, -amid, kalium-tert-butylat, -karbonat, litium-trifenylmetylid, -diisopropylamid, kalium-3-(aminopropyl)-amid, -bis-(trimetylsilyl)-amid, dimetylaminonaftalin, di- eller trietylamin, pyridin, benzyl-trimetyl-ammoniumhydroksyd, 1,5-diaza-bicyklo [4,3,0]non-5-en (DBN) samt 1,8-diaza-bicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU).

Betyr X^hydrogen, er tilsetningen av ekstrabase ikke nødvendig, når den som base virkende forbindelse med formel Ilb anvendes i overskudd. Omsetningen av forbindelser med formel Ilb, når X^betyr en metallisk rest, foregår fortrinnsvis uten basetilsetning.

Fortrinnsvis gjennomføres omsetningen med slike forbindelser med formel Ilb hvori X ? betyr hydrogen.

Variant b)

En i 2-R2-imidazol-l-yl overførbar rest Het kan f.eks. være 3-R2-pyrazol-l-yl.

Dets overføring til 2-R2-imidazol-l-yl kan eksempelvis foregå ved fotoisomerisering, f.eks. ved bestråling, som med en høytrykks kvikksølvlampe.

En til 2-R2-imidazol-l-yl overførbar rest Het kan likeledes bety 2-R2-imidazolin-l-yl, spesielt 2-R2-imidazol-2-in-l-yl, som f.eks. ved dehydrogenering kan overføres til 2-R2~imidazol-l-yl.

For dehydrogeneringen anvender man egnede dehydrogeneringsmidler, eksempelvis bigruppeelementer, fortrinnsvis slike fra det periodiske systems VIII bigruppe, f.eks. palladium, Raney-nikkel eller platina, eller tilsvarende edelmetall-derivater, f.eks. platinaoksyd eller ruthenium-trifenyl-fosfid-klorid, idet midlene kan være trukket opp av egnede bærematerialer som kull. Ytterligere foretrukkede dehydrogeneringsmidler er eksempelvis chinoner, som p-benzochinon, f.eks. tetraklor-p-benzochinon eller 2,3-diklor-5,6-dicyano-p-benzochinon, samt fenantren-9,10-chinon. Videre kan det anvendes N-halogensuccinimid, som N-klor-succinimid, manganforbindelser, som bariummanganat eller mangandioksyd og svovel- samt selenderivater, som svovel, selen, selendioksyd eller difenylselenium-bis-trifluoracetat.

Variant c)

Et til grupperingen -CH(R^)-overførbar strukturelement A betyr eksempelvis grupperingen -C(R^)(Zq)-, idet R| enten betyr resten Ri . som har en til i hydrogen overførbar rest Z-,L og Zq betyr hydrogen, eller R^ betyr R^og Zq er en til hydrogen overførbar rest Z^, eller idet R| og Zq sammen danner laverealkenyliden eller en tautomer form. Likeledes er til R2overførbare rester R2med en i hydrogen overførbar rest Z^ substituert laverealkylrester.

kan f.eks. ved reduksjon overføres til hydrogen og betyr følgelig eksempelvis hydroksy, foretret hydroksy, som laverealkoksy, halogen, sulfonyloksy, som eventuelt f.eks.

med halogen substituert laverealkansulfonyloksy, cyklo-laverealkansulfonyloksy eller eventuelt, f.eks. med laverealkyl eller halogen, substituert benzensulfonyloksy,

merkapto eller foretret merkapto, som laverealkyltio.

Den reduktive overføring av A til grupperingen -CH(R^)- resp. fra R^ til R2foregår på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av et reduksjonsmiddel, eksempelvis ved hydrogenering i nærvær av en hydrogeneringskatalysator ved reduksjon med hydridoverførende reagens eller ved reduksjon med et metallisk reduksjonssystem av metall og protonavspaltende middel.

Som hydrogeneringskatalysatorer kommer det f.eks. på tale elementer fra det VIII. bigruppe i det periodiske system eller deres derivater, som palladium, platina, platinaoksyder, rutenium, rhodium, tris-(trifenylfosfin)-rhodium(I)halogenid, f.eks. -klorid, eller Raney-nikkel, som eventuelt er trukket opp på et bærematerial, som aktivkull, alkalimetallkarbonat resp. -sulfat eller en kiselgel. Som hydrid-overførende reagenser kommer det eksempelvis på tale egnede lettmetall-hydrider, spesielt alkalimetallaluminiumhydrider resp. -borhydrider, som litiumaluminiumhydrid, litiumtrietyl-borhydrid, natriumborhydrid, natriumcyanborhydrid eller tinnhydrider som trietyl- eller tributyltinnhydrid, eller diboran. Metallbestanddelene av det metalliske reduksjonssystem er eksempelvis et uedlet metall, som alkali- eller jordalkalimetall, f.eks. litium, natrium, kalium, magnesium eller kalsium, eller overgangsmetaller, f.eks. sink, tinn eller jern eller titan, mens som protonavspaltende middel f.eks. kommer på tale protonsyrer, som salt- eller eddiksyre, laverealkanoler, som etanol og/eller aminer resp. ammoniakk. Slike systemer er eksempelvis natrium/ammoniakk, sink/salt- eller eddiksyre eller sink/etanol.

I en foretrukket utførelsesform av denne fremgangsmåte reduseres eksempelvis hydroksy eller eventuelt foretret merkapto ved hjelp av katalyttisk hydrogenering, f.eks. i nærvær av Raney-nikkel, og halogen eller sulfonyloksyd, f.eks. med hydrid-overfarende reagenser, ved hjelp av tributyltinnhydrid, litiumaluminiumhydrid eller natrium-cyanoborhydrid eller natrium/ammoniakk.

Hydroksy kan videre ved behandling med fosfor (rød) og jodhydrogen resp. jod erstattes med hydrogen.

Fortrinnsvis erstattes i benzylisk stilling befinnende

med hydrogen erstattbare rester Z^ med hydrogen.

Z1kan videre bety karboksy. Dekarboksyleringen av tilsvarende forbindelser med formel IV kan vanligvis gjennom-føres ved forhøyede temperaturer, eksempelvis fra en temperatur på ca. 50°C, spesielt i et temperaturområde på

ca. 100°C til ca. 300°C.Dekarboksyleringen kan eksempelvis understøttes ved nærvær av baser, som høytkokende nitrogenbase, f.eks. collidin og/eller i nærvær av edel-metaller, som kobber eller kobberbronse.

I første rekke går man ut fra slike forbindelser med

formel IV, som bare har en til hydrogen overførbar rest Z .

Variant d)

Reduksjonen av iminiumsaltene med formel V til de tertiære aminer med formel I foregår eksempelvis ved hjelp av et reduksjonsmiddel, f.eks. et slikt av de i variant c) oppførte typer. Eksempelvis for egnede muligheter av reduksjonen skal det nevnes katalyttiske hydrogenering, behandling med et hydrid-overførende reagens, f.eks. natriumborhydrid, eller anvendelse av det metalliske reduksjonssystem sink/saltsyre.

Som reduksjonsmiddel kan det videre anvendes maursyre.

Variant e)

En ved hjelp av cyklisering til 2-R2-imidazol-l-yl over-førbar gruppering X^betyr eksempelvis gruppen med formel

Cykliseringen av gruppen Via foregår eksempelvis ved vanlig behandling av tilsvarende forbindelser med formel VII

med et surt middel, spesielt et mineralsyreanhydrid, som et fosforoksyhalogenid, f. eks. -klorid eller fosforpenta-halogenid, f.eks. -klorid. Spesielt egnet er systemet trifenylfosfin/heksakloretan/trietylamin. I første rekke går man frem analogt den av W. Steglich et al., Liebigs Ann. Chem. 1978, 1916-1927 omtalte måte.

X^ kan videre bety en gruppe med formel

1idet formylgruppen også kan foreligge i acetalisert form, eksempelvis som med en alkohol som laverealkanol resp. laverealkandiol, acetalisert formyl.

Cykliseringen kan eksempelvis foregå i nærvær av et surt

i middel, eksempelvis en protonsyre, som en mineralsyre, f.eks.

halogenhydrogen-, svovel- eller polyfosforsyre, en sulfonsyre, f.eks. trifluormetan- eller p-toluensulfonsyre, eller en sterk karboksylsyre, f.eks. eventuelt substituert laverealkankarboksylsyre, f.eks. iseddik eller trifluoreddiksyre. Videre , egner det seg eksempelvis de ovennevnte mineralsyreanhydrider.

Variant f)

Reaksjonsdyktig forestret hydroksy X^resp. X,, resp. X^har eksempelvis de i variant a) for X^angitte betydning, mens en metallisk rest X^resp. X^resp. X^f.eks. betyr et alkalimetall- som litium-, natrium- eller kaliumrest, en magnesiumhalogenid- som -bromidrest, en kobber- eller litiumkobberrest som avleder seg fra litium-kuprater.

I en modifikasjon av fremgangsmåten kan man eksempelvis gå ut fra en forbindelse med formel Vila, hvori X^ og X^ resp. betyr hydrogen, og behandle disse med en sterk base som butyllitium, og omsetter den således oppnådde forbindelse med formel Vila, hvori X^og X,, hver betyr en metallisk rest som litium, med minst 2 mol av en forbindelse med formel Vllb. Derved kan man i første rekke in situ få en forbindelse

med formel Vila, hvori en av restene X^og X^betyr en metallisk rest og den andre betyr R^resp. R2, som under reaksjonsbetingelsene direkte viderereagerer til den tilsvarende forbindelse med formel I.

Fortrinnsvis gjennomføres denne omsetning i første rekke

ved lave temperaturer, f.eks. i et temperaturområde fra

-78°C til værelsetemperatur.

Variant g)

Ph' betyr eksempelvis med hydroksy substituert fenyl.

Slike forbindelser med formel VIII kan ved foretring med

et laverealkyleringsmiddel overføres i forbindelser med formel I. Til de laverealkyleringsmidler hører eksempelvis laverealkanoler eller reaksjonsdyktige estere herav, som tilsvarende halogen-, som klor-, brom- eller jod-, sulfonyloksy-, som hydroksysulfonyloksy-, halogensulfonyloksy-, f.eks. fluorsulfonyloksy-, eventuelt f.eks. med halogen substituert laverealkansulfonyloksy-, f.eks.

metan- eller trifluormetansulfonyloksy-, cykloalkan3ulfonyl-, f.eks. cykloheksansulfonyloksy-, eller eventuelt f.eks.

med laverealkyl eller halogen substituert benzensulfonyl-oksyderivater, f.eks. p-bromfenyl- eller p-toluensulfonyloksy-derivater. Likeledes kommer det som laverealkyleringsmidler f.eks. i betraktning dilaverealkylsulfat, diazolaverealkan, trilaverealkylsulfonium-, trilaverealkyl-selenium-, trilaverealkyloksosulfonium- eller trilavere-alkylanilinium-hydroksyd, videre pentalaverealkoksyfosfin.

Ved anvendelsen av reaksjonsdyktige estere av laverealkanoler eller dilaverealkylsulfater som laverealkyleringsmidler foregår foretringen spesielt i nærvær av en av de ovennevnte baser, mens omsetning med diazolaverealkan eventuelt gjennomføres i nærvær av en Lewis-syre. Lewis-syrer er eksempelvis halogenider av bor, aluminium, Tinn(II), antimon(III), arsen(III), sølv(I), sink(II) og jern(III).

Foretringen ved hjelp aven laverealkanol gjennomføres eksempelvis i nærvær av en sterk syre eller under vann-

frie betingelser, et dehydratiseringsmiddel.

Som sterke syrer skal det spesielt nevnes sterke protonsyrer, eksempelvis mineralsyrer, som halogenhydrogen-

syrer, svovel- eller en fosforsyre, sterke karboksylsyrer som en eventuelt f.eks. med halogen substituert laverealkankarboksylsyre resp. benzosyre, f.eks. iseddik eller trifluoreddiksyre, eller sulfonsyrer, som eventuelt f.eks. med halogen, substituerte laverealkansulfonsyrer eller eventuelt, f.eks. med halogen eller laverealkyl substituert benzolsulfonsyre, f.eks. p-toluensulfonsyre.

Egnede dehydratiseringsmidler er eksempelvis karbodiimider, f.eks. N,N'-dilaverealkyl- eller N,N'-dicykloalkyl-karbo-diimid, som N,N'-dietyl-, N,N'-diisopropyl- eller N ,N' - dicykloheksyl-karbodiimider, fortrinnsvis under tilsetning av N-hydroksysuccinimid eller eventuelt, f.eks. med halogen, laverealkyl eller laverealkoksy, substituert 1-hydroksy-benzotriazol eller N-hydroksy-5-norbornen-2,3-dikarboksamid, N,N'-diimidazolkarbonyl, en egnet fosforyl- resp. fosfin-forbindelse, f.eks. dietylfosfonylcyanid, difenyl-fosfonylazid eller trifenylfosfin-disulfid, et 1-laverealkyl-2-halogen-pyridinium-halogenid, f.eks. l-metyl-2-klor-pyridiniumiodid, et egnet 1,2-dihydrokinolin, f.eks. N-etoksykarbonyl-2-etoksy-l,2-dihydrokinolin eller 1,1'-(karbonyldioksy)-dibenzotriazol.

Ph<1>betyr eksempelvis likeledes en diazoniumgruppering -N A av fenyl, idet A betyr et anion av en sterk protonsyre.

For overføring av slike forbindelser med formel VIII i tilsvarende forbindelser med formel I substitueres diazonium-0 0

grupperingen -N2 A med laverealkoksy, spesielt ved behandling med en laverealkanol.

I en fordelaktig modifikasjon av denne fremgangsmåtevariant kan forbindelsene med formel VIII dannes in situ og viderereagere under reaksjonsbetingelsene uten isolering til forbindelsene med formel I. Derved går man i første rekke ut fra en forbindelse med formel VIII, hvori Ph'

betyr en aminogruppeholdig fenyl, diazoterer denne med nitritter, som alkalimetallnitriter, eller nitrolaverealkaner i nærvær av protonsyrer, f.eks. slike av ovennevnte type,

og omsetter de in situ dannede forbindelser med formel VIII

© 0

hvori Ph<1>betyr eri diazoniumgruppering N,>A holdig fenyl, uten deres isolering med en laverealkanol. Fortrinnsvis velges for denne omsetning en reaksjonstemperatur på ca.

-10° til ca. 40°C.

Oppfinnelsen vedrører fremforalt de utførelseseksemplene omtalt ved fremstillingsfremgangsmåter.

En forbindelse ifølge oppfinnelsen kan etter i og for seg kjente metoder overføres i en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen.

Således kan det eksempelvis i fenylringen Ph innføres en laverealkylrest, idet eksempelvis det alkyleres med en reaksjonsdyktig ester av laverealkanol i nærvær av en Lewis-syre (Friedel-Crafts-alkylering).

Fremstillingen av de i variantene a) til g) omtalte utgangsmaterialer foregår under anvendelse av i og for seg kjente metoder.

Således kan eksempelvis utgangsmaterialene med formel III fremstilles ved omsetning av forbindelser med formel Ila med forbindelser med formel X2-Het (Illa) analogt den i variant a) omtalte fremgangsmåte.

Likeledes kan man komme til utgangsforbindelser med formel IV, Vila resp. VIII f.eks. ved omsetning av

forbindelser med formel Ph-A-X1(IVa) og (Ilb) [fører til forbindelser med formel IV] resp. Ph-CH(X4)-X1(VIIc) og

(Vlld) [fører til forbindelser med formel Vila] samt Ph'-CH(R1)-X1(Illa) og (Ilb) [fører til forbindelser med formel VIII]. Forbindelser med formel VI, hvori X^betyr grupperingen med formel Via, er eksempelvis oppnåelig ved syrekatalysert reaksjon av forbindelsene med formel med forbindelser med formel Forbindelser med formel VI, hvori X^betyr grupperingen med formel Vlb resp. Vlb' er eksempelvis tilgjengelig ved kondensasjon av forbindelser med formel hvori Xg betyr en avspaltbar gruppe som laverealkoksy eller amino, og forbindelser med formel idet den sekundære aminogruppe også i tillegg kan ha en acylrest som laverealkanoyl, f.eks. acetyl. En ytterligere variant ved fremstilling av en forbindelse med formel VI, hvori X^betyr grupperingen med formel Vlb resp. Vlb', består f.eks. i omsetning av en forbindelse med formel Vid med en forbindelse med formel Vie og kondensasjon av den således oppnåelige forbindelse med formel med et monohalogenacetaldehyd eller spesielt et acetal herav. Likeledes kan man omsette forbindelser med formel

med et acetal av aminoacetaldehyd.

En forbindelse med formel VI, hvori X^betyr grupperingen Vlb resp. Vlb' kan spesielt dannes in situ og viderereagere under reaksjonsbetingelsene direkte til den tilsvarende forbindelse med formel I.

Salter av forbindelser med formel (I) kan fremstilles på i og for seg kjente måte. Således får man eksempelvis syre-addis jonssalter av forbindelser med formel (I) ved behandling med en syre eller et egnet ioneutvekslingsreagens. Salter kan på vanlig måte overføres til de frie forbindelser, syreaddisjonssalter f.eks. ved behandling med et egnet basisk middel.

Alt etter fremgangsmåte res<p>. reaksjonsbetingelser kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen med saltdannende, spesielt basiske, egenskaper fåes i fri form eller i form av salter.

På grunn av det snevre forhold mellom de nye forbindelser

i fri form og i form av deres salter er det i det foregående og følgende med fri forbindelse eller deres salter også eventuelt å forstå de tilsvarende salter resp. de frie forbindelser.

De nye forbindelser inbefattende deres salter av saltdannende forbindelser kan også fåes i form av deres hydrater eller andre som inneslutter til krystallisering anvendte oppløsningsmidler.

De nye forbindelser kan alt etter valg av utgangsstoffer

og arbeidsmåter foreligge i form av en av de mulige isomere eller som blandinger av disse, f.eks. alt etter antallet av asymmetriske karbonatomer som rene optiske isomere, som antipoder eller som isomerblandinger, som racemater, diastereomerblandinger eller racematblandinger.

Dannede diastereomerblandinger og racematblandinger kan oppdeles på grunn av de fysikalsk-kjemiske forskjeller av bestanddelen på kjent måte i de rene isomere,diasteromere eller racemater, eksempelvis ved fraksjonert krystallisering .

Dannede racemater lar seg videre etter kjente metoder oppdele i de optiske antipoder, eksempelvis ved omkrystal lisering fra et optisk aktivt oppløsningsmiddel, kromato-grafi på chirale adsorbentier ved hjelp av egnede mikro-organismer, under spaltning med spesifikke, immobiliserte enzymer, over dannelsene av innslutningsforbindelser, f.eks. under anvendelse av chirale kroneetere, idet bare en enantiomer komplekseres, eller ved overføring i diastereomere salter, f.eks. ved omsetning av et basisk sluttstoff-racemat med en optisk aktiv syre, som karboksylsyre, f.eks. vin- eller eplesyre, eller sulfonsyre, f.eks. kamfer-sulfonsyre, og oppdeling av den på denne måte dannede diastereomerblanding, f.eks. på grunn av deres forskjellige oppløseligheter, i de diastereomere, hvorav den ønskede enantiomere kan frigjøres ved innvirkning av egnede midler. Fortrinnsvis isolerer man den mest virksomme enantiomer.

Oppfinnelsen vedrører også de utførelsesformer av fremgangsmåten ifølge hvilke man går ut fra en på et eller annet trinn av fremgangsmåten som mellomprodukt dannet forbindelse og gjennomfører de manglende trinn, eller anvender et utgangsstoff i form av et derivat resp. salt, og/eller dets-racemat resp. antipoder eller spesielt dannede under reaksjonsbetingelsene.

Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes fortrinnsvis slike utgangsstoffer, som fører til de innledningsvis som spesielt fordelaktig omtalte forbindelser. Nye utgangsstoffer som ble utviklet spesielt for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, deres anvendelse og fremgangsmåter til deres fremstilling omfattes likeledes av oppfinnelsen, idet de variable , R2og Ph har de for de despektive foretrukne forbindelsesgrupper med formel I angitte betydninger.

Forbindelsen med formel (I) eller farmasøytisk anvendbare salter herav anvendes spesielt som farmakologiske, i første rekke antidepressivt virksomme, virksomme stoffer. Derved kan man anvende dem fortrinnsvis i form av farma-søytisk anvendbare tilberedninger, i en fremgangsmåte til profylaktisk og/eller terapeutisk behandling av den dyriske eller menneskelige kropp, spesielt som antidepressiva til behandling av depressjoner.

Farmasøytiske preparater inneholder forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen eller farmasøytisk anvendbare salter herav som virksomme stoffer.

De farmasøytiske preparater som inneholder forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen eller farmasøytisk anvndbare salter herav, dreier det seg om slike til enteral, som oral videre rektal og parenteral administrering på varmblods-dyr, samt mennesker, idet det farmakologisk virksomme stoff er inneholdt alene eller sammen med farmasøytisk anvendbart bærematerial. Den daglige dosering av det virksomme stoff, avhenger av alderen og den individuelle tilstand, samt applikasjonsmåte.

De virksomme stoffer kan videre bringes på huden fra transdermale terapeutiske systemer (TTS), som tjener til kontrollert perkutan virksomme stofftilførsler for en systemisk behandling, eksempelvis i form av et klebeplaster av avrundet form med en størrelse på ca. 2 til 50 cm 2.

Den virksomme stoffavgivning kan eksempelvis foregå over

et tidsrom på ca. 24 timer inntil en uke.

Ikke transdermalsystemer er bygget flerelags og består f.eks. utenifra og innad av en ugjennomtrengelig dekkfolie, et virksomt stoffreservoar, et adhesiv- eller klebeskikt samt en avtrekningsfolie som skal fjernes før applikasjonen. Ved de tilsvarende matrix- eller monolittsystemer er det virksomme stoff fordelt i et polymerskikt, hvorfra det frigjøres ved diffusjon. Videre kan også membrankontrollerte systemer anvendes, hvor det mellom det virksomme stoffreservoar og huden befinner seg en semipermeabel eller mikroporøs kontrollmembran som bestemmer diffusjonshastig-heten. For doseringen er mengden av pr. tidsenhet opptatte virksomme stoff f.eks. avhengig av størrelsen av kontaktflaten mellom virksomt stoffreservoar og huden.

De nye farmasøytiske preparater inneholder f.eks. fra ca.

10% til ca. 80%, fortrinnsvis fra ca. 20% til ca. 60% av det virksomme stoff. Farmasøytiske preparater til enteral resp. parenteral administrering er f.eks. slike i dosis-enhetsformer, som drageer, tabletter, kapsler eller suppositorier, videre ampuller. Disse fremstilles på i og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av konvensjonelle blande-, granulerings-, dragerings-, oppløsning- eller lyofiliseringsfremgangsmåter. Således kan man få farma-søytiske preparater til oral anvendelse, idet man kombinerer det virksomme stoff med faste bærestoffer, eventuelt granulerer en dannet blanding og forarbeider blandingen resp. granulatet hvis nødvendig, eller ønskelig, etter tilsetning av egnede hjelpestoffer, til tabletter eller drage-kj erner.

Egnede bærestoffer er spesielt fyllstoffer, som sukker, f.eks. laktose, saccharose, mannit eller sorbit, cellulosepreparater og/eller kalsiumfosfat, f.eks. trikalsium-fosfat eller kalsiumhydrogenfosfat, videre bindemidler, som stivelsesklister under anvendelse av f.eks. mais-, hvete-, ris- eller potetstivelse, gelatiner, tragant, metylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, hvis ønsket, sprengmidler som de ovennevnte stivelser, videre karboksymetylstivelse, tverrbundet polyvinylpyrrolidon, Agar, alginsyre eller et salt herav, som natriumalginat, Hjelpemidler er i første rekke flyte-, regulerings- og smøremidler, f.eks. kiselsyre talkum stearinsyre eller salter herav,.som magnesium- eller kalsiumstearat og/eller polyetylenglykol. Drage-kjerner utstyres med egnede, eventuelt mavesaft-resistente overtrekk, idet man anvender blant annet konsentrerte sukker-oppløsninger, som eventuelt inneholder gummi-arabikum, talkum polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol og/eller titandioksyd, lakkoppløsninger i egnede organiske oppløsningsmidler eller oppløsningsmiddelblandinger eller, for fremstilling av mavesaft-resistente overtrekk, oppløsninger av egnede cellulosepreparater, som acetylcelluloseftalat eller hydroksypropylmetylcelluloseftalat. Til tablettene eller dragé-overtrekkene kan det settes farvestoffer eller pigmenter, f.eks. til identifisering eller karakterisering av forskjellige virksomme stoffdoser.

Ytterligere oralt anvendbare farmasøytiske preparater er stikk-kapsler av gelatin, samt myke, lukkede kapsler av gelatin og et mykningsmiddel, som glycerol eller sorbitol. Stikkapslene kan inneholde det virksomme stoff i form av

et granulat, f.eks. i blanding med fyllstoffer, som laktose, bindemidler, som stivelser og/eller glidemidler, som talkum eller magnesiumstearat, og eventuelt stabilisatorer. I myke kapsler er det virksomme stoff fortrinnsvis oppløst i egnede væsker, som fete oljer, parafinolje eller flytende polyetylenglykoler, eller suspendert,

idet det likeledes kan være tilsatt stabilisatorer.

Som rektalt anvendbare farmasøytiske preparater kommer

det f.eks. i betraktning suppositorier som består av en kombinasjon av det virksomme stoff med en suppositorie-grunnmasse. Som suppositorie grunnmasse egner det seg f.eks. naturlige eller syntetiske triglycerider, parafinhydrokarboner, polyetylenglykoler eller høyere alkanoler.

Videre kan det også anvendes gelatin-rektalkapsler som inneholder en kombinasjon av det virksomme stoff med en grunnmasse stoff. Som grunnmasse stoffer kommer det f.eks. på tale flytende triglycerider, polyetylenglykoler eller parafinhydrokarboner.

Til parenteral administrering egner det seg i første rekke vandige oppløsninger av et virksomt stoff i vannoppløselig form, f.eks. et vannoppløselig salt, videre suspensjoner av det virksomme stoff som tilsvarende oljeaktig injeksjonssuspensjoner, idet man anvender egnede lipofile oppløs-ningsmidler eller bærere, som fete oljer, f.eks. sesamolje eller syntetiske fettsyreestere, f.eks. etyloleat eller triglycerider, eller vandige injeksjonssuspensjoner, som inneholder viskositetsøkende stoffer, f.eks. natrium-karboksymetylcellulose, sorbit og/eller dekstran, og eventuelt også stabilisatorer.

Doseringen av det virksomme stoff avhenger av varmblods-typen, alderen og den individuelle tilstand, samt applika-sjonsmåten. I mormaltilfelle er det for et ca. 75 kg tungt individ ved oral applikasjon å foreslå en omtrentlig dagsdose på ca. 100 til ca. 500 mg, spesielt 200 til ca.

300 mg, fortrinnsvis i flere like deldoser.

Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler hvor temperaturen er angitt i Celsiusgrader.

Eksempel 1

24,4 g (0,2 mol) 1-fenyl-etanol og 27,6 g (0,24 mol) metansulfoklorid oppløses i 250 ml toluen og ved 10°C inndryppes i løpet av 30 minutter en oppløsning av 28,2 g (0,28 mol) trietylamin i 50 ml toluen under omrøring. Reaksjonsblandingen omrøres 12 timer ved værelsetemperatur

og deretter frafiltreres det utfelte trietylamin-hydroklorid. Residuumet utvaskes med toluen og de forenede filtrater inndampes i vannstrålevakuum til tørrhet. Den dannede olje tildryppes under omrøring ved 95°C i løpet av 15 minutter til en oppløsning av 50 g (0,6 mol) 2-metylimidazol og holdes 6 timer ved 100°C. Reaksjonsblandingen blandes med 200 ml eter og 200 ml vann, den organiske fase adskilles og utvaskes 3 ganger med vann. De organiske faser utrystes 3 ganger med hver gang 100 ml saltsyre 2 n, de vandige, sure faser gjøres alkalisk med konsentrert natronlut og utrystes igjen med eter. De organiske faser tørkes over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet fjernes under vannstrålevakuum.

Den som råprodukt dannede olje destilleres i høyvakuum ved 120°C (13,3 Pa) og gir etter omkrystallisering fra cykloheksan ren 1-(1-fenyl-etyl)-2-metyl-imidazol, som smelter ved 84-85°C. 22,8 g (0,12 mol) av den dannede base oppløses i 100 ml eddiksyreetylester og gjøres sur med alkalisk saltsyre (pH-vl) . Etter tilsetning av 25 ml eter frafUtreres den dannede utfelling, vaskes med eter og tørkes i vakuum ved 60°C. Det dannede rene 1-(1-fenyletyl)-2-metyl-imidazol-hydroklorid smelter ved 229-229,5°C.

Eksempel 2

På analog måte som omtalt i eksempel 1 fåes av 40,8 6 g

(0,3 mol) 1-(p-metyl-fenyl)-etanol og 73,9 g (0,9 mol) 2-metylimidazol oljeaktig 1-[1-(p-metyl-fenyl)-etyl]-2-metyl-imidazol. Det herav fremstilte hydroklorid smelter ved 237-238°C.

Eksempel 3

På analog måte som omtalt i eksempel 1 fåes av 30,1 g

(0,2 mol) 1-(2,4-dimetylfenyl)-etanol og 4 9,3 g (0,6 mol) 2-metylimidazol 21,3 g oljeaktig 1-[1-(2,4-dimetyl-fenyl)-etyl]-2-metyl-imidazol som råprodukt. Det analogt fremstilte hydroklorid smelter ved 238-239°C.

Det som utgangsmaterial nødvendige 1-(2,4-dimetyl-fenyl)-etanol fremstilles som følger: 44,5 g (0,3 mol) 2,4-dimetylacetofenon oppløses i 200 ml isopropanol og ved 60°C under omrøring inndryppes en iskold oppløsning av 5,7 g (0,15 mol) natriumborhydrid i 50 ml vann langsomt. Reaksjonsblandingen oppvarmes 4 timer ved tilbakeløpstemperatur, avkjøles og blandes med 200 ml 1-molar natriumdihydrogenfosfatoppløsning. Isopropanolen fjernes best mulig på vannstrålevakuum og residuumet utrystes med eter. De organiske faser utvaskes med salt-lake, tørkes over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet fjernes under vannstrålevakuum. Det dannede residuum destilleres i vannstrålevakuum og gir 1-(2,4-dimetyl-fenyl)-etanol av kokepunkt (1866,5 Pa) 120°C [Ishizaka, Chem. Ber. 47, 2461, Kp14= 124-125°].

Eksempel 4

På analog måte som omtalt i eksempel 1 fåes av 27,3 g

(0,2 mol) 1-[(2-metyl-fenyl)-etyl]-etanol og 49,3 g (0,6 mol) 2-metylimidazol oljeaktig 1-[1-(2-metyl-fenyl)-etyl]-2-metyl-imidazol som råprodukt. Hydrokloridet smelter ved 237-238°C.

Det som utgangsmaterial nødvendige 1-(2-metyl-fenyl)-

etanol fremstilles analogt eksempel 3 (V. Auwers et al., Chem. Ber. 58, 46, Kp2Q= 107-108°C)

Eksempel 5

25 g (0,113 mol) 1-(1-fenyl-etenyliden-l-yl)-2-metyl-imidazolhydroklorid has i 200 ml mettet pottaske-oppløsning og utrystes med hver gang 100 ml eter 3 ganger. De organiske ekstrakter tørkes over magnesiumsulfat og inndampes under vakuum til tørrhet. Det dannede residuum oppløses i 500 ml metanol og hydrogeneres under tilsetning av 1 g 5% palladiumkull ved værelsetemperatur og normaltrykk. Katalysatoren frafUtreres, utvaskes med metanol og de forenede metanoliske oppløsninger inndampes til tørrhet under vakuum. Det dannede oljeaktige residuum krystalliseres fra cykloheksan og gir rent 1-(1-fenyl-etyl)-2-metylimidazol av smp. 84-85°C.

Utgangsmaterialet fåes som følger:

a) 130 g (0,68 mol) a-klor-fenylacetylklorid dryppes ved 20-30°C til 500 ml etanol og omrøres 3 timer ved 30-40°C.

Oppløsningsmidlet fjernes under' vakuum og gir rått 2-klor-2-fenyl-eddiksyreetylester. Det dannede produkt (137 g) oppløses i 2 1 toluen og oppløsningen blandes med 170 g (2,07 mol) 2-metylimidazol. Reaksjonsblandingen holdes under omrøring i 12 timer ved 100°C. Den dannede reaksjons-blanding utrystes 4 ganger med 500 ml vann, de vandige faser ettervaskes med litt toluen og de forenede organiske faser tørkes over magnesiumsulfat. Etter fjerning av oppløsnings-midlet i vakuum fåes rått oljeaktig 2-fenyl-2-(2-metylimidazol-l-yl)-eddiksyreetylester. Forbindelsen destilleres ved 145<W>C (26,66 Pa). Det rene hydroklorid smelter ved 157-159°C.

b) 142,9 g (0,585 mol) 2-fenyl-2-(2-metyl-imidazol-l-yl)-eddiksyreetylester oppløses i 1,5 1 isopropanol og under

omrøring tildryppes ved 5°C en oppløsning av 23 g (0,6 mol) natriumborhydrid i 150 ml vann i løpet av 30 minutter. Blandingen omrøres uten avkjøling i 6 timer idet blandingens temperatur når 45-50°C. Blandingen gjøres sur kaldt med en blanding av konsentrert saltsyre og vann (1:1) (pH = 1-2)

og oppløsningsmidlet fjernes best mulig i vakuum. Residuumet blandes koldt med mettet pottaskeoppløsning inntil alkalisk reaksjon og utrystes 3 ganger, hver gang med 300 ml eter.

De forenede organiske faser tørkes over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet fjernes i vakuum. Det dannede oljeaktige residuum krystalliseres fra. eter/cykloheksan og gir ren 2-fenyl-2-(2-metyl-imidazol-l-yl)-etanol-(1) av smp. 114-116°C.

105,3 g av den dannede base oppløses i 300 ml etanol og blandes med alkoholisk saltsyre til sur reaksjon. Etter tilsetning av 200 ml eddikester og ca. 200 ml eter frafUtreres det utfelte produkt, vaskes med eddikester og tørkes i vakuum ved 60°C. Det rene 2-fenyl-2-(2-metylimidazol-l-yl ) -etan-ol-hydroklorid smelter ved 144-146°C.

115 g (0,481 mol) 2-fenyl-2-(2-metyl-imidazol-l-yl)-etanol-hydroklorid oppløses ill kloroform og kokes under tilbake-løp med 120 g (1 mol) tionylklorid i 10 timer. Reaksjonsblandingen inndampes i vakuum til tørrhet og råproduktet videreanvendes direkte. 120,4 g av det rå 1-[2-(l-klor-2-fenyl-etyl)]-2-metyl-imidazol-hydroklorid oppløses ill

kloroform og omrøres med 152 g (1,0 mol) 1,8-diaza-bicyklo [5,4,0]-undec-7-en i 12 timer ved værelsetemperåtur.

Reaksjonsblandingen befris for oppløsningsmiddel i vakuum

og blandes med av hver 500 ml cykloheksan og vann. Den vandige fase adskilles og den organiske fase vaskes 3 ganger med hver gang 100 ml vann. Den organiske fase tørkes over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet fjernes i vakuum.

Det rå 1-(1-fenyl-etenyliden-l-yl)-2-metyl-imidazol fåes

som olje. Basen har et kokepunkt på kp. 130°C (6,66 Pa).

82 g av den rå base oppløses i 200 ml eddikester og blandes med ca. 7n alkoholisk saltsyre til sur reaksjon. Etter tilsetning av 50 ml eter frafiltreres det utfelte produkt, vaskes med eter og tørkes i vakuum ved 60°C.

Det rene 1-(1-fenyl-etenyliden-l-yl)-2-metyl-imidazol-hydroklorid smelter ved 258-260°C.

Eksempel 6

8,6 g (0,05 mol) 1-(1-fenyl-l-etyl)-imidazol oppløses i 80 ml abs. tetrahydrofuran og ved -70°C tildryppes 30 ml (2 mol) n-butyl-litiumoppløsning i heksan. Blandingen omrøres 30 minutter ved -70°C og deretter tildryppes 7,1 g (0,05 mol) metyljodid i 20 ml tetrahydrofuran. Kjølingen fjernes, blandingen bringes langsomt til værelsetemperatur og hensettes 2 timer ved denne temperatur. Til opparbeidelse tilsettes 25 ml 2 n natronlut og tetrahydrofuranet fjernes best mulig i vakuum. Residuumet utrystes med eter, de organiske faser tørkes over magnesiumsulfat og oppløsnings-midlet fjernes i vakuum. Det dannede oljeaktige residuum oppløses i eddikester, blandes med eterisk saltsyre til sur reaksjon og det utfelte produkt frafiltreres. Etter omkrystallisering fra isopropanol/eter smelter det rene 1-(1-fenyl-etyl)-2-metyl-imidazol-hydroklorid ved 228-229°C.

Eksempel 7

På analog måte som angitt i eksempel 1 fåes av 13,6 g

(0,1 mol) 1-[1-(3-metyl-fenyl)-etyl]-etanol og 24,6 g (0,3 mol)

2-metylimidazol oljeaktig 1-[1-(3-metyl-fenyl)-etyl]-2-metylimidazol som råprodukt. Hydrokloridet smelter ved 228-230°C.

Eksempel 8

På analog måte som omtalt i eksempel 1 fåes av 13,6 g

(0,1 mol) 1-fenyl-propanol-(1) og 25 g (0,3 mol) 2-metylimidazol rått 1-[1-(fenyl)-propyl]-2-metyl-imidazol som olje. Hydrokloridet smelter ved 177-179°C.

Eksempel 9

På analog måte som omtalt i eksempel 1, fåes av 15,0 g

(0,1 mol) 1-(2-etyl-fenyl)-etanol og 25 g (0,3 mol) 2-metylimidazol rått, oljeaktig 1-[1-(2-etyl-fenyl)-etyl]-2-metyl-imidazol. Hydrokloridet smelter ved 211-213°C.

Eksempel 10

På analog måte som omtalt i eksempel 1, fåes av 15,0 g

(0,1 mol) 1-(2,6-dimetyl-fenyl)-etanol og 25 g (0,3 mol) 2-metylimidazol krystallinsk 1-[1-(2,6-dimetyl-fenyl)-etyl] - 2-metyl-imidazol med smp. 100-103°C. Hydrokloridet smelter ved 265-267°C.

Eksempel 11

18,8 g (0,1 mol) 1-[1-(fenyl)-etyl]-2-metyl-4,5-dihydro-imidazol oppløses i 4000 ml metylenklorid og under omrøring og fuktighetsutelukkelse tilsettes 282 g (1,1 mol) bariummanganat. Blandingen omrøres 24 timer under tilbakeløp. Deretter tilsettes 20 g magnesiumsulfat, faste deler frafiltreres og residuumet utvaskes med metylenklorid. De organiske filtrater inndampes i vakuum til tørrhet og den dannede olje oppløses i eddikester. Etter tilsetning av eterisk saltsyre til sur reaksjon frafiltreres det utfelte hydroklorid og omkrystalliseres fra isopropanol-eter. Det rene 1- [1- (fenyl)-etyl] --2-metyl-imidazol-hydroklorid smelter ved 228-229°C.

Utgangsproduktet fremstilles som følger:

a) N-[ 1-( fenyl)- etyl]- aminoetyl- amin

30 g (0,25 mol) acetofenon oppløses i 300 ml metanol og

hydrogeneres etter tilsetning av 30 g (0,5 mol) etylen-diamin og 1,0 g platin-kull med hydrogen ved 20°C og normaltrykk i løpet av 22 timer. Den dannede oppløsning filreres fra katalysatoren, oppløsningsmidlet fjernes i vakuum og residuumet destilleres under vannstrålevakuum. Det som olje dannede N-[1-(fenyl)-etyl]-aminoetylamin

koker ved 115-118°C (1466,5 Pa).

b) 16,4 g (0,1 mol) N-[1-(fenyl)-etyl]-aminoetylamin opp-løses i 100 ml etanol og ved 0°C innføres 16,0 g (0,1 mol)

acetamidsyre-etylester-hydroklorid. Blandingen omrøres 3 timer ved 0°C og oppløsningsmidlet fjernes i vakuum.

Det dannede olje utrystes med vann og eter, det eteriske ekstrakt tørkes over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet fjernes under vakuum. Residuumet oppløses i eddikester og blandes med oksalsyre til sur reaksjon. Etter tilsetning av noe eter frafiltreres det utfelte produkt og omkrystalliseres fra isopropanol-eter. Det rene 1-[1-(fenyl)-etyl]-2-metyl-4,5-dihydroimidazol-oksalat smelter ved 80-84°C.

For ytterligere omsetning overføres 29 g av oksalatet med

1 n kalilut og eter til den frie base. Det fåes ren base, som koker ved 130°C (1,33Pa).

Eksempel 12

5,0 g (0,0409 mol) R-(+)-1-fenyletanol ([a]<22>= + 39,5°C)

og 5,2 g (0,055 mol) metansulfoklorid oppløses i 100 ml eter og avkjøles til 0°C og ved denne temperatur inndryppes en oppløsning av 5,1 g(0,060 mol) trietylamin i 50 ml eter. Blandingen omrøres 1 time ved 0°C og frafiltrerer fra utfelt utfelling. Filtratet inndampes mest mulig skånende på vannstrålevakuum, residuumet oppløses i 20 ml toluen og ved 90°C dryppes til en oppløsning ay 8,2 g (0,1 mol)

2-metylimidazol. Blandingen oppvarmes i 1 time ved 90°C.

For opparbeidelse fortynnes blandingen med eter og utrystes med vann og deretter med 3 ganger 50 ml 2N saltsyre. Saltsyreekstraktene gjøres alkalisk med konsentrert natronlut og uttrekkes med eter. De dannede eteriske oppløsninger tørkes over magnesiumsulfat og inndampes til tørrhet.

Det gjenblivende residuum krystalliseres 2 ganger fra cykloheksan og gir rent venstredreiende 1-(1-fenyletyl)-2-metyl-imidazol av smp. 113-115°C [a]p° = -15° - 1°.

(Enantiomerrenhet ca. 95% ifølge NMR). Hydrokloridet smelter ved 243-244°C.

Eksempel 13

På samme måte som omtalt i eksempel 11 fåes av 5,0 g S(-)-l-fenyletanol ([a]^° = -41,3°) høyredreiende 1-[1-(fenyl)-etyl]-2-metyl-imidazol av smp. 113-115 [a]D<20>

+15° N ( - 1°). Hydrokloridet smelter ved 243-244°C.

Eksempel 14

På analog måte som omtalt i eksempel 1, fåes av 20,2 g

(0,1 mol) 1-(3-metoksyfenyl)-etanol og 25 g (0,3 mol) 2-metylimidazol 1-[1-(3-metoksy-fenyl)-etyl]-2-metyl-

imidazol som olje. Hydrokloridet smelter ved 197-199°C.

Eksempel 15

6,0 g(0,0297 mol) 1-[1-(2-hydroksy-fenyl)-etyl]-2-metylimidazol og 25 ml heksametanol suspenderes i 25 ml tetrahydrofuran og ved 20°C tilsettes under omrøring porsjonsvis 1,3 g (0,030 mol) natriumhydridsuspensjon (55%). Blandingen omrøres 2 timer ved 20°C. Deretter inndryppes en oppløsning av 4,25 g (0,030 mol) metyljodid i 25 ml heksametapol og blandingen holdes 1 time ved 45°C.

Reaksjonsblandingen helles på 200 ml isvann og utrystes med metylenklorid. De organiske faser adskilles, vaskes med vann og tørkes over magnesiumsulfat. Etter fjerning av oppløsningsmidlet fåes det rå 1-[1-(2-metoksy-fenyl)-etyl]-2-metyl-imidazol som olje.Hydrokloridet smelter ved 201-203°C.

Det som utgangsprodukt nødvendige 1-[1-(2-metoksyfenyl)-etyl-2-metyl-imidazol kan fåes som følger: 20,0 g (0,1 mol) a-metylen-1-(2-hydroksybenzyl)-2-metylimidazol oppløses i 500 ml etanol og etter tilsetning av 1 g Pd-kull hydrogeneres ved normaltrykk og værelsetemperatur. Deretter frafiltreres fra katalysatoren, oppløsnings-midlet fjernes best mulig i vakuum og residuumet blandes med fumarsyre til svakt sur reaksjon. Etter tilsetning av eddikester frafiltreres det utfelte produkt, omkrystalliseres fra alkohol-eddikester og tørkes. Det rene 1- [1-(2-hydroksyfenyl)-etyl]-2-metylimidazol smelter ved 148-150°C.

For videre omsetning spaltes 10 g (0,03 mol) av fumaratet med 2 n natronlut og eter til den frie base. Det fåes fri base som omsettes som omtalt.

Eksempel 16

På analog måte som omtalt i eksempel 1 fåes fra 18,2 g

(0,1 mol) 1-(2,3-dimetoksy-fenyl)-etanol og 25 g (0,3 mol) 2- metylimidazol råprodukt. Den frie base kromatograferes med metylenklorid/1-5% metanol på silikagel og gir rent 1- [1-(2,3-dimetoksyfenyl)-etyl]-2-metyl-imidazol av smp. 122-124°C. Hydrokloridet smelter ved 175-178°C.

Eksempel 17

På analog måte som omtalt i eksempel 1 fåes av 16,4 g

(0,1 mol) 1-(2,4,6-trimetylfenyl)-etanol og 25 g (0,3 mol) 2- metylimidazol 7,9 g rent 1-[1-(2,4,6-trimetylfenyl)-etyl]-2-metyl-imidazol av smp. 129-131°C. Hydrokloridet smelter ved 267°C under spaltning.

Eksempel 18

På analog måte som omtalt i eksempel 1, fåes av 9,1 g

(0,05 mol) 1-(2,6-dimetoksyfenyl)-etanol og 12,5 g (0,15 mol) 2-metylimidazol 3,7 g rått 1-[1-(2,6-dimetoksyfenyl)-etyl]-2-metyl-imidazol som gir rent hydroklorid av smp. 214-216°C.

Utgangsproduktet kan fremstilles som følger:

16,6 g (0,1 mol) 2,6-dimetoksybenzaldehyd oppløses i 200 ml abs. tetrahydrofuran og 60 ml av en 2,58 molar metylmagnesium-jodid-oppløsning i tetrahydrofuran tildryppes ved 10°C. Reaksjonsblandingen holdes 2 timer ved værelsetemperatur og blandes deretter med en oppløsning av 30 g ammoniumklorid i 200 ml vann. Den dannede blanding utrystes med eter, de organiske faser vaskes med saltoppløsning og tørkes over magnesiumsulfat. Etter fjerning av oppløsningsmidlet krystalliseres residuumet fra isopropyleter/petroleter.

Det dannede 1-(2,6-dimetoksyfenyl)-etanol smelter ved 56-58°C.

Eksempel 19

Analogt som angitt i eksempel 1 fåes av 3 g (0,02 mol) 1- (2,3-dimetylfenyl)-etanol og 4,92 g (0,06 mol) 2-metylimidazol 1,95 g oljeaktig 1-[1-(2,3-dimetyl-fenyl)-etyl]-2- metyl-imidazol. Av 1,92 g av den rå base fremstilles med eterisk saltsyre det rene 1-[1-(2,3-dimetylfenyl)-etyl]-2-metyl-imidazol-hydroklorid med smp. 244-246°C.

Eksempel 20

9,25 g (0,05 mol) 1-fenyl-etylbromid oppløses med 20,5 g (0,25 mol) 2-metylimidazol i 100 ml toluen og oppvarmes under omrøring 8 timer ved 100°C. Reaksjonsblandingen av-kjøles, blandes med 2n saltsyre til sur reaksjon og den sure vandige fase adskilles. Toluenoppløsningen utrystes 3 ganger med hver gang 50 ml 1 n saltsyre og de forenede sure, vandige faser gjøres alkalisk med natronlut. Den dannede blanding utrystes med eter, den eteriske oppløsning

tørkes over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet fjernes i vakuum. Det dannede residuum oppløses i eddikester og blandes med eterisk saltsyre til sur reaksjon. Etter ytterligere tilsetning av eter frafiltreres det utfelte produkt, vaskes med eter og omkrystalliseres fra cykloheksan. Det rene 1-(1-fenyletyl)-2-metyl-imidazol smelter ved 84-85°C.

Som angitt i eksempel 1 fremstilles fra basen hydrokloridet. Det rene 1-(1-fenyl-etyl)-2-metyl-imidazohydroklorid

smelter ved 229-229,5°C.

Eksempel 21

23,02 g (0,11 mol) N-(1-fenyl-etyl)-2-amino-acetaldehyd-dimetylacetal blandes med 10,9 g (0,1 mol) acetiminometyleter-hydroklorid, oppløses i 200 ml metanol og hensettes 4 dager ved værelsetemperatur. Reaksjonsblandingen befris for oppløsningsmiddel i vakuum, det oljeaktige residuum oppløses i 250 ml vann og settes til 500 ml kons. saltsyre. Blandingen inndampes ved 100°C til tørrhet og det dannede residuum gjøres alkalisk med en mettet pottaskeoppløsning. Den dannede blanding utrystes 3 ganger med 500 ml eter, de eteriske faser tørkes over magnesium-sulf at og oppløsningsmidlet fjernes i vakuum. Det oljeaktige residuum destilleres i høyvakuum (6,66 Pa), kokepunkt = 115-120°C. Det dannede produkt oppløses i eddikester og blandes med eterisk saltsyre til sur reaksjon. Det utfelte produkt frafiltreres og omkrystalliseres fra isopropanol/eter. Det rene 1-(2-fenyl-etyl)-2-metylimidazol-hydroklorid smelter ved 228-229°C.

Utgangsmaterialet kan fåes som følger:

a) 60,1 g (0,5 mol) acetofenon oppløses i 1000 ml metanol med 56,78 g (0,54 mol) 2-aminoacetaldehyd-dimetylacetal

og hydrogeneres etter tilsetning av 10 g palladium-kull ved værelsetemperatur og normaltrykk katalyttisk. Etter foretatt

hydrogenopptak frafiltreres katalysatoren og oppløsningsmid-let fjernes i vakuum. Det dannede residuum destilleres i høyvakuum ved 60-65°C (7,99Pa) og gir rent N-(1-fenyl-etyl )-2-aminoacetaldehyd-dimetylacetal. b) 82 g (2 mol) acetonitril oppløses i 65 g (2 mol) metanol og tilsettes 500 ml 4 n eterisk saltsyre. Reaksjonsblandingen hensettes ved værelsetemperatur og frafiltreres fra utfelt produkt. Det dannede produkt vaskes med eter og tørkes i vakuum ved værelsetemperatur. Det dannede acetiminometyleter-hydroklorid smelter ved 97°C.

Eksempel 22

9,1 g (0,05 mol) 1-[2-metoksybenzyl]-imidazol oppløses i 90 ml tetrahydrofuran og ved -78°Ctildryppes 7,1 g (0,11 mol, tilsvarende 55,4 ml 2-molar oppløsning) butyllitium i

50 ml tetrahydrofuran. Blandingen omrøres 2 timer ved

-78°C og deretter inndryppes 17,0 g (0,12 mol) metyljodid oppløst i 20 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen oppvarmes til værelsetemperatur og omrøres 30 timer ved denne temperatur. Deretter inndryppes langsomt 50 ml vann og tetrahydrofuranet fjernes best mulig i vakuum.

Etter tilsetning av 2n natronlut til sterkt alkalisk

reaksjon utrystes residuumet met eter. De organiske faser tørkes over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet fjernes under vakuum. Det dannede oljeaktige residuum opp-løses i eddikester og blandes med eterisk saltsyre til sur reaksjon. Det utfelte produkt frafiltreres og omkrystalliseres fra isopropanol-eter. Det rene l-[l-(2-metoksy-fenyl)-etyl]-2-metyl-imidazol-hydroklorid smelter ved 201-203°C.

Utgangsmaterialet kan fåes som følger:

Analogt det som er omtalt i eksempel 1 fåes av 13,8 g

(0,1 mol) 2-metoksy-benzylalkohol og 34 g (0,5 mol)

imidazol 9,78 g rent oljeaktig 2-metoksybenzylimidazol.

Det dannede produkt destilleres i høyvakuum ved 120-130°C (1,33 Pa).

Eksempel 23

4,0 g (20 mmol) 1-[1-(4-aminofenyl)-etyl]-2-metyl-

imidazol oppløses i 100 ml metanol, blandes med 6 ml

(60 mmol) kons. saltsyre og ved 0°C inndryppes 2,68 g

(26 mmol) tert.-butylnitrit. Blandingen omrøres 30

minutter ved 0°C, deretter oppvarmes langsomt i løpet av 1 time til tilbakeløp og holdes 30 minutter ved denne temperatur. Reaksjonsblandingen inndampes i vannstrålevakuum, blandes med 2n natronlut til alkalisk reaksjon, fortynnes med saltoppløsning og utrystes med eter. De eteriske ekstrakter tørkes over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet fjernes i vakuum og residuumet blandes med alkoholisk saltsyre til sur reaksjon. Etter tilsetning av eddikester frafiltreres det utfelte produkt og tørkes. Etter omkrystallisering fra alkohol/eddikester fåes det rene 1-[1-(4-metoksy-fenyl)-etyl]-2-metyl-imidazol-hydroklorid av smp. 200-202°C.

Utgangsmaterialet kan fåes som følger:

16,5 g (0,1 mol) p-nitroacetofenon oppløses i 160 ml metanol og langsomt under avkjøling innføres 3,7 g (0,1 mol) natriumborhydrid. Etter avsluttet tilsetning oppvarmes blandingen langsomt til 60°C og holdes til avslutning av gassutviklingen ved denne temperatur. Etter foretatt avkjøling tilsettes ca. 150 ml 1 molar natriumdihydrogen-fosfatoppløsning og metanolen fjernes best mulig i vakuum. Residuumet utrystes med eter, de organiske faser tørkes

over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet fjernes i vakuum. Det dannede 1-[p-nitrofenyl]-etanol videreanvendes som rå olje.

Av 16 g (0,096 mol) 1-(p-nitrofenyl)-etanol og 23,6 g

(0,29 mol) 2-metylimidazol fåes som omtalt i eksempel 1 rent

1-[1-(4-nitrofenyl)-etyl]-2-metyl-imidazol av smp. 78-79°C.

(omkrystallisering fra diisopropyleter-petroleter).

14,0 g (0,06 mol) 1-[-(4-nitrofenyl)-etyl]-2-metyl-imidazol i 150 ml etanol, 2 g Raney-nikkel tilsettes og hydrogeneres med hydrogen ved normaltrykk og 20°C i løpet av 15 timer katalyttisk.

Deretter frafiltreres katalysatoren, oppløsningsmidlet fjernes i vakuum og residuumet krystalliseres fra eddikester. Det rene 1-[1-(4-aminofenyl)-etyl]-2-metyl-imidazol

smelter ved 149-151°C.Dihydrokloridet (fra alkohol-eddikester med alkoholisk saltsyre) smelter ved 165-167°C.

Eksempel 24

På analog måte som omtalt i eksempel 23, kan det av 20,1 g (0,1 mol) 1-[1-(2-aminofenyl)-etyl]-2-metyl-imidazol fåes det rene 1-[1-(2-metoksyfen^l)-etyl]-2-meetyl-imidazol-hydroklorid av smp. 201-203 C.

Dihydrokloridet (fra alkohol-eddikester med alkoholisk saltsyre) smelter ved 165-167°C.

Eksempel 25

Tabletter, inneholdende 0,020 g 1-(1-fenyl-etyl)-2-metyl-imidazol, fremstilles f.eks. som følger:

En blanding av det virksomme stoff, laktosen og 194,70 g potetstivelse fuktes med en etanolisk oppløsning av stearin-syren og granuleres gjennom en sikt. Etter tørkning blander man den.resterende potetstivelse, talkum, magnesiumstearat og den kolloidale silisiumdioksyd og presser blandingen til tabletter på hver 0,1 g vekt, som hvis ønsket kan være utstyrt med bruddanvisning til finere tilpassing av doseringen.

Eksempel 26

Kapsler inneholdende 0,025 g 1-(1-fenyl-etyl)-2-metylimidazol, kan fremstilles som følger:

Sammensetning (for 1000 kapsler):

Man blander det virksomme stoff med laktosen, fukter blandingen jevnt med en vandig oppløsning av gelatin og granulerer den gjennom en sikt med en maskevidde på 1,2-1,5 mm. Granulatet blander man med den tørkede maisstivelse og talk og fyller porsjoner på 300 mg i hårdgelatinkapsler (størrelse 1).

Claims

1. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel

eller deres salter, hvori Ph betyr usubstituert eller med laverealkyl eller laverealkoksy substituert fenyl og R, og R2 resp. betyr laverealkyl, karakterisert ved ata) en forbindelse med formel

hvori X^ betyr reaksjonsdyktig forestret hydroksy, omsettes med en forbindelse med formel

hvori X2 betyr hydrogen eller en metallisk rest, eller b) i en forbindelse med formel

hvori Het betyr en til 2-R2 -imidazol-l-yl overfø rbar rest, overfører Het til 2-R2 -imidazol-l-yl, ellerc) i en forbindelse med formel

hvori A betyr en til -CH(R1 )- overførbar gruppering og resten R^ betyr en til R2 overførbar rest eller betyr R2 , eller hvori A betyr grupperingen -CH(R^ )- og R^ betyr en til R2 overførbar rest overføres A til -CH(R1 )- og/eller R2 ' til R2 , ellerd) en forbindelse med formel

hvori A ø betyr anionet av en protonsyre, reduseres til den tilsvarende forbindelse med formel I, ellere) en forbindelse med formel

hvori X_ betyr en ved cyklisering til 2-R2 -imidazol-l-yl overførbar gruppe, cykliseres, eller f) en forbindelse med formel

omsettes med en forbindelse med formel R°-Xb , (Vllb), hvori en av restene X. og X^ betyr reaksjonsdyktig forestret hydroksy og den andre betyr en metallisk rest, X^ betyr resten R2 og R° betyr resten R^ , eller hvori en av restene X^ og X^ betyr reaksjonsdyktig forestret hydroksy og den andre betyr en metallisk rest, X^ betyr resten R^ og R° betyr resten R2 eller g) for fremstilling av forbindelser med formel I eller deres salter, hvori Ph betyr med laverealkoksy substituert fenyl, overfø res i en forbindelse med formel

hvori Ph' betyr en til Ph overførbar rest, Ph' til Ph idet de i variantene a) til g) oppførte utgangsforbindelser eventuelt også kan foreligge i saltform, og hvis ønsket overføres en ifølge oppfinnelsen oppnådd forbindelse med formel I til en annen forbindelse med formel I og/eller hvis ønsket overføres et dannet salt til den frie forbindelse med formel I eller til et annet salt og/eller hvis ønsket, overfø res en ifølge oppfinnelsen oppnådd fri forbindelse med formel I til et salt og/eller hvis ønsket oppdeles en dannet isomerblanding i de enkelte komponenter.

2. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel

eller deres salter, hvori Ph betyr usubstituert eller med laverealkyl substituert fenyl og og R2 hver betyr laverealkyl, karakterisert ved ata) en forbindelse med formel

hvori betyr reaksjonsdyktig foresteret hydroksy, omsettes med en forbindelse med formel

hvori Het betyr en til 2-R2 -imidazol-l-yl overførbar rest overføres Het til 2-R2~ imidazol-l-yl, eller c) i en forbindelse med formel

hvori A betyr en til -CH(R-^ )- overførbar gruppering og resten R^ betyr en til R2 overførbar rest eller betyr R2 , eller hvori A betyr grupperingen -CH(R^ )- og R^ betyr en til R2 overfø rbar rest overfø res A til -CH(R^ )- og/eller R2 ' overfø res til R2 , ellerd) en forbindelse med formel

hvori A 0 betyr anionet av en protonsyre, reduseres til den tilsvarende forbindelse med formel I, ellere) en forbindelse med formel

hvori X- betyr en ved hjelp av cyklisering til 2-R2~ imidazol-l-yl overfø rbar gruppe cykliseres eller f) en forbindelse med formel

omsettes med en forbindelse med formel R°-Xb^ (Vllb), hvori en av restene X4 . og Xb c betyr reaksjonsdyktig forestret hydroksy og den andre betyr en metallisk rest, X,, betyr resten R~ og R° betyr resten R^ , eller hvori en av restene X,, og X^ betyr reaks jonsdyktig forestret hydroksy og den andre betyr en metallisk rest, X^ betyr resten R^ og R° betyr resten R2 , idet de i variantene a) til g) oppførte utgangsforbindelser eventuelt også kan foreligge i saltform, og, hvis ønsket, overføres en ifølge oppfinnelsen oppnådd forbindelse med formel I i en annen forbindelse med formel I og/eller hvis ønsket overføres et oppnådd salt til den frie forbindelse med formel I eller til et annet salt og/eller hvis ønsket overfø res en ifølge oppfinnelsen oppnådd fri forbindelse med formel I til et salt og/eller hvis ønsket oppdeles en oppnådd isomerblanding i de enkelte komponenter.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av forbindelser med formel I eller deres salter, hvori Ph betyr usubstituert eller en- eller flere ganger med laverealkyl substituert fenyl og R^ og R^ betyr hver laverealkyl.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av forbindelser med formel I eller deres salter, hvori Ph betyr en eller flere ganger med laverealkoksy substituert fenyl, og R^ og R2 betyr hver laverealkyl.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av forbindelser med formel I eller deres salter, hvori Ph betyr usubstituert eller i stilling 2 eller 3 enkelt med laverealkyl eller laverealkoksy hver gang med til ocr med 4 C-atomer eller i stilling 2 og 6 to ganger med laverealkyl med til og med 4 C-atomer substituert fenyl og R, og R2 betyr hver laverealkyl med til og med 4 C-atomer.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av forbindelser med formel I eller deres salter, hvori Ph betyr usubstituert fenyl og R^ og R2 hver betyr laverealkyl med til og med 4 C-atomer.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av 1-(1-fenyletyl)-2-metyl-imidazol eller et salt herav.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av 1-[1-(2-metylfenyl)-etyl]-2-metyl-imidazol eller et salt derav.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av 1-[1-(2-metoksy-fenyl)-etyl]-2-metyl-imidazol eller et salt derav.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av 1-[1-(p-metylfenyl)-etyl]-2-metyl-imidazol, 1-[1-(3-metyl-fenyl)-etyl]-2-metylimidazol, 1-[1- (fenyl)-propyl]-2-metyl-imidazol, 1-[1-(2-etyl-fenyl)-etyl]-2-metyl-imidazol,

1- [1-(2,6-dimetylfenyl)-etyl]-2-metyl-imidazol, 1-[-(3-metoksy-fenyl)-etyl]-2-metyl-imidazol, 1-[1-(2,3-dimetoksy-fenyl)-etyl]-2-metyl-imidazol, 1-[1-(2,4,6-trimetylfenyl)-etyl]-

2- metyl-imidazol, 1-[1-(2,6-dimetoksyfenyl)-etyl]-2-metylimidazol , 1-[1-(2,3-dimetylfenyl)-etyl]-2-metyl-imidazol, 1-[1-(4-metoksy-fenyl)-etyl]-2-metyl-imidazol eller et salt herav.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 1 til fremstilling av forbindelser ifølge et av kravene 1-10 i form av en enantiomer.