JP2005531545A - 塩酸ベナゼプリルの調製方法 - Google Patents
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Abstract
本明細書で定義した式(11)と(13)の化合物を反応させて得られるマイケル付加物(14)から出発して塩酸ベナゼプリル(2)を調製する方法。
【化1】
【化1】
Description
本発明は抗高血圧剤、特にACE阻害剤に関する。
ベナゼプリル(1)、すなわち[S−(R*,R*)]3−[[1−(エトキシカルボニル)−3−フェニルプロピル]−アミノ]−2,3,4,5−テトラヒドロ−2−オキソ−1−H−1−ベンズアゼピン−1−酢酸はACE阻害剤の部類に属する抗高血圧の化合物である。ACE阻害剤はアンジオテンシン変換酵素を阻害する化合物である。ベナゼプリルは通常、塩酸塩(2)の形態で治療に用いられる。
本発明は(3S)−3−アミノ−1−t−ブトキシカルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピン−2−オン(11)を前駆体として用いる、スキ−ム4に示す塩酸ベナゼプリルの調製方法に関する。
この方法は以下のステップを含む。
a)(3S)−3−アミノ−1−t−ブトキシカルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピン−2−オン(11)を3−ベンゾイルアクリル酸エステル(13)と反応させて対応するマイケル付加物(14)とし;
b)付加物(14)を変換して3−[[1−(カルボキシ)−3−フェニル−プロピル]アミノ]−1−t−ブトキシカルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピン−2−オン(15)とし;
c)化合物(15)のS,S異性体を結晶化し;
d)化合物(15)をエステル化して3−[[1−(エトキシカルボニル)−3−フェニル−プロピル]アミノ]−1−t−ブトキシカルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピン−2−オン(12)とし;
e)化合物(12)を塩化水素ガスで処理して、塩酸ベナゼプリルとする。
この方法は以下のステップを含む。
a)(3S)−3−アミノ−1−t−ブトキシカルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピン−2−オン(11)を3−ベンゾイルアクリル酸エステル(13)と反応させて対応するマイケル付加物(14)とし;
b)付加物(14)を変換して3−[[1−(カルボキシ)−3−フェニル−プロピル]アミノ]−1−t−ブトキシカルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピン−2−オン(15)とし;
c)化合物(15)のS,S異性体を結晶化し;
d)化合物(15)をエステル化して3−[[1−(エトキシカルボニル)−3−フェニル−プロピル]アミノ]−1−t−ブトキシカルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピン−2−オン(12)とし;
e)化合物(12)を塩化水素ガスで処理して、塩酸ベナゼプリルとする。
ステップa)は化合物(11)を化合物(13)とモル量で0.5から2、好ましくは0.9から1.1の範囲で、たとえば芳香族溶媒、好ましくはトルエン、塩素化溶媒、好ましくはジクロロメタン、エステル類、好ましくは酢酸エチル、エ−テル類、好ましくはジエチルエ−テルおよびテトラヒドロフラン、双極性非プロトン溶媒、好ましくはジメチルホルムアミド、脂肪族溶媒、好ましくはシクロヘキサン、アルコ−ル類、好ましくはメタノ−ル、ケトン類、好ましくはアセトンから選ばれる有機溶媒中で反応させて行われる。本発明の好ましい実施形態によると、反応はトルエンまたは酢酸エチル中で、もっとも好ましくはトルエン中で行なわれる。この反応は−10℃から80℃、好ましくは0℃から25℃の温度範囲で行う。化合物(14)は高収率で得られ、二つのジアステレオマ−S,SおよびS,Rの混合物からなる。Rがエチルである化合物(14a)について表1に示すようにその比率は主に使用する溶媒に依存する(95%以上の収率で得られる)。最もよい結果はトルエンのような無極性の溶媒で得られる。
マイケル付加物(14)は新規な化合物であり、これも本発明の一部である。
ステップb)の変換は次のように行うことができる。
b1)化合物(14)をステップa)で用いたのと同じ溶媒中で、たとえば活性炭、アルミネ、硫酸バリウム、炭酸カルシウムから選ばれる担体に担持させた、0.01から1、好ましくは0.01から0.1のモル量の、たとえばPd、Pt、Rh、Ru、Cuから選ばれる触媒の存在下に、−10℃から80℃、好ましくは0℃から30℃の温度範囲で、1気圧から40気圧、好ましくは2気圧から10気圧の水素圧範囲で水素化して、式(16)の化合物を得る。ここでRは前記の定義と同じものを意味する(スキ−ム5)。本発明の好ましい実施形態によれば、この反応は、化合物(14)を単離することなく、酢酸エチルまたはトルエン、好ましくはトルエンを溶媒とし、活性炭に担持させたPdを触媒として用いて実施する。
(15)への変換は、好ましくは化合物(16)を単離することなく、上記反応からの混合物を鉱酸あるいは有機酸で処理し上記と同様に触媒的還元を実施して完了する。前記鉱酸は好ましくは硫酸であり、有機酸は好ましくは酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸およびトルエンスルホン酸から選ばれ、さらに好ましくは酢酸である。
b2)化合物(14)を、b1で述べたと同様に水素化して化合物(16)にする。触媒を濾別し、(16)を含有する溶液に酢酸を(16)に対してモル比0.1から100までの範囲で添加し0℃から120℃、好ましくは15℃から60℃までの温度範囲で反応させる。得られるラクトン(17)は新規な化合物であり、これも本発明の一部である。
b3)化合物(14)は、0.25から5、好ましくは0.5から1.5までのモル比のナトリウムボロハイドライドにより、0℃から80℃、好ましくは10℃から30℃までの温度で処理する。必要であれば、ナトリウムボロハイドライドを共溶媒としてメタノ−ルの添加により溶解してもよいし、この反応剤を0.1M NaOH溶液に溶解し、次いでテトラブチルアンモニウムクロライドのような相間移動触媒を加えてもよい。この反応により直接ラクトン(17)が得られ、これはb2で述べたように(15)に変換される(スキ−ム7)。
ステップd)は、化合物(15)をモル量で0.5から2、好ましくは0.9から1.2の範囲のカルボニルジイミダゾ−ルと、ステップa)で示したのと同じ溶媒のうちアルコ−ル以外のものの1つの中で、−10℃から80℃、好ましくは0℃から25℃の温度範囲で反応させて実施する。本発明の好ましい実施形態によれば、溶媒はトルエンである。化合物(15)のカルボニルジイミダゾ−ルとの反応は2種類の反応性化学種を与える(スキ−ム8)。混合物のHPLCおよびNMR分析によれば、割合の少ない方は通常カルボニルジイミダゾ−ルとカルボン酸の反応によって得られるイミダゾリド(18)からなり、一方主要部分は活性化されたヘテロ環式化合物(19)からなる。
ステップe)は既知の方法で行う。好ましくは、ステップd)で得られた粗生物を酢酸エチルに溶解し、−10℃から10℃の温度範囲でその中に塩化水素ガスをバブリングする。塩酸ベナゼプリルの沈殿が完了した後、残存塩化水素を通常の方法で除去し、そのあと生成物をアセトンから結晶化させる。塩酸ベナゼプリルが99%以上のジアステレオマ−純度で得られる。
本発明の方法は、好都合にもb1またはb2で述べたようにして得た、Rがエチルである式(16)の中間体(16a)を、ステップd)で示したものから選択した溶媒の1つの中でカルボニルジイミダゾ−ルと直接反応させて、エチル3−(1−t−ブトキシカルボニルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)−2−オキソ−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−4−カルボキシレート(20)を、4種の可能なジアステレオマ−(SSS、SSR、SRS、SRR)の混合物として得ることもできる。化合物(20)は新規な化合物であり、本発明の一部を形成する。スキ−ム9に示す変法によれば、ステップe)はカルボニルジイミダゾ−ルと反応し、次いで化合物(20)をステップb)で示したのと同一の条件で水素化し、化合物(12)をS,SおよびS,Rジアステレオマ−の混合物として得ることを含んでいる。本発明の好ましい実施形態によれば、ステップd)は化合物(16a)を単離することなく、反応混合物から触媒を濾別し、カルボニルジイミダゾ−ルを添加して行われる。同様に、化合物(20)を混合物から単離することなく、触媒を添加した後、直接触媒的水素化に供する。
本発明を以下の実施例によりさらに詳細に説明する。
実施例1
3−[[1−(カルボキシ)−3−フェニル−プロピル]アミノ]−1−t−ブトキシ−カルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピン−2−オン(15)の調製
3−ベンゾイルアクリル酸エチル(13a)(55.6g、272mmol)を(3S)−3−アミノ−1−t−ブトキシカルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピン−2−オン(11)(66.2g、228mmol)の酢酸エチル(200ml)溶液中に、室温で1時間で滴下する。得られた混合物を18時間攪拌し、10% Pd−C(26g、22mmol)を加え3気圧で18時間、室温で水素化する。反応が完結した後、200mlの酢酸を加え、混合物をさらに3気圧で室温で18時間水素化する。このあと、セライトで触媒を濾別し、溶媒混合物を蒸発乾固し、残渣をジクロロメタン(200ml)で抽出する。残った沈殿物を濾過し、20mlのジクロロメタンで洗浄し、乾燥すると、3−[[1−(カルボキシ)−3−フェニル−プロピル]アミノ]−1−t−ブトキシカルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピン−2−オン(15)が得られる(36g、収率:32%)。
1H−NMR(CDCl3,δppm):1.42(s,9H)、2.03(m,3H)、2.38(m,1H)、2.57(dd,1H)、2.75(m,2H)、3.07(t,1H)、3.23(m,2H)、4.32(d,1H)、4.57(d,1H)、7.05〜7.40(芳香族,9H)。
3−[[1−(カルボキシ)−3−フェニル−プロピル]アミノ]−1−t−ブトキシ−カルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピン−2−オン(15)の調製
3−ベンゾイルアクリル酸エチル(13a)(55.6g、272mmol)を(3S)−3−アミノ−1−t−ブトキシカルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピン−2−オン(11)(66.2g、228mmol)の酢酸エチル(200ml)溶液中に、室温で1時間で滴下する。得られた混合物を18時間攪拌し、10% Pd−C(26g、22mmol)を加え3気圧で18時間、室温で水素化する。反応が完結した後、200mlの酢酸を加え、混合物をさらに3気圧で室温で18時間水素化する。このあと、セライトで触媒を濾別し、溶媒混合物を蒸発乾固し、残渣をジクロロメタン(200ml)で抽出する。残った沈殿物を濾過し、20mlのジクロロメタンで洗浄し、乾燥すると、3−[[1−(カルボキシ)−3−フェニル−プロピル]アミノ]−1−t−ブトキシカルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピン−2−オン(15)が得られる(36g、収率:32%)。
1H−NMR(CDCl3,δppm):1.42(s,9H)、2.03(m,3H)、2.38(m,1H)、2.57(dd,1H)、2.75(m,2H)、3.07(t,1H)、3.23(m,2H)、4.32(d,1H)、4.57(d,1H)、7.05〜7.40(芳香族,9H)。
実施例2
3−[[1−(カルボキシ)−3−フェニル−プロピル]アミノ]−1−t−ブトキシカルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピン−2−オン(15)の調製
3−ベンゾイルアクリル酸エチル(13a)(55.6g、272mmol)を(3S)−3−アミノ−1−t−ブトキシカルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピン−2−オン(11)(66.2g、228mmol)のトルエン(200ml)溶液中に、室温で1時間で滴下する。得られた混合物を18時間攪拌し、10% Pd−C(26g、22mmol)を加えて3気圧で18時間室温で水素化する。反応の完結後、200mlの酢酸を加え混合物をさらに18時間、3気圧で室温で水素化する。そのあとセライトで触媒を濾別し、溶媒混合物を蒸発乾固した。残渣をイソプロパノ−ル(500ml)で抽出し、残った沈殿物を濾過し、20mlのジクロロメタンで洗浄し、乾燥すると、3−[[1−(カルボキシ)−3−フェニル−プロピル]アミノ]−1−t−ブトキシカルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピン−2−オン(15)が得られる(58.5g、収率:52%)。
3−[[1−(カルボキシ)−3−フェニル−プロピル]アミノ]−1−t−ブトキシカルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピン−2−オン(15)の調製
3−ベンゾイルアクリル酸エチル(13a)(55.6g、272mmol)を(3S)−3−アミノ−1−t−ブトキシカルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピン−2−オン(11)(66.2g、228mmol)のトルエン(200ml)溶液中に、室温で1時間で滴下する。得られた混合物を18時間攪拌し、10% Pd−C(26g、22mmol)を加えて3気圧で18時間室温で水素化する。反応の完結後、200mlの酢酸を加え混合物をさらに18時間、3気圧で室温で水素化する。そのあとセライトで触媒を濾別し、溶媒混合物を蒸発乾固した。残渣をイソプロパノ−ル(500ml)で抽出し、残った沈殿物を濾過し、20mlのジクロロメタンで洗浄し、乾燥すると、3−[[1−(カルボキシ)−3−フェニル−プロピル]アミノ]−1−t−ブトキシカルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピン−2−オン(15)が得られる(58.5g、収率:52%)。
実施例3
3−[[1−(カルボキシ)−3−フェニル−プロピル]アミノ]−1−t−ブトキシカルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピン−2−オン(15)の調製
3−ベンゾイルアクリル酸エチル(13a)(55.6g、272mmol)を(3S)−3−アミノ−1−t−ブトキシカルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピン−2−オン(11)(66.2g、228mmol)のトルエン(200ml)溶液中に、室温で1時間で滴下する。得られた混合物を攪拌しながら18時間放置し、次いで10% Pd−C(26g、22mmol)を加え3気圧で18時間室温で水素化する。反応が完結した後、触媒をセライトで濾別し、50mlの酢酸を加え、溶媒混合物を110℃〜120℃の釜温度で蒸発させる。残渣を200mlのトルエン、50mlの酢酸、次いでシクロヘキセン(50ml)で抽出し、10% Pd−C(26g、22mmol)を加える。反応混合物を80℃で18時間加熱し、その後触媒をセライトで濾別し、溶媒を蒸発除去する。残渣をイソプロパノ−ル(500ml)で抽出し、得られた沈殿物を濾過し、20mlのイソプロパノ−ルで洗浄し、乾燥すると、3[[1−(カルボキシ)−3−フェニル−プロピル]アミノ]−1−t−ブトキシカルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピン−2−オン(15)が得られる(60.7g、収率:54%)。
3−[[1−(カルボキシ)−3−フェニル−プロピル]アミノ]−1−t−ブトキシカルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピン−2−オン(15)の調製
3−ベンゾイルアクリル酸エチル(13a)(55.6g、272mmol)を(3S)−3−アミノ−1−t−ブトキシカルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピン−2−オン(11)(66.2g、228mmol)のトルエン(200ml)溶液中に、室温で1時間で滴下する。得られた混合物を攪拌しながら18時間放置し、次いで10% Pd−C(26g、22mmol)を加え3気圧で18時間室温で水素化する。反応が完結した後、触媒をセライトで濾別し、50mlの酢酸を加え、溶媒混合物を110℃〜120℃の釜温度で蒸発させる。残渣を200mlのトルエン、50mlの酢酸、次いでシクロヘキセン(50ml)で抽出し、10% Pd−C(26g、22mmol)を加える。反応混合物を80℃で18時間加熱し、その後触媒をセライトで濾別し、溶媒を蒸発除去する。残渣をイソプロパノ−ル(500ml)で抽出し、得られた沈殿物を濾過し、20mlのイソプロパノ−ルで洗浄し、乾燥すると、3[[1−(カルボキシ)−3−フェニル−プロピル]アミノ]−1−t−ブトキシカルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピン−2−オン(15)が得られる(60.7g、収率:54%)。
実施例4
3−[[1−(カルボキシ)−3−フェニル−プロピル]アミノ]−1−t−ブトキシカルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピン−2−オン(15)の調製
3−ベンゾイルアクリル酸エチル(13a)(55.6g、272mmol)を(3S)−3−アミノ−1−t−ブトキシカルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピン−2−オン(11)(66.2g、228mmol)のトルエン(200ml)溶液中に、室温で1時間で滴下する。得られた混合物を攪拌しながら18時間放置し、次いでナトリウムボロハイドライド(228mmol、8.6g)とテトラブチルアンモニウムクロライド(5.0g)の50mlの0.1M NaOHの溶液を添加し、混合物を室温で18時間攪拌した。水層を分離し、50mlの酢酸を有機層に添加し、混合物を攪拌しながら30分間放置し、10% Pd−C(26g、22mmol)およびギ酸アンモニウム(456mmol、33.3g)を加え攪拌しながら4時間放置する。しかる後に、触媒をセライトで濾別し、100mlの水を加えた。得られた沈殿物を濾過し、20mlのイソプロパノ−ルで洗浄し、乾燥すると、3−[[1−(カルボキシ)−3−フェニル−プロピル]アミノ]−1−t−ブトキシカルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピン−2−オン(15)が得られる(53.9g、収率:48%)。
実施例5
塩酸ベナゼプリル(2)の調製
25g(55.2mmol)の3−[[1−(カルボキシ)−3−フェニル−プロピル]アミノ]−1−t−ブトキシカルボニル−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピン−2−オン(15)を250mlのトルエンに懸濁し、カルボニルジイミダゾ−ル(10.74g、66.2mol)を加える。混合物を2時間攪拌し、次いで100mlのエタノ−ルを加える。4時間反応した後、溶媒を蒸発除去し、残渣を300mlのトルエンと100mlの水で抽出する。層を分離し、有機層を水で二回洗浄する。次いでトルエンを蒸発除去し、混合物を75mlの酢酸エチルで抽出する。10℃に冷却し、HClガスをその中にバブルする。生成物が沈殿した後、残存HClを除去するために各回新たな溶媒を加えて、約2/3の溶媒を2回留去し、次いで混合物を75mlのアセトンで希釈し、10℃に冷却して濾過すると、21.4gの生成物が得られる(84%収率)。
1H−NMR(D2O,δppm):1.02(t,3H)、2.17(m,3H)、2.43(m,1H)、2.61(m,3H)、2.97(m,1H)、3.77(m,2H)、3.97(q,2H)、4.36(d,1H)、4.57(d,1H)、7.05〜7.35(芳香族,9H)。
実施例6
塩酸ベナゼプリル(2)の調製
3−ベンゾイルアクリル酸エチル(13a)(55.6g、272mmol)を(3S)−3−アミノ−1−t−ブトキシカルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピン−2−オン(11)(66.2g、227mmol)のトルエン(200ml)溶液に、室温で1時間で滴下する。得られた混合物を18時間攪拌し、10% Pd−C(26g、22mmol)を加え、3気圧で18時間室温で水素化する。触媒を濾別し、カルボニルジイミダゾ−ル(272mmol、44.2g)を加える。4時間反応後、混合物を100mlの水で3回洗浄し、再び10% Pd−C(26g、22mmol)を加えて1気圧で18時間室温で水素化する。その後触媒を濾別し、溶媒を蒸発除去し、残渣を240mlの酢酸エチルで抽出し、10℃に冷却してその中にHClガスを生成物が完全に析出するまでバブルする。その都度新たな溶媒を追加して、およそ溶媒の2/3を留去する操作を2回行い、残存HClを除去する。次いで混合物を75mlのアセトンで希釈し、10℃に冷却して濾過すると、32gの生成物が得られる(31%収率)。
1H−NMR(D2O,δppm):1.02(t,3H)、2.17(m,3H)、2.43(m,1H)、2.61(m,3H)、2.97(m,1H)、3.77(m,2H)、3.97(q,2H)、4.36(d,1H)、4.57(d,1H)、7.05〜7.35(芳香族,9H)。
実施例7
3−[[1−(エトキシカルボニル)−3−オキソ−3−フェニル−プロピル]アミノ]−1−t−ブチル−オキシカルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピン−2−オン(14)の調製
3−ベンゾイルアクリル酸エチル(13a)(55.6g、272mmol)を(3S)−3−アミノ−1−t−ブトキシカルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピン−2−オン(11)(66.2g、227mmol)のトルエン(200ml)溶液に、室温で1時間で滴下する。得られた混合物を18時間攪拌し、次に溶媒を蒸発除去し、残渣をクロマトグラフィ−(溶離液ヘキサン−酢酸エチル7:3)で精製する。2種類の異性体生成物が単離される。
異性体1(第1溶離物)−少量生成物(SR):
1H−NMR(CDCl3,δppm):1.17(t,3H)、1.40(s,9H)、1.92(m,1H)、2.30(m,1H)、2.55(dd,1H)、3.32(m,4H)、3.72(t,1H)、4.08(q,2H)、4.23(d,1H)、4.66(d,1H)、7.05〜8:00(芳香族,9H)。異性体2(第2溶離物)−主生成物(SS):
1H−NMR(CDCl3,δppm):1.05(t,3H)、1.40(s,9H)、1.98(m,1H)、2.38(m,1H)、2.57(dd,1H)、3.35(m,4H)、3.64(t,1H)、4.02(q,2H)、4.24(d,1H)、4.53(d,1H)、7.05〜8.00(芳香族,9H)。
実施例8
3−[[1−(エトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−3−フェニル−プロピル]アミノ]−1−t−ブトキシカルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピン−2−オン(16)の調製
3−ベンゾイルアクリル酸エチル(13a)(55.6g、250mmol)を(3S)−3−アミノ−1−t−ブトキシカルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピン−2−オン(11)(66.2g、227mmol)のトルエン(200ml)溶液中に、室温で1時間で滴下する。得られた混合物を18時間攪拌し、次に10% Pd−C(26g、22mmol)を加え3気圧で18時間室温で水素化する。溶媒を蒸発除去し、残渣をクロマトグラフィ−(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル7:3)で精製する。異性体生成物の混合物が分離される。
1H−NMR(CDCl3,δppm):1.03−1.32(m、3H)、1.40(m,9H)、1.73〜1.93(m,1H)、1.95〜2.15(m,1H)、2.38〜2.63(m,2H)、3.18〜3.43(m,4H)、3.98〜4.12(m,2H)、4.25〜4.60(m,2H)、4.68〜5.20(m,1H)、7.05〜7.40(芳香族,9H)。
実施例9
エチル3−(1−t−ブトキシカルボニルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)2−オキソ−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−4−カルボキシレート(20)の調製
3−ベンゾイルアクリル酸エチル(13a)(55.6g、250mmol)を(3S)−3−アミノ−1−t−ブトキシカルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピン−2−オン(11)(66.2g、227mmol)のトルエン(200ml)溶液に、室温で1時間で滴下する。得られた混合物を18時間攪拌する。次に10% Pd−C(26g、22mmol)を加え、3気圧で18時間室温で水素化する。触媒を濾別し、カルボニルジイミダゾ−ル(272.4mmol、44.16g)を加える。4時間反応したあと、混合物を100mlの水で3回洗浄する。反応の完結後溶媒を蒸発除去し、残渣をクロマトグラフィ−(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル7:3)で精製する。異性体生成物の混合物が単離される。
1H−NMR(CDCl3,δppm):1.03〜1.32(m,3H)、1.40(m,9H)、1.83〜2.40(m,5H)、3.05〜3.37(m,3H)、3.95〜4.08(m,2H)、4.17〜4.62(m,ZH)、5.90〜6.20(m,1H)、7.05〜7.40(芳香族,9H)。
実施例10
[2−オキソ−3−(2−オキソ−5−フェニル−テトラヒドロ−フラン−3−イルアミノ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イル]−酢酸tert−ブチルエステル(17)の調製
3−ベンゾイルアクリル酸エチル(13a)(55.6g、250mmol)を(3S)−3−アミノ−1−t−ブトキシカルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピン−2−オン(11)(66.2g、227mmol)のトルエン(200ml)溶液中に、室温で1時間で滴下する。得られた混合物を18時間攪拌する。次に10% Pd−C(26g、22mmol)を加え、3気圧で18時間室温で水素化する。反応の完結後、触媒を濾過、除去する。50mlの酢酸を加え揮発物を内温110℃〜120℃で蒸留除去する。
3−[[1−(カルボキシ)−3−フェニル−プロピル]アミノ]−1−t−ブトキシカルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピン−2−オン(15)の調製
3−ベンゾイルアクリル酸エチル(13a)(55.6g、272mmol)を(3S)−3−アミノ−1−t−ブトキシカルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピン−2−オン(11)(66.2g、228mmol)のトルエン(200ml)溶液中に、室温で1時間で滴下する。得られた混合物を攪拌しながら18時間放置し、次いでナトリウムボロハイドライド(228mmol、8.6g)とテトラブチルアンモニウムクロライド(5.0g)の50mlの0.1M NaOHの溶液を添加し、混合物を室温で18時間攪拌した。水層を分離し、50mlの酢酸を有機層に添加し、混合物を攪拌しながら30分間放置し、10% Pd−C(26g、22mmol)およびギ酸アンモニウム(456mmol、33.3g)を加え攪拌しながら4時間放置する。しかる後に、触媒をセライトで濾別し、100mlの水を加えた。得られた沈殿物を濾過し、20mlのイソプロパノ−ルで洗浄し、乾燥すると、3−[[1−(カルボキシ)−3−フェニル−プロピル]アミノ]−1−t−ブトキシカルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピン−2−オン(15)が得られる(53.9g、収率:48%)。
実施例5
塩酸ベナゼプリル(2)の調製
25g(55.2mmol)の3−[[1−(カルボキシ)−3−フェニル−プロピル]アミノ]−1−t−ブトキシカルボニル−メチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピン−2−オン(15)を250mlのトルエンに懸濁し、カルボニルジイミダゾ−ル(10.74g、66.2mol)を加える。混合物を2時間攪拌し、次いで100mlのエタノ−ルを加える。4時間反応した後、溶媒を蒸発除去し、残渣を300mlのトルエンと100mlの水で抽出する。層を分離し、有機層を水で二回洗浄する。次いでトルエンを蒸発除去し、混合物を75mlの酢酸エチルで抽出する。10℃に冷却し、HClガスをその中にバブルする。生成物が沈殿した後、残存HClを除去するために各回新たな溶媒を加えて、約2/3の溶媒を2回留去し、次いで混合物を75mlのアセトンで希釈し、10℃に冷却して濾過すると、21.4gの生成物が得られる(84%収率)。
1H−NMR(D2O,δppm):1.02(t,3H)、2.17(m,3H)、2.43(m,1H)、2.61(m,3H)、2.97(m,1H)、3.77(m,2H)、3.97(q,2H)、4.36(d,1H)、4.57(d,1H)、7.05〜7.35(芳香族,9H)。
実施例6
塩酸ベナゼプリル(2)の調製
3−ベンゾイルアクリル酸エチル(13a)(55.6g、272mmol)を(3S)−3−アミノ−1−t−ブトキシカルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピン−2−オン(11)(66.2g、227mmol)のトルエン(200ml)溶液に、室温で1時間で滴下する。得られた混合物を18時間攪拌し、10% Pd−C(26g、22mmol)を加え、3気圧で18時間室温で水素化する。触媒を濾別し、カルボニルジイミダゾ−ル(272mmol、44.2g)を加える。4時間反応後、混合物を100mlの水で3回洗浄し、再び10% Pd−C(26g、22mmol)を加えて1気圧で18時間室温で水素化する。その後触媒を濾別し、溶媒を蒸発除去し、残渣を240mlの酢酸エチルで抽出し、10℃に冷却してその中にHClガスを生成物が完全に析出するまでバブルする。その都度新たな溶媒を追加して、およそ溶媒の2/3を留去する操作を2回行い、残存HClを除去する。次いで混合物を75mlのアセトンで希釈し、10℃に冷却して濾過すると、32gの生成物が得られる(31%収率)。
1H−NMR(D2O,δppm):1.02(t,3H)、2.17(m,3H)、2.43(m,1H)、2.61(m,3H)、2.97(m,1H)、3.77(m,2H)、3.97(q,2H)、4.36(d,1H)、4.57(d,1H)、7.05〜7.35(芳香族,9H)。
実施例7
3−[[1−(エトキシカルボニル)−3−オキソ−3−フェニル−プロピル]アミノ]−1−t−ブチル−オキシカルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピン−2−オン(14)の調製
3−ベンゾイルアクリル酸エチル(13a)(55.6g、272mmol)を(3S)−3−アミノ−1−t−ブトキシカルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピン−2−オン(11)(66.2g、227mmol)のトルエン(200ml)溶液に、室温で1時間で滴下する。得られた混合物を18時間攪拌し、次に溶媒を蒸発除去し、残渣をクロマトグラフィ−(溶離液ヘキサン−酢酸エチル7:3)で精製する。2種類の異性体生成物が単離される。
異性体1(第1溶離物)−少量生成物(SR):
1H−NMR(CDCl3,δppm):1.17(t,3H)、1.40(s,9H)、1.92(m,1H)、2.30(m,1H)、2.55(dd,1H)、3.32(m,4H)、3.72(t,1H)、4.08(q,2H)、4.23(d,1H)、4.66(d,1H)、7.05〜8:00(芳香族,9H)。異性体2(第2溶離物)−主生成物(SS):
1H−NMR(CDCl3,δppm):1.05(t,3H)、1.40(s,9H)、1.98(m,1H)、2.38(m,1H)、2.57(dd,1H)、3.35(m,4H)、3.64(t,1H)、4.02(q,2H)、4.24(d,1H)、4.53(d,1H)、7.05〜8.00(芳香族,9H)。
実施例8
3−[[1−(エトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−3−フェニル−プロピル]アミノ]−1−t−ブトキシカルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピン−2−オン(16)の調製
3−ベンゾイルアクリル酸エチル(13a)(55.6g、250mmol)を(3S)−3−アミノ−1−t−ブトキシカルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピン−2−オン(11)(66.2g、227mmol)のトルエン(200ml)溶液中に、室温で1時間で滴下する。得られた混合物を18時間攪拌し、次に10% Pd−C(26g、22mmol)を加え3気圧で18時間室温で水素化する。溶媒を蒸発除去し、残渣をクロマトグラフィ−(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル7:3)で精製する。異性体生成物の混合物が分離される。
1H−NMR(CDCl3,δppm):1.03−1.32(m、3H)、1.40(m,9H)、1.73〜1.93(m,1H)、1.95〜2.15(m,1H)、2.38〜2.63(m,2H)、3.18〜3.43(m,4H)、3.98〜4.12(m,2H)、4.25〜4.60(m,2H)、4.68〜5.20(m,1H)、7.05〜7.40(芳香族,9H)。
実施例9
エチル3−(1−t−ブトキシカルボニルメチル−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b]アゼピン−3−イル)2−オキソ−6−フェニル−[1,3]オキサジナン−4−カルボキシレート(20)の調製
3−ベンゾイルアクリル酸エチル(13a)(55.6g、250mmol)を(3S)−3−アミノ−1−t−ブトキシカルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピン−2−オン(11)(66.2g、227mmol)のトルエン(200ml)溶液に、室温で1時間で滴下する。得られた混合物を18時間攪拌する。次に10% Pd−C(26g、22mmol)を加え、3気圧で18時間室温で水素化する。触媒を濾別し、カルボニルジイミダゾ−ル(272.4mmol、44.16g)を加える。4時間反応したあと、混合物を100mlの水で3回洗浄する。反応の完結後溶媒を蒸発除去し、残渣をクロマトグラフィ−(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル7:3)で精製する。異性体生成物の混合物が単離される。
1H−NMR(CDCl3,δppm):1.03〜1.32(m,3H)、1.40(m,9H)、1.83〜2.40(m,5H)、3.05〜3.37(m,3H)、3.95〜4.08(m,2H)、4.17〜4.62(m,ZH)、5.90〜6.20(m,1H)、7.05〜7.40(芳香族,9H)。
実施例10
[2−オキソ−3−(2−オキソ−5−フェニル−テトラヒドロ−フラン−3−イルアミノ)−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[b]アゼピン−1−イル]−酢酸tert−ブチルエステル(17)の調製
3−ベンゾイルアクリル酸エチル(13a)(55.6g、250mmol)を(3S)−3−アミノ−1−t−ブトキシカルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピン−2−オン(11)(66.2g、227mmol)のトルエン(200ml)溶液中に、室温で1時間で滴下する。得られた混合物を18時間攪拌する。次に10% Pd−C(26g、22mmol)を加え、3気圧で18時間室温で水素化する。反応の完結後、触媒を濾過、除去する。50mlの酢酸を加え揮発物を内温110℃〜120℃で蒸留除去する。
残渣をクロマトグラフィ−で精製し(溶離液:ヘキサン−酢酸エチル7:3)異性体生成物の混合物を得る。
1H−NMR(CDCl3,δppm):1.45(m,9H)、1.82〜2.15(m,2H)、2.41〜2.63(m,3H)、3.18〜3.43(m,1H)、3.18〜3.95.(m,2H)、4.25〜4.60(m,2H)、5.15〜5.70(m,1H)、7.05〜7.40(芳香族,9H)。
実施例11
3−[[1−(カルボキシ)−3−フェニル−プロピル]アミノ]−1−t−ブトキシカルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピン−2−オン(15)の調製
3−ベンゾイルアクリル酸エチル(13a)(55.6g、272mmol)を(3S)−3−アミノ−1−t−ブトキシカルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピン−2−オン(11)(66.2g、228mmol)のトルエン(200ml)溶液に、室温で1時間で滴下する。得られた混合物を18時間攪拌し、次に10% Pd−C(26g、22mmol)を加え、3気圧で18時間室温で水素化する。反応の完了後、セライトで触媒を濾別し、100mlの酢酸を加え、溶媒混合物を20℃〜30℃で18時間反応させる。化合物(17)へのラクトン化の後、ギ酸アンモニウム(51.4g、816mmol)および10% Pd−C(26g、22mmol)を加える。反応混合物を40℃で3時間加熱し、そのあと触媒をセライトで濾別し、溶媒を蒸発除去する。残渣をアセトン(600ml)と酢酸(200ml)で抽出し、溶解するまで加熱し、冷却する。得られた沈殿物を濾過し、80mlのアセトンで洗浄し、乾燥すると、3−[[1−(カルボキシ)−3−フェニル−プロピル]アミノ]−1−t−ブトキシカルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピン−2−オン(15)(60.7g、収率:54%)が得られる。
1H−NMR(CDCl3,δppm):1.45(m,9H)、1.82〜2.15(m,2H)、2.41〜2.63(m,3H)、3.18〜3.43(m,1H)、3.18〜3.95.(m,2H)、4.25〜4.60(m,2H)、5.15〜5.70(m,1H)、7.05〜7.40(芳香族,9H)。
実施例11
3−[[1−(カルボキシ)−3−フェニル−プロピル]アミノ]−1−t−ブトキシカルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピン−2−オン(15)の調製
3−ベンゾイルアクリル酸エチル(13a)(55.6g、272mmol)を(3S)−3−アミノ−1−t−ブトキシカルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピン−2−オン(11)(66.2g、228mmol)のトルエン(200ml)溶液に、室温で1時間で滴下する。得られた混合物を18時間攪拌し、次に10% Pd−C(26g、22mmol)を加え、3気圧で18時間室温で水素化する。反応の完了後、セライトで触媒を濾別し、100mlの酢酸を加え、溶媒混合物を20℃〜30℃で18時間反応させる。化合物(17)へのラクトン化の後、ギ酸アンモニウム(51.4g、816mmol)および10% Pd−C(26g、22mmol)を加える。反応混合物を40℃で3時間加熱し、そのあと触媒をセライトで濾別し、溶媒を蒸発除去する。残渣をアセトン(600ml)と酢酸(200ml)で抽出し、溶解するまで加熱し、冷却する。得られた沈殿物を濾過し、80mlのアセトンで洗浄し、乾燥すると、3−[[1−(カルボキシ)−3−フェニル−プロピル]アミノ]−1−t−ブトキシカルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピン−2−オン(15)(60.7g、収率:54%)が得られる。
Claims (19)
- 塩酸ベナゼプリル(2)を調製する方法であって、
a)(3S)−3−アミノ−1−t−ブトキシカルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピン−2−オン(11)を
3−ベンゾイルアクリル酸エステル(13)
(式中、Rは、直鎖状または分岐状のC1−C6のアルキル基またはベンジル基である)と反応させて、式(14)のマイケル付加物とするステップと、
(式中、Rは上に定義した意味を有する)
b)化合物(14)を3−[[1−(エトキシカルボニル)−3−ヒドロキシ−3−フェニル−プロピル]アミノ]−1−t−ブトキシカルボニルメチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピン−2−オン(15)に変換するステップと、
c)化合物(15)のS,S異性体を結晶化させるステップと、
d)化合物(15)をエステル化して3−[[1−(エトキシカルボニル)−3−フェニルプロピル]アミノ]−1−t−ブトキシカルボニルメチル−2,3,4、5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピン−2−オン(12)とするステップと、
e)化合物(12)を塩化水素ガスで処理して塩酸ベナゼプリル(2)を得るステップと
を含む方法。 - Rがエチルである請求項1に記載の方法。
- 化合物(14)を単離することなくステップb)を実施する請求項1または2に記載の方法。
- 鉱酸が硫酸であり、有機酸が酢酸である請求項4に記載の方法。
- 化合物(16)に酢酸を添加し、0℃から120℃の温度範囲に加熱して、ラクトン(17)に変換する請求項6に記載の方法。
- 化合物(14)をナトリウムボロハイドライドで還元して直接ラクトン(17)に変換する請求項6に記載の方法。
- 触媒が活性炭に担持させたPdである請求項4に記載の方法。
- 水素移動反応が、環状エ−テル、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、メチルシクロヘキセン、リモネン、ジペンテン、メンテン、ヒドラジン、ホスフィン酸および誘導体、インドリン、アスコルビン酸、ギ酸およびそれらのナトリウム塩またはアンモニウム塩、第2級アルコ−ルから選ばれる水素供与体を使用することを含む請求項6または7に記載の方法。
- 水素供与体がギ酸アンモニウムである請求項10に記載の方法。
- ステップc)の結晶化をアセトンと酢酸の混合溶媒中で実施する請求項1に記載の方法。
- ステップa)およびb)をトルエン、ジクロロメタン、酢酸エチル、ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、シクロヘキサン、メタノ−ルおよびアセトンから選択した溶媒中で実施し、ステップd)をトルエン、ジクロロメタン、酢酸エチル、ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、シクロヘキサンおよびアセトンから選択した溶媒中で実施する請求項1に記載の方法。
- 溶媒がトルエンである請求項13に記載の方法。
- 化合物(15)をカルボニルジイミダゾ−ルおよびエタノ−ルと反応させてステップd)を実施する請求項1に記載の方法。
- 触媒的還元または水素移動反応を、活性炭、アルミナ、硫酸バリウム、炭酸カルシウムから選択した担体上に担持させた、Pd、Pt、Rh、Ru、Cuから選択した触媒の存在下で実施する請求項1から16のいずれか一項に記載の方法。
- 化合物(20)を単離することなく触媒的還元を実施する請求項16に記載の方法。
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