TWI464165B - 用於製備藥劑之方法及中間物 - Google Patents

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Description

用於製備藥劑之方法及中間物
本發明關於用於製備下述式I化合物及其鹽之方法及中間物。
國際專利申請公開案第WO 2008/010921號及國際專利申請公開案第WO 2008/103949號揭示經記述有用於例如藉由抑制細胞色素P450單氧化酶而修改共同投予之藥物的藥物動力學的某些化合物。一種其中確認之特定化合物為下式I之化合物：
現今對可用於製備式I化合物及其鹽之改良合成法及中間物有需求。亦對用以製備可用於製備式I化合物及其鹽的中間化合物之改良方法有需求。經改良之方法及中間物可減少與製備式I化合物及其鹽之現有方法有關的成本、時間及/或廢棄物量。
一種用於製備式I化合物及其鹽之改良合成途徑已經確認。此經改良之合成途徑係利用下文確認之式IV、V、XIV、XVI、XVII及XVIII之新穎中間物。
此途徑減少與製備式I化合物及其鹽有關聯的成本、時間及廢棄物量。
據此，在一個具體例中，本發明提供式IV化合物或其鹽：
其中R1 及R2 各自獨立為適合的保護基。
在另一具體例中，本發明提供式V化合物或其鹽：
其中每個R1 為除了第三丁基磺醯基以外之適合的保護基。
在另一具體例中，本發明提供式XIV化合物或其鹽：
其中R為(C2 -C8 )烷基。
在另一具體例中，本發明提供一種製備式V化合物或其鹽之方法：
其中每個R1 為除了第三丁基磺醯基以外之適合的保護基，該方法包含將對應之式II化合物二聚合：
以提供式V化合物或其鹽。
在另一具體例中，本發明提供一種製備式I化合物或其鹽之方法：
其中式V化合物或其鹽係經製備且轉化成式I化合物：
其中R1 為適合的保護基，該製備之特徵在於式V化合物係藉由將式II化合物二聚合而從對應之式II化合物或其鹽製備：
在另一具體例中，本發明提供一種製備式I化合物或其鹽之方法：
其中式IV化合物或其鹽係經製備且轉化成式I化合物：
其中R1 及R2 各自獨立為適合的保護基，該製備之特徵在於式IV化合物係藉由將式III化合物保護而從式III化合物或其鹽製備：
在另一具體例中，本發明提供一種製備式I化合物或其鹽之方法：
其中式XIV化合物或其鹽係經製備且轉化成式I化合物：
其中R為H或(C1 -C8 )烷基，該製備之特徵在於式XIV化合物或其鹽係藉由以適合的嗎福啉試劑置換碘化物而從式XIII化合物或其鹽製備：
其中R為H或(C1 -C8 )烷基。在本發明的此方法之另一具體例中，在式XIII及XIV化合物中的R為(C2 -C8 )烷基。
在另一具體例中，本發明提供式XVI或XVII化合物或其鹽：
在另一具體例中，本發明提供式XVIII之鹽：
其中Y- 為適合的相對離子。
在另一具體例中，本發明提供一種製備式I化合物或其鹽之方法：
其中式XII化合物或其鹽係經製備且轉化成式I化合物：
該製備之特徵在於式XII化合物係藉由在鹼的存在下以式XI化合物處理而從對應之式XVIII化合物製備：
其中Y- 為適合的相對離子，
其中R3 為H或保護基，且若R3 為保護基，則可隨意地移除R3 而提供式XII化合物。
在另一具體例中，本發明提供一種製備式I化合物或其鹽之方法：
其中式XVIII之鹽係經製備且轉化成式I化合物：
其中Y- 為適合的相對離子，該製備之特徵在於式XVIII之鹽係藉由以甲基化劑處理而從式XVII化合物或其鹽製備：
以提供式XVIII之鹽。
在另一具體例中，本發明提供一種製備式I化合物或其鹽之方法：
其中式XVII化合物或其鹽係經製備且轉化成式I化合物：
該製備之特徵在於式XVII化合物係藉由以甲基化劑處理而從式XVI化合物或其鹽製備：
以提供式XVII化合物或其鹽。
在另一具體例中，本發明提供一種製備式I化合物或其鹽之方法：
其中式XVI化合物或其鹽係經製備且轉化成式I化合物：
該製備之特徵在於式XVI化合物係藉由在鹼的存在下以羰基二咪唑處理而從對應之式XV化合物或其鹽製備：
以提供式XVI化合物。
在另一具體例中，本發明提供一種製備式I化合物或其鹽之方法(方法A)：
該方法包含：
a)將對應之式II化合物二聚合：
其中R1 為適合的保護基，以提供對應之式V化合物或其鹽：
b)將式V化合物或其鹽去保護，以提供式VI化合物或其鹽：
c)將式VI化合物或其鹽還原成式VII化合物或其鹽：
d)將式VII化合物藉由在有機溶劑中以酸處理而轉化成對應之鹽；
e)將得自d)的對應鹽轉化成式IX化合物或其鹽(例如，無機酸鹽，諸如HCl鹽)：；及
f)將式IX化合物或其鹽與式X之鹽偶合：
其中M+ 為適合的相對離子，以提供式I化合物。在本發明的一個特定具體例中，可將式IX化合物之鹽(例如，HCl鹽)與式X之鹽偶合，以提供式I化合物。
在另一具體例中，方法A可進一步包含製備式II化合物，其係藉由將(S)-2-苯甲基氮丙啶與對應之化合物R1 -X(其中X為脫離基，例如Cl)反應而提供該式II化合物。
在另一具體例中，方法A可進一步包含製備式II化合物，其係藉由：
a)保護式III化合物或其鹽：
以提供對應之式IV化合物或其鹽：
其中R1 及R2 各自獨立為適合的保護基；及
b)將式IV化合物或其鹽以適合的鹼處理而提供式II化合物。
在另一具體例中，方法A可進一步包含製備式X之鹽，其係藉由：
a)將式XII化合物或其鹽：
在醇ROH的存在下以適合的碘化物來源處理，以提供式XIII化合物或其鹽：
其中R為(C1 -C8 )烷基；
b)將式XIII化合物或其鹽以嗎福啉處理，以提供式XIV之酯或其鹽：；及
c)將式XIV之酯水解而提供式X之鹽。
在另一具體例中，方法A可進一步包含製備式XII化合物或其鹽，其係藉由：
a)將L-甲硫胺酸以烷基化劑處理且可隨意地保護所得胺，以提供式XI之胺或其鹽：
其中R3 為H或保護基；及
b)將式XI之胺或其鹽以式XIX化合物或其鹽處理：
以提供該式XII化合物或其鹽。
在另一具體例中，方法A可進一步包含製備式XII化合物或其鹽，其係藉由：
a)將式XV化合物或其鹽：
在鹼的存在下以羰基二咪唑處理，以提供式XVI化合物或其鹽：
b)將式XVI化合物或其鹽在鹼的存在下以適合的甲基化劑處理，以提供式XVII化合物或其鹽：
c)將式XVII化合物或其鹽甲基化，以提供式XVIII之鹽：
其中Y- 為適合的相對離子；及
d)將式XVIII之鹽以式XI之胺或其鹽處理：
其中R3 為H或帶有適合的鹼之保護基，且若R3 為保護基，則去保護以移除R3 而提供式XII化合物或其鹽
本發明亦提供本文所述之新穎合成中間物，以及製備此等中間物之方法。
詳細說明
如本文所使用之烷基、烷氧基等代表直鏈及支鏈基團二者；但提及之個別基(諸如丙基)僅包含直鏈基，而支鏈異構物(諸如異丙基)會明確地提及。鹵烷基代表經一或多個(例如，1、2、3、4個等)鹵基取代之烷基。芳基代表苯基或帶有約9至10個環原子的單邊稠合之雙環碳環基，其中至少一個環為芳族。
以下對基、取代基及範圍所陳列之指定意義僅為例證而已；彼等不排除其他的限定意義或在基及取代基之限定範圍內的其他意義。
特定言之，(C1 -C8 )烷基可為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、戊基、3-戊基、己基、庚基或辛基；(C1 -C8 )烷氧基可為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基或辛氧基；鹵基(C1 -C8 )烷基可為氟甲基、二氟甲基及三氟甲基；芳基-(C1 -C8 )烷氧基可為苯甲氧基；及芳基可為苯基、茚基或萘基。
R1 的指定意義為N,N-二取代之胺基磺醯基。
R1 的另一指定意義為N,N-二烷基胺基磺醯基。
R1 的另一指定意義為-S(=O)2 NRa Rb 、-S(=O)2 RC 、-C(=O)RC 或-C(=O)NRa Rb ，其中每個Ra 及Rb 獨立為(C1 -C8 )烷基；或Ra 及Rb 與所連接的氮一起形成包含1或2個雜原子之3或4員飽和環或5、6或7員飽和或部分不飽和環(例如，氮丙啶、四氫氮唉、哌啶、嗎福啉、硫代嗎福啉、吡咯啶、高哌、高哌啶或哌)；及RC 為芳基、(C1 -C8 )烷基、鹵基(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )烷氧基或芳基-(C1 -C8 )烷氧基，其中任何芳基可隨意地經一或多個(C1 -C8 )烷基取代。在本發明的一個具體例中，R1 不為第三丁基磺醯基(例如，對式V化合物而言)。
R1 的另一指定意義為-S(=O)2 NRa Rb ，其中每個Ra 及Rb 獨立為(C1 -C8 )烷基；或Ra 及Rb 與所連接的氮一起形成包含1或2個雜原子之3或4員飽和環或5、6或7員飽和或部分不飽和環(例如，氮丙啶、四氫氮唉、哌啶、嗎福啉、硫代嗎福啉、吡咯啶、高哌、高哌啶或哌)。
R1 的另一指定意義為：
或。
R1 的另一指定意義為-S(O)2 N(CH3 )2 。
R1 的另一指定意義為苯甲氧基羰基。
R2 的指定意義為N,N-二取代之胺基磺醯基。
R2 的另一指定意義為N,N-二烷基胺基磺醯基。
R2 的另一指定意義為-S(=O)2 NRa Rb 、-S(=O)2 RC 、-C(=O)RC 或-C(=O)NRa Rb ，其中每個Ra 及Rb 獨立為(C1 -C8 )烷基；或Ra 及Rb 與所連接的氮一起形成包含1或2個雜原子之3或4員飽和環或5、6或7員飽和或部分不飽和環(例如，氮丙啶、四氫氮唉、哌啶、嗎福啉、硫代嗎福啉、吡咯啶、高哌、高哌啶或哌)；及RC 為芳基、(C1 -C8 )烷基、鹵基(C1 -C8 )烷基、(C1 -C8 )烷氧基或芳基-(C1 -C8 )烷氧基，其中任何芳基可隨意地經一或多個(C1 -C8 )烷基取代。
R2 的另一指定意義為-S(=O)2 NRd Re ，其中每個Rd 及Re 獨立為(C1 -C8 )烷基；或Rd 及Re 與所連接的氮一起形成包含1或2個雜原子之3或4員飽和環或5、6或7員飽和或部分不飽和環(例如，氮丙啶、四氫氮唉、哌啶、嗎福啉、硫代嗎福啉、吡咯啶、高哌、高哌啶或哌)。
R2 的另一指定意義為脫離基，諸如4-甲基苯基磺醯基、甲基磺醯基、三氟甲基磺醯基。
R2 的另一指定意義為：
或
R3 的指定意義為H。
式I化合物或其鹽可如下述流程1-4所例證而製備。
式III化合物可在標準條件下以任何適合的保護基(可相同或不同的R1 及R2 )保護，以提供對應之式IV化合物。例如，反應可在適合的溶劑中及鹼的存在下進行。適合的溶劑包括非質子性溶劑，諸如二氯甲烷、四氫呋喃和2-甲基四氫呋喃，以及其他的非質子性有機溶劑，及其混合物。適合的鹼包括三烷基胺，諸如三乙胺、二異丙基乙胺和N-甲基嗎福啉，以及氫化物鹼，諸如氫化鈉。反應可適宜在從約-20℃至約40℃之溫度下進行。
適合的保護基包括第三丁基磺醯基(Bus)，N,N-二烷基胺磺醯基(諸如N,N-二異丙基胺磺醯基)、N-氮丙啶基胺磺醯基及含有N-雜環(諸如吡咯啶或哌啶)的其他胺磺醯基，以及N-乙基和N-甲基胺磺磺基，及其他混合的N-烷基胺磺醯基。
式II化合物之製備
式II化合物可藉由在適合的溶劑中以鹼處理而從式IV化合物製備。適合的鹼包括金屬氫化物，諸如氫化鈉和氫化鉀；2,2,6,6-四甲基哌啶(piperidide)鋰；烷醇化物，諸如第三丁醇鈉或第三丁醇鉀；六甲基二矽疊氮化物，諸如六甲基二矽疊氮化鋰；及碳酸鹼，諸如碳酸鉀或碳酸銫。
適合的溶劑包括非質子性溶劑，諸如二氯甲烷、四氫呋喃和2-甲基四氫呋喃，以及其他的非質子性有機溶劑，及其混合物。反應可適宜在從約0℃至22℃之溫度下進行。
適合的R1 基團包括第三丁基磺醯基(Bus)，N,N-二烷基胺磺醯基(諸如N,N-二異丙基胺磺醯基)、N-氮丙啶基胺磺醯基及含有N-雜環(諸如吡咯啶或哌啶)的其他胺磺醯基，以及N-乙基和N-甲基胺磺磺基，及其他混合的N-烷基胺磺醯基。
所得式II化合物可藉由從適合的溶劑或溶劑混合物再結晶而純化。例如，可進行醚性與非極性溶劑之組合，諸如異丙醚/庚烷，以及純醚性溶劑(諸如第三丁基甲醚)之濃縮溶液的結晶。
式II化合物之可替換製備
起始氮丙啶可例如藉由在標準條件下以化合物R1 -X(其中X為脫離基)處理而以任何適合的保護基(R1 )保護，以提供對應之式II化合物。例如，反應可在適合的溶劑中及鹼的存在下進行。適合的溶劑包括非質子性溶劑，諸如二氯甲烷、四氫呋喃、乙醚、第三丁基甲醚、四氫吡喃、1,4-二噁烷、1,2-二氯乙烷及其混合物。適合的鹼包括三烷基胺，諸如三乙胺、N-甲基嗎福啉、奎寧環、N-甲基哌啶、N,N-二異丙基乙胺和N-甲基吡咯啶；以及其他的非親核性弱鹼，諸如碳酸鉀和碳酸銫。反應可適宜在從約-10℃至40℃之溫度下進行。
所得式II化合物可藉由從適合的溶劑或溶劑混合物再結晶而純化。例如，可使用醚性與非極性溶劑之組合，諸如乙醚、正丁醚、四氫呋喃、四氫吡喃、1,2-二甲氧基乙烷、己烷、第三丁基甲醚、庚烷、戊烷、環己烷、甲苯。
式V化合物之製備
起始氮丙啶可藉由在適合的溶劑中以非親核性醯胺鹼處理而二聚合。適合的溶劑包括醚類，諸如乙醚、第三丁基甲醚、正丁醚、四氫吡喃和四氫呋喃，以及烴類，諸如己烷和庚烷，及其混合物。適合的非親核性醯胺鹼包括二異丙基醯胺鋰、2,2,6,6-四甲基哌啶鋰、六甲基二矽疊氮化鋰、六甲基二矽疊氮化鈉、六甲基二矽疊氮化鉀、二-第三丁基醯胺鋰及異丙基環己基醯胺鋰。反應可適宜在從約-78℃至22℃之溫度下進行。
所得式V化合物可藉由從適合的溶劑或溶劑混合物再結晶而純化。例如，可使用醚性與非極性溶劑之組合，諸如乙醚、正丁醚、四氫呋喃、四氫吡喃、1,2-二甲氧基乙烷及第三丁基甲醚。
式VI化合物之製備
式V之起始化合物可在標準條件下去保護，以提供對應之式VI化合物。反應可在溶劑中進行，該溶劑包含胺，例如單胺(諸如乙醇胺，二胺，諸如1,3-二胺基丙烷、乙二胺、1,2-二胺基環己烷、1,2-苯二胺、腐胺或屍胺)或聚胺(諸如二乙撐三胺、三乙撐三胺或聚乙撐亞胺)。溶劑亦可包含甲苯、茴香醚或類似物，或其混合物。反應可適宜在從約100℃至約140℃之溫度下進行。
提供式VII化合物的氫化作用
起始烯VI可在標準條件下氫化。例如，氫化可使用含金屬之觸媒在醇系溶劑中進行。適合的溶劑包含甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、丁醇、乙酸乙酯、甲苯、二噁烷和茴香醚，及其混合物。適合的觸媒包括鈀/碳、鉑/碳、蘭尼(Raney)鎳、威金森(Wilkinson)觸媒及氫氧化鈀。反應可適宜在從約周圍壓力至約60 psi之壓力下進行。
式VII化合物可藉由在有機溶劑中以酸處理而適宜地分離，以提供對應之鹽。適合的酸包括氫氯酸、氫溴酸、氫碘酸及硫酸。適合的溶劑包括二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃、第三丁基甲醚、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、甲苯和茴香醚，及其混合物。轉化成鹽可適宜在從約-10℃至約40℃之溫度下進行。
式VIII化合物之製備
式VIII之混合碳酸酯可藉由在鹼的存在下以適合的碳酸酯或帶有與羰基碳相鄰的脫離基之碳酸酯同等物(諸如光氣)處理5-羥甲基噻唑而製備。例如，適合的碳酸酯包括雙-(4-硝苯基)碳酸酯及二琥珀醯亞胺基碳酸酯。反應可適宜在適合的非質子性有機溶劑中進行，諸如二氯甲烷、四氫呋喃、1,2-二氯乙烷或二乙醚，或其混合物。適合的鹼包括三烷基胺，諸如二異丙基乙胺、N-甲基嗎福啉及三乙胺。
式IX化合物或其鹽之製備
式IX化合物或其鹽可藉由在適合的鹼存在下及適合的溶劑中以式VIII之碳酸酯或其鹽處理而從式VII化合物或其鹽製備。
適合的鹼包括碳酸鹼(例如，碳酸鉀)及三烷基胺(例如，二異丙基乙胺或N-甲基嗎福啉)。適合的溶劑包括諸如二氯甲烷、四氫呋喃、1,2-二氯乙烷、乙酸異丙酯和二乙醚之溶劑，及其混合物。
式XI化合物之製備
其中R3 為H之式XI化合物或其鹽可藉由在水及乙酸的存在下以烷基化劑處理L-甲硫胺酸而製備。適合的烷基化劑包括烷基溴(溴乙酸)、烷基碘、烷基氯及硫酸二甲酯。反應可適宜在溶劑中進行，該溶劑包含醇(亦即異丙醇)、水及乙酸。反應可在從約22℃至約90℃之溫度下進行。其中R3 為保護基(例如，胺甲酸酯、醯胺或苯甲基保護基)之式XI化合物或其鹽可藉由保護其中R3 為氫的對應之式XI化合物而製備，以提供其中R3 為保護基之式XI化合物或其鹽。
式XII化合物之製備
式XII化合物可藉由在從約0℃至約30℃之溫度下在非質子性溶劑中及適合的鹼及羰基來源(諸如CDI)的存在下以式XIX化合物或其鹽處理其中R3 為H或保護基(例如，胺甲酸酯、醯胺或苯甲基保護基)之式XI化合物或其鹽而製備。當R3 為保護基時，接著可將其移除，以提供式XII化合物或其鹽。適合的鹼包括金屬氫化物(例如，氫化鈉)及三烷基胺(例如，二異丙基乙胺、三乙胺、N-甲基嗎福啉，或DBU)。適合的非質子性溶劑包括四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃和二氯甲烷，及其混合物。
式XIII化合物之製備
式XIII化合物可藉由在非質子性溶劑中及醇ROH的存在下以適合的碘化物來源(例如碘化三甲基矽烷、碘化氫或碘化鈉及氯化三甲基矽烷)處理式XII化合物或其鹽而製備，以提供其中R為(C1 -C8 )烷基之式XIII化合物。適合的非質子性溶劑包括四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷和乙腈，及其混合物。反應可典型地在從約0℃至約22℃之溫度下進行。
式XIV化合物或其鹽之製備
式XIV化合物或其鹽可藉由以嗎福啉處理其中R為(C1 -C8 )烷基之式XIII化合物而製備，以提供式XIV化合物或其鹽。所得式XIV化合物可藉由在有機溶劑中以酸(例如，有機酸，諸如草酸、檸檬酸或富馬酸，或無機酸)處理而轉化成對應鹽。適合的溶劑包括第三丁基甲醚、二氯甲烷、四氫呋喃、丙酮、乙腈、甲苯、庚烷、乙酸異丙酯、乙酸乙酯和醇，及其混合物。鹽形成可典型地在從約22℃至約60℃之溫度下進行。
式X化合物之製備
其中M+ 為相對離子之式X化合物或其鹽可藉由在標準條件下水解其中R為(C1 -C8 )烷基之式XIV之酯或其鹽而製備。例如，水解可在水性溶劑中(例如，水及二氯甲烷)，在鹼的存在下(例如，氫氧化鉀或氫氧化鋰)及在從約-10℃至約28℃之溫度下進行。
式I化合物之製備
式I化合物或其鹽可藉由將其中M+ 為相對離子之式X之酸鹽與式IX之胺偶合而製備，以形成對應醯胺。此醯胺形成反應可在標準條件下進行。例如，其可在適合的有機溶劑中(例如，二氯甲烷)及適合的偶合劑存在下(例如，EDC‧HCl及HOBt)進行。其他適合的醯胺偶合試劑及條件為此領域中已知。反應可典型地在從約-30℃至約20℃之溫度下進行。
當在二氯甲烷或甲苯或其混合物中進行時，與國際專利申請公開案第WO 2008/103949號的第254頁上所述於四氫呋喃中的偶合相比，此偶合反應意外地提供改良結果。據此，在一個具體例中，本發明提供一種製備式I化合物之方法，該方法包含將式X之酸鹽與式IX之胺或其鹽在二氯甲烷或甲苯或其混合物中偶合。此反應可適宜在偶合劑的存在下(例如，EDC‧HCl及HOBt)及從約-30℃至約20℃之溫度下進行。
所得式I化合物可使用標準技術分離。式I化合物可使用固態撐體材料分離，如在國際專利申請公開案第WO 2009/135179號中所述。
式I化合物之可替換製備
式I化合物或其鹽可藉由將式Xa之酸或其鹽與式IX之胺或其鹽偶合而製備，以形成對應醯胺。此醯胺形成反應可在標準條件下進行。例如，其可在適合的有機溶劑中(例如，二氯甲烷)及適合的偶合劑存在下(例如，EDC‧HCl及HOBt)進行。其他適合的醯胺偶合試劑及條件為此領域中已知。反應可典型地在從約-30℃至約20℃之溫度下進行。
式XII化合物之可替換製備
上述流程III所示之式XII化合物亦可如流程V所例證而製備。
式XII化合物之製備
式XV之胺或其鹽可在適合的鹼存在下(例如，三烷基胺，諸如三乙胺、N-甲基嗎福啉、二異丙基乙胺，或DBU；氫化物鹼，諸如氫化鈉；或醯胺鹼，諸如LiHMDS)及非質子性溶劑中(例如，四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃)以羰基二咪唑處理，以提供式XVI之尿素。式XVI之尿素在鹼的存在下及非質子性溶劑中以適合的甲基化劑(例如，碘甲烷)之烷基化作用提供式XVII化合物。以適合的甲基化劑(例如，碘甲烷)之進一步烷基化作用提供式XVIII之鹽。式XII化合物係藉由在適合的非質子性溶劑中(例如，四氫呋喃或2-甲基四氫呋喃)及適合的鹼存在下(例如，三烷基胺，諸如三乙胺、N-甲基嗎福啉、二異丙基乙胺，或DBU)以式XI之N-未經保護之胺基γ-內酯或以對應之N-經保護之胺基γ-內酯(例如，胺甲酸酯、醯胺或苯甲胺)處理式XVIII之鹽而提供。若在先前所述之步驟中(亦即R3 為保護基)使用N-經保護之胺基γ-內酯，則可將所得經保護之產物去保護，以提供式XII化合物。
本發明現以下列的非限制性實例作例示。
實例1.經保護之(L)-苯基丙胺醇(alaninol)IVa之製備：
將L-苯基丙胺醇III(5.0公克)溶解在二氯甲烷(150毫升)中。將所得溶液冷卻至0℃且將二異丙基乙胺(21.4公克)裝入反應混合物中，接著裝入N,N-二甲基胺磺醯氯(10公克)。將反應溫熱至室溫且允許攪拌。在20小時之後，將反應以飽和水性氯化銨(100毫升)及水(50毫升)中止。接著將層分離且將有機相以1M HCl(2x10體積量)及水(2x50毫升)清洗。接著將有機物經硫酸鈉乾燥。將固體濾出且將液體在真空中濃縮，得到成為黃-橘色油的97%化合物IVa。接著典型地使用未進一步純化之化合物IVa。1 H NMR(CDCl3 )δ7.26(m,5H),4.94(d,1H,J=8Hz),3.75(m,1H),3.57(m,2H),2.94(s,6H),2.85(m,2H),2.54(s,6H)。
實例2.(S)-2-苯甲基-N,N-二甲基氮丙啶-1-磺醯胺IIa之製備：
將經保護之胺基醇IVa(10公克)溶解在2-MeTHF(300毫升)中。將所得溶液冷卻至0℃。接著分批裝入氫化鈉(2.0公克)。接著將反應溫熱至室溫且允許攪拌。在4.5小時之後，將反應冷卻至0℃且以飽和水性氯化銨溶液(150毫升)及水(100毫升)中止。將層分離且將有機層以1M HCl(150毫升)清洗，接著以飽和水性NaCl(150毫升)清洗。將有機物經硫酸鈉乾燥。將固體濾出且將濾液濃縮。進一步的純化作用可藉由以100%二氯甲烷溶析之管柱層析術或從MTBE/己烷再結晶而達成，最終得到成為白色固體的64%化合物IIa。1 H NMR(CDCl3 )δ7.30(m,5H),2.94(dd,1H,J=14,5Hz),2.83(m,1H),2.71(dd,1H,J=14,7Hz),2.66(s,6H),2.56(d,1H,J=7Hz),2.14(d,1H,J=4Hz)；13 C NMR(CDCl3 )δ137.4,129.3,128.9,127.2,77.6,77.3,77.0,40.6,38.3,38.1,33.0。
實例3.(S)-2-苯甲基-N,N-二甲基氮丙啶-1-磺醯胺IIa之可替換製備：
將N,N-二異丙基乙胺(131毫升，0.751莫耳)添加至二氯甲烷(100毫升)中的(S)-2-苯甲基氮丙啶(100公克，0.751莫耳)及N,N-二甲基胺磺醯氯(84.5毫升，0.787莫耳)之冷卻(-10℃)溶液中。將所得黃色溶液在-10℃下攪拌最少16小時。在此期間之後，添加0.5M檸檬酸溶液(500毫升)且將相分離。接著將有機相以1.0M碳酸氫鈉溶液(500毫升)清洗。接著將有機相經溶劑交換成第三丁基甲醚(500毫升)。接著將溶液冷卻至0℃且經2小時期間逐滴添加庚烷(100毫升)。接著將混合物在0℃下再經2小時熟成且接著冷卻(-10℃)，允許化合物IIa沉澱為白色結晶固體(27.8公克，77%)。Tlc檢定：Rf : 0.53(SiO2 ；1:1之庚烷：乙酸乙酯，KMnO4 )。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ):δ7.20-7.29(m,5H),2.94(dd,J=14,5Hz,1H),2.80-2.88(m,1H),2.70(dd,J=14,7Hz,1H),2.66(s,6H),2.56(d,J=7Hz,1H),2.14(d,J=4Hz,1H)。13 C NMR(100MHz,CDCl3 ):δ137.4,129.3,128.9,127.2,40.6,38.3,38.1,33.0。
實例4.經保護之二胺Va之製備：
將正丁基鋰(在己烷中的10M溶液，3.1毫升)添加至四氫呋喃(14毫升)中的2,2,6,6-四甲基哌啶(5.5毫升)冷卻(0℃)溶液中。將所得霧狀黃色溶液溫熱至22℃且允許在此溫度下攪拌20分鐘。
將預形成之四甲基哌啶鋰(LTMP)以注射泵(添加速度：40毫升/小時，LTMP溫度：22℃)逐滴添加至四氫呋喃(7毫升)中的IIa(5.0公克)冷卻(-10℃)霧狀溶液中。在添加期間，反應逐漸轉變成紫-棕色溶液。接著允許反應經45分鐘期間緩慢溫熱至0℃。接著將10%(w/v)檸檬酸溶液(15毫升)添加至冷反應中且將所得鮮黃色溶液在0℃下劇烈攪拌數分鐘。接著將兩相混合物以乙酸乙酯(75毫升)稀釋且將相分離。將有機相以10%(w/v)檸檬酸(1x15毫升)、飽和碳酸氫鈉(2x15毫升)及食鹽水(1x15毫升)清洗。接著將有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到鮮黃色固體。將粗混合物懸浮在熱第三丁基甲醚中，冷卻至-16℃且過濾，得到成為白色粉末的Va(3.2公克，64%)。Tlc檢定：Rf : 0.32(SiO2 ；1:1之庚烷：乙酸乙酯，KMnO4 )。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ):δ7.10-7.35(m,10H),5.59(s,2H),3.95-4.10(m,4H),2.80(ddd,J=22,13,6Hz,4H),2.59(s,12H)。13 C NMR(100MHz,CDCl3 ):δ136.7,132.0,129.9,128.9,127.2,57.0,42.4,38.1。
實例5.經保護之二胺Va之可替換製備：
將正丁基鋰(在己烷中的2.6M溶液，19毫升)經3小時期間緩慢添加至1：3之四氫呋喃：庚烷(30毫升)中的IIa(10.0公克)及2,2,6,6-四甲基哌啶(2.1毫升)之冷卻(-10℃)漿液中。在添加期間，反應逐漸轉變成紫-棕色溶液；在完成時，將所得溶液在此溫度下再攪拌20分鐘。
接著將冰醋酸(4.0毫升)添加至冷反應中且將所得鮮黃色懸浮液在5℃下劇烈攪拌數分鐘。接著將混合物過濾且將固體材料以3：1之第三丁基甲醚：庚烷(2x30毫升)、水(3x30毫升)及再以3：1之第三丁基甲醚：庚烷(2x30毫升)清洗。接著將濕餅徹底乾燥，得到成為白色粉末的Va(7.22公克，72%)。Tlc檢定：Rf : 0.32(SiO2 ；1:1之庚烷：乙酸乙酯，KMnO4 )。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ): δ7.10-7.35(m,10H),5.59(s,2H),3.95-4.10(m,4H),2.80(ddd,J=22,13,6Hz,4H),2.59(s,12H)。13 C NMR(100MHz,CDCl3 ):δ136.7,132.0,129.9,128.9,127.2,57.0,42.4,38.1。
實例6.不飽和二胺VI之製備：
將1,3-二胺基丙烷(4毫升)中的經保護之二胺Va(2.0公克)溶液加熱至110℃且在此溫度下攪拌90分鐘。在將黃色溶液冷卻至22℃之後，添加水(16毫升)，接著添加二氯甲烷(20毫升)。將相分離且將水相以額外一份二氯甲烷(1x10毫升)清洗。將合倂的有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到成為黃色濃稠油的VI(1.1公克，100%)。以未進一步純化的此材料直接用於下一反應中。Tlc檢定：Rf : 0.61(SiO2 ；4:1之CH2 Cl2 ：含5%Et3 N之CH3 OH，KMnO4 )。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ):δ7.10-7.35(m,10H),5.60(dd,J=4,2Hz,2H),3.50-3.60(br,2H),2.85(dd,J=13,5Hz,2H),2.60(13,8Hz,2H),1.15(br,4H)。13 C NMR(100MHz,CDCl3 ):δ139.0,134.1,129.7,128.6,126.5,54.9,44.9。
實例7.化合物VII之製備：
將10%鈀/碳(110毫克，10重量%)添加至甲醇(8.2毫升)中的不飽和二胺VI(1.1公克)溶液中。將所得黑色懸浮液以氫氣沖洗且在氫氣(氣球)下維持16小時。接著將反應經由矽藻土過濾且在減壓下濃縮，以提供成為黃色濃稠油的VII(1.11公克，100%)。以未進一步純化的此材料繼續下一反應。Tlc檢定：Rf : 0.60(SiO2 ；4:1之CH2 Cl2 ：含5%Et3 N之CH3 OH，KMnO4 )。1 H NMR(400MHz,CDCl3 ):δ7.15-7.35(m,10H),2.95-3.05(m,2H),2.82(dd,J=13,5Hz,2H),2.50(dd,J=13,9Hz,2H),1.45-1.66(m,4H),1.36(br,4H)。13 C NMR(100MHz,CDCl3 ):δ139.7,129.5,128.7,126.5,53.2,45.1,34.6。
實例8.二胺-二鹽酸鹽VIIa之製備：
將二噁烷中的4M氫氯酸溶液(2.6毫升)添加至二氯甲烷(14毫升)中的VII(1.11公克)冷卻(0℃)溶液中。允許所得淡粉紅色懸浮液溫熱至22℃且在此溫度下攪拌90分鐘。接著將混合物過濾，將沉澱物以大量二氯甲烷清洗且在真空中乾燥，以提供成為淡粉紅色粉末的VIIa(1.32公克，得自V的94%)。1 H NMR(400MHz,D2 O):δ7.10-7.35(m,10H),3.38-3.48(m,2H),2.92(dd,J=14,7Hz,2H),2.76(dd,J=14,8Hz,2H),1.58-1.74(m,4H)。
實例9.碳酸酯VIII之製備：
將5-羥甲基噻唑(5公斤)溶解在二氯甲烷(210公斤)中。將雙-(4-硝苯基)碳酸酯(15公斤)及三乙胺(7.5公斤)添加至此溶液中。允許反應混合物攪拌隔夜。在反應完成時，將反應混合物以1.0M水性K2 CO3 溶液(50公斤)清洗，以完全移除4-硝酚。接著將有機層以1.0M水性檸檬清洗，直到有機溶液之pH小於8為止。將有機層經Na2 SO4 乾燥。接著將固體濾出，將有機層經溶劑交換成乙酸異丙酯且濃縮成約4體積量之體積。將正庚烷(100公升)緩慢添加至此溶液中且允許經5小時或更長期間熟成。此供給成為固體的VIII，接著經由過濾分離。1 H NMR(CDCl3 ):δ8.89(s,1H),8.26(d,2H),7.99(s,1H),7.37(d,2H),5.51(s,2H)。
實例10a.單胺甲酸酯鹽酸鹽IXa之製備：
將二胺-二鹽酸鹽VIIa(2.37公斤)、水性碳酸鉀(1M，27公斤)及二氯甲烷(68公斤)在20℃下攪動1小時。將二氯甲烷層分離，經硫酸鈉(7.1公斤)乾燥且過濾，以供給二胺游離鹼。將額外的二氯甲烷(66公斤)及混合的碳酸酯VIII(1.95公斤)裝入此溶液中。在所有的固體溶解時，添加二異丙基乙胺(1.1公斤，8.3莫耳)且將反應以tlc檢定法(SiO2 ，在甲醇中的80%乙基二氯甲烷作為溶析劑，產物Rf =0.73，以UV顯影)監控。將反應內容物以0.25N水性NaOH清洗，直到以tlc檢定法未偵測出殘餘VIII及4-硝酚的存在為止。將有機層以水清洗，經硫酸鈉(7公斤)乾燥，過濾，濃縮，溶解在乙酸異丙酯(約50公升)中且以二氯甲烷(47公斤)稀釋。將HCl(1.88公斤，在二噁烷中的4N溶液，約8.2莫耳HCl)裝入此溶液中，以誘發沉澱。將產物IXa過濾且乙酸異丙酯(21公升)沖洗及在減壓下乾燥，以供給白色粉末(2.57公斤，83%產率)。1 H NMR(CD3 OD):δ9.0(s,1H),7.8(s,1H),7.4-7.14(m,10H),5.2(d,1H),4.8(s,5H),3.7(m,1H),3.6(m,1H),3.3(s,1H),2.6-2.8(m,2H),1.8-1.4(m,4H)。13 C NMR(CD3 OD):δ154.4,143.2,129.6,128.0,126.0,58.0,52.4,44.3,41.6,33.8,30.5。
實例10b.單胺甲酸酯鹽酸鹽IXa之製備：
將二胺-二鹽酸鹽VIIa(2.0公克)、水性氫氧化鈉(3M，4.1公克)及二氯甲烷(13.3公克)在20℃下攪動1小時。將二氯甲烷層分離且接著以水(10公克)清洗，以供給二胺游離鹼。將額外的二氯甲烷(26.6公克)及混合的碳酸酯VIII(1.72公克)裝入此溶液中。將所得溶液加熱至40℃且維持在此溫度下，直到以HPLC認為反應完成為止。接著在真空中移除溶劑，與四氫呋喃(17.8公克)共同蒸餾且接著以四氫呋喃(35.6公克)再稀釋。接著將濃縮氫氯酸(12M，0.588公克)添加至此溶液中，以誘發沉澱。將產物IXa過濾，以在1：1之THF：CH2 Cl2 中的1%H2 O(2x40毫升)沖洗且在真空下乾燥，以供給白色粉末(2.15公克，82%產率)。1 H NMR(CD3 OD):δ9.0(s,1H),7.8(s,1H),7.4-7.14(m,10H),5.2(d,1H),4.8(s,5H),3.7(m,1H),3.6(m,1H),3.3(s,1H),2.6-2.8(m,2H),1.8-1.4(m,4H)。13 C NMR(CD3 OD):δ154.4,143.2,129.6,128.0,126.0,58.0,52.4,44.3,41.6,33.8,30.5。
實例11.胺基內酯XIa之製備：
將溴乙酸(46.0公斤)、2-丙醇(69.0公斤)及乙酸(69.0公斤)裝入在周圍溫度下在水(69公斤)中的L-甲硫胺酸(46公斤)溶液中。將所得混合物加熱至回流(85℃至95℃)且在此溫度下攪動，直到以1 H NMR判斷反應完成為止。將混合物在減壓下濃縮且與2-丙醇共同蒸發。將2-丙醇(161.0公斤)裝入濃縮混合物中，接著在周圍溫度下緩慢添加10重量%之HCl/二噁烷溶液(102公斤)。將所得漿液加熱至約60℃且攪動約4小時。將罐溫度調整至約22℃且攪動約2小時。將產物XIa過濾，以兩份2-丙醇(每份28公斤)清洗且在40℃之真空下乾燥，以供給灰白色粉固體(39.3公斤，70%產率)。1 H NMR(D2 O)δ4.79(s,2H),4.61(dd,1H),4.49-4.41(m,2H),2.80(m,1H),2.42(m,1H)。
實例12.尿素XII之製備：
將二異丙基乙胺(28.8公斤)裝入在二氯甲烷(105公斤)中的(L)-胺基內酯XIa(31.5公斤)漿液中。將反應混合物冷卻至約10℃且分批添加羰基二咪唑(27.1公斤)，同時將內容物溫度維持在少於或等於25℃。將所得混合物攪動，直到判斷反應完成為止。裝入甲基胺甲基噻唑XIX(21.0公斤)，維持內容物溫度少於或等於25℃且攪動。在完成時，將反應混合物以水(63.0公斤)清洗，接著以20重量%之水性檸檬酸溶液(63.0公斤)清洗兩次。將所有的水層合倂且以二氯甲烷(63.0公斤)萃取。將有機層合倂且以8重量%之水性碳酸氫鈉溶液(63.0公斤)清洗一次及以水(63.0公斤)清洗一次。將有機層在減壓下濃縮成3體積量且與二氯甲烷共同蒸發。排出成為在二氯甲烷中的貯存溶液之產物XII(33.4公斤，91%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ7.02(s,1H),4.55-4.41(m,4H),4.27(m,1H),3.29(septets,1H),2.98(s,3H),2.78.(m,1H),2.20(m,1H),1.38(d,6H)。
實例13.L-噻唑嗎福啉乙酯草酸鹽XIVa之製備：
將二氯甲烷(150公斤)及絕對乙醇(33.4公斤)裝入在二氯甲烷(89.5公斤)中的(L)-噻唑胺基內酯XII(33.4公斤)溶液中。接著將內容物溫度調整至約10℃，接著緩慢添加TMSI(78.8公斤)，同時將內容物溫度維持在少於或等於22℃且攪動，直到判斷反應完成為止。將內容物溫度調整至約10℃，接著緩慢添加嗎福啉(49.1公斤)，同時將內容物溫度維持在少於或等於22℃。在完成時，將反應混合物過濾，以移除嗎福啉‧HI鹽且將濾餅以兩份二氯甲烷(33.4公斤)沖洗。將濾液以水(100毫升)清洗兩次。將有機層在真空下濃縮至乾燥。接著將丙酮(100公斤)裝入濃縮液中且將溶液在減壓下濃縮至乾燥。將丙酮(233.8公斤)裝入濃縮液中，接著緩慢添加在丙酮(100公斤)中的草酸(10公斤)溶液。在為了分離而冷卻至約3℃之前，先將所得漿液回流約1小時。將產物XIVa過濾，以丙酮(66.8公斤)沖洗且在40℃的真空下乾燥，以供給白至灰白色固體(40公斤，71%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ7.00(s,1H),6.35(寬s,1H),4.60-4.40(m,3H),4.19(quartets,2H),4.00-3.90(m,4H),3.35-3.10(m,7H),3.00(s,3H),2.40-2.30(m,1H),2.15-2.05(m,1H),1.38(d,6H),1.25(triplets,3H)。
實例14.化合物I之製備：
將二氯甲烷(264公斤)裝入在水(66.0公斤)中的L-噻唑嗎福啉乙酯草酸鹽XIVa(35.6公斤)溶液中，接著緩慢添加15重量%之KHCO3 溶液(184.8公斤)。將所得混合物攪動約1小時。將層分離且將有機層以水(132公斤)清洗。將有機層在真空下濃縮至乾燥。裝入水(26.5公斤)且將內容物溫度調整至約10℃，接著緩慢添加45%KOH溶液(9.8公斤)，同時將內容物溫度維持在少於或等於20℃。將混合物在少於或等於20℃下攪動，直到以HPLC判斷反應完成為止。將反應混合物在真空下濃縮至乾燥且在減壓下與二氯甲烷經5次(每次132公斤)共同蒸發至乾燥。持續與二氯甲烷(132公斤)共同蒸發，直到以卡爾費歇爾(Karl Fischer)滴定法的水含量＜4%為止。裝入額外的二氯甲烷(264公斤)且將內容物溫度調整至約-18℃至-20℃，接著添加單胺甲酸酯‧HCl鹽IXa(26.4公斤)。將所得混合物在-18℃至-20℃下攪動約1小時。裝入HOBt(11.4公斤)且將反應混合物在-18℃至-20℃下再攪動約1小時。將在二氯甲烷(396公斤)中的EDC‧HCl(21.4公斤)預冷卻(-20℃)溶液添加至反應混合物中，同時將內容物溫度維持在少於或等於-20℃。將反應混合物在-18℃至-20℃下攪動，直到判斷反應完成為止。將內容物溫度調整至約3℃且將反應混合物以10重量%之水性檸檬酸溶液(290公斤)中止。將層分離且將有機層以15重量%之碳酸氫鉀溶液(467公斤)及水(132公斤)清洗一次。將有機層在減壓下濃縮且接著與絕對乙醇共同蒸發。分離出成為在乙醇中的貯存溶液之產物I(35.0公斤產物，76.1%產率)。1 H NMR(d DMSO)δ9.05(s,1H),7.85(s,1H),7.52(d,1H),7.25-7.02(m,12H),6.60(d,1H),5.16(s,2H),4.45(s,2H),4.12-4.05(m,1H),3.97-3.85(m,1H),3.68-3.59(m,1H),3.57-3.45(m,4H),3.22(septets,1H),2.88(s,3H),2.70-2.55(m,4H),2.35-2.10(m,6H),1.75(m,1H),1.62(m,1H),1.50-1.30(m,4H),1.32(d,6H)。13 C NMR(CD3 OD)δ180.54,174,160.1,157.7,156.9,153.8,143.8,140.1,140.0,136.0,130.53,130.49,129.4,127.4,127.3,115.5,67.7,58.8,56.9,55.9,54.9,53.9,51.6,49.8,42.7,42.0,35.4,34.5,32.4,32.1,29.1,23.7。
實例15.尿素XII之可替換製備：
式XII之尿素亦可如以下步驟a-d所所述而製備。
a.將三乙胺(6.6公克，0.065莫耳)裝入在約10℃下在四氫呋喃(100公克)中的羰基二咪唑(8.5公克，0.052莫耳，1.2當量)漿液中，同時將反應溫度維持在約10℃。將起始胺基異丙基噻唑二HCl(XVa，10公克，0.044莫耳)分批裝入所得漿液中，使罐溫度維持在約10℃。在加完時，允許罐溫度溫熱至周圍溫度且將反應混合物在此溫度下攪動，直到以HPLC判斷反應完成為止(目標：起始材料≦1%)。在完成時，將三乙胺HCl鹽濾出。將濕濾餅以THF(80公斤)清洗，將濾液在約40℃的真空下濃縮且與乙酸乙酯(50公斤)共同蒸發。將乙酸乙酯(20公斤)裝入所得漿液中，接著冷卻至約0℃且在此溫度下攪動約1小時。將產物濾出且以庚烷(20公斤)清洗。將濾餅在真空下的濾器中汲乾。
b.將上述濕濾餅在四氫呋喃(80公克)中製成漿液且將罐溫度調整至約0℃。將第三丁醇鉀(tert-BuOK)(6.9公克，0.061莫耳，1.4當量)緩慢裝入此漿液中，同時將反應溫度維持在約0℃，接著在約0℃下添加碘甲烷(8.7公克，0.061莫耳，1.4當量)。在加完時，允許反應混合物溫熱至周圍溫度且在此溫度下攪動，直到以HPLC判斷反應完成為止(目標：產物≧70%)。在完成時，將反應混合物調整至約3℃且在此溫度下攪動約1小時。將碘化鉀鹽濾且將濾餅以THF(20公斤)清洗。收集含有產物的母液且前進至下一步驟。
c.將碘甲烷(18.6公克，0.131莫耳，3當量)裝入上述母液中，將反應混合物溫熱至約35℃且在此溫度下攪動，直到以HPLC判斷反應完成為止(目標：起始材料≦1%，約24小時)。在完成時，將反應混合物調整至周圍溫度且過濾。將產物濾餅以THF(20公斤)清洗。將濾餅在真空下的濾器中汲乾。
d.將THF(80公克)裝入上述濕濾餅中，接著分批添加L-胺基內酯XI(7公克，0.038莫耳，0.9當量)。將二異丙基乙胺(8.5公克，0.066莫耳，1.5當量)緩慢裝入所得混合物中，同時將反應溫度維持在30℃以下。在加完時，將反應溫度調整至周圍溫度且攪動，直到以HPLC判斷反應完成為止(目標：起始材料≦1%，約48小時)。在完成時，將反應混合物在真空下以設定在最高的浴溫度下(40℃)濃縮成約3體積量。接著將濃縮液調整至周圍溫度且裝入二氯甲烷(50公克)。將所得有機溶液以20%檸檬酸溶液(30公克)及接著以水(30公克)清洗。將水層合倂且以二氯甲烷(50公克)反萃取。將有機層合倂且在減壓下以設定在≦40℃之浴溫度下濃縮成約3體積量。重複濃縮，直到符合KF限度為止(目標：KF≦0.5%)。在符合KF限度時，排出成為在二氯甲烷中的貯存溶液之產物XII(5.8公斤，45%產率)。1 H NMR(CDCl3 )δ7.02(s,1H),4.55-4.41(m,4H),4.27(m,1H),3.29(septets,1H),2.98(s,3H),2.78(m,1H),2.20(m,1H),1.38(d,6H)。
所有的公開案、專利及專利文件均以引用方式倂入本文，如同以引用方式個別倂入。本發明已參照各種特定且較佳的具體例及技術予以說明。然而，應瞭解的是在本發明的精神及範疇內可進行許多變化及修改。

Claims (11)

  1. 一種製備式I化合物或其鹽之方法： 該方法包含：a)將對應之式II化合物二聚合： 其中R1 為-S(=O)2 NRa Rb ，其中每個Ra 及Rb 獨立為(C1 -C8 )烷基；或Ra 及Rb 與它們所連接的氮一起形成包含1或2個雜原子之3或4員飽和環或5、6或7員飽和或部分不飽和環，以提供對應之式V化合物或其鹽： b)將該式V化合物或其鹽去保護，以提供式VI化合物或其鹽： c)將該式VI化合物或其鹽還原成式VII化合物： d)將該式VII化合物藉由在有機溶劑中以酸處理而轉化成對應之鹽；e)將得自d)的該對應鹽轉化成式IX化合物或其鹽： 及f)將該式IX化合物或其鹽與式Xa之酸或其鹽偶合： 以提供該式I化合物。
  2. 根據申請專利範圍第1項之方法，其進一步包含製備該式II化合物，其係藉由將(S)-2-苯甲基氮丙啶與對應之化合物R1 -Cl反應而提供該式II化合物。
  3. 根據申請專利範圍第1項之方法，其進一步包含製備該式II化合物，其係藉由：a)將式III化合物或其鹽： 以對應之式R1 -Cl化合物處理，以提供對應之式IV化合物或其鹽： 及b)將該式IV化合物或其鹽以適合的鹼處理而提供該式II化合物。
  4. 根據申請專利範圍第1-3項中任一項之方法，其進一步包含製備式Xa之酸的鹽，即式X之鹽，其係藉由：a)將式XII化合物或其鹽： 以適合的碘化物來源處理，以提供式XIII化合物或其鹽： b)將該式XIII化合物或其鹽以嗎福啉處理，以提供式XIV之酯或其鹽： 及c)將該式XIV之酯水解而提供該式X之鹽。
  5. 根據申請專利範圍第4項之方法，其進一步包含製備該式XII化合物或其鹽，其係藉由：a)將L-甲硫胺酸以烷基化劑處理，以提供式XI之胺或其鹽： 及b)將該式XI之胺或其鹽以式XVI化合物或其鹽處理： 而提供該式XII化合物或其鹽。
  6. 根據申請專利範圍第4項之方法，其進一步包含製備該式XII化合物或其鹽，其係藉由：a)將式XV化合物或其鹽： 在鹼的存在下以羰基二咪唑處理，以提供式XVI化合物或其鹽： b)將該式XVI化合物或其鹽在鹼的存在下以適合的甲基化劑處理，以提供式XVII化合物或其鹽： c)將該式XVII化合物或其鹽以碘甲烷處理，以提供式XVIIIa之鹽：；及d)將該式XVIIIa之鹽以式XI之胺或其鹽處理： 其中R2 為H或帶有適合的鹼之保護基，且若R2 為保護基則去保護以移除R2 ，而提供該式XII化合物或其鹽。
  7. 一種製備式I化合物或其鹽之方法： 該方法包含將式IX之化合物或其鹽 與式X之鹽偶合 其中M+ 為適合的相對離子；以形成式I化合物。
  8. 根據申請專利範圍第7項之方法，其中M+ 為K+ 。
  9. 根據申請專利範圍第7項之方法，其中該偶合係在二氯甲烷中於約-30℃至約20℃之溫度下及偶合劑存在下進行。
  10. 根據申請專利範圍第7項之方法，其中該偶合劑為EDC．HCl及HOBt或正丙烷膦酸環酐。
  11. 一種式X之鹽： 其中M+ 為K+ 。
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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA108738C2 (uk) * 2009-04-03 2015-06-10 Спосіб одержання інгібітора цитохром р450 монооксигенази та залучені проміжні сполуки
JP2012140390A (ja) * 2011-01-06 2012-07-26 Sumitomo Chemical Co Ltd α−アミノ−γ−ブチロラクトンの製造方法
EP2705027B1 (en) * 2011-05-02 2015-06-03 Gilead Sciences, Inc. Amorphous solid salts of Cobicistat (GS-9350)
MX2014009344A (es) 2012-02-03 2015-05-11 Gilead Sciences Inc Metodos e intermediarios para preparar agentes farmaceuticos.
WO2014047849A1 (zh) * 2012-09-27 2014-04-03 上海迪赛诺化学制药有限公司 细胞色素p450单加氧酶抑制剂中间体及其制法和用途
CN103694196A (zh) * 2012-09-27 2014-04-02 上海迪赛诺化学制药有限公司 细胞色素p450单加氧酶抑制剂中间体及其制法和用途
WO2014057498A2 (en) 2012-10-08 2014-04-17 Mylan Laboratories Ltd. Process for the preparation of cobicistat intermediates
WO2014105777A1 (en) * 2012-12-26 2014-07-03 Assia Chemical Industries Ltd. Cobicostat dichlohydrate salt
CN104370777A (zh) * 2013-08-13 2015-02-25 上海迪赛诺化学制药有限公司 合成(2r,5r)-1,6-二苯基己烷-2,5-二胺及其盐的中间体及所述中间体的制备方法和应用
AU2014356067A1 (en) * 2013-11-29 2016-06-16 Mylan Laboratories Ltd. Amorphous cobicistat solid dispersion
ES2689654T3 (es) 2013-12-03 2018-11-15 Mylan Laboratories Ltd. Preparación de productos intermedios de cobicistat
CN104193643B (zh) * 2014-09-12 2016-02-10 宁波九胜创新医药科技有限公司 用于合成抗艾滋病药物增强剂cobicistat的中间体
CN104447472A (zh) * 2014-11-06 2015-03-25 江苏森萱医药化工股份有限公司 D)-2-苄基-n,n-二甲基氮杂环丙烷基-1-磺酰胺合成方法
CN104557565B (zh) * 2015-01-08 2016-07-06 浙江工业大学 抗艾滋病药物增强剂Cobicistat关键中间体盐酸盐的制备方法
WO2016128885A1 (en) * 2015-02-09 2016-08-18 Laurus Labs Private Limited A process for preparation of cobicistat
WO2016132378A2 (en) * 2015-02-18 2016-08-25 Msn Laboratories Private Limited Novel process for the preparation of 1,3-thiazol-5-ylmethyl [(2r,5r)-5-{[(2s)-2- [(methyl{[2-(propan-2-yl)- 1,3-thiazol-4-yl] methyl} carbamoyl) amino] -4-(morpholin-4-yl)butanoyl]amino}-1,6-diphenylhexan-2-yl] carbamate
CN107674039A (zh) * 2016-08-01 2018-02-09 上海朴颐化学科技有限公司 一种可比西他中间体的制备方法
US20180085387A1 (en) 2016-09-27 2018-03-29 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compositions for treatment of human immunodeficiency virus
CN109912530A (zh) * 2017-12-13 2019-06-21 上海奥博生物医药技术有限公司 一种可比司他原料杂质的制备方法
CN109232301B (zh) * 2018-10-15 2021-01-01 天津希恩思生化科技有限公司 一种四异丙基肼的制备方法
CN110642721B (zh) * 2018-12-21 2022-09-30 安徽贝克生物制药有限公司 盐酸司来吉兰的制备方法
CN110878071A (zh) * 2019-11-21 2020-03-13 华南农业大学 一种α-氨基-γ-丁内酯及其盐的制备方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008103949A1 (en) * 2007-02-23 2008-08-28 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA01012478A (es) * 1999-06-04 2003-10-14 Abbott Lab Formulaciones farmaceuticas mejoradas.
US20030153771A1 (en) 2001-09-27 2003-08-14 Kolb Hartmuth C. Large scale synthesis of optically pure aziridines
AU2003232173A1 (en) * 2002-06-12 2003-12-31 Qsi Pharma A/S Compounds and methods for controlling bacterial virulence
JP2008507611A (ja) * 2004-07-23 2008-03-13 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー 油及びデンプン汚れに対する低温での洗浄力を向上させる液体洗剤組成物
US7786153B2 (en) * 2005-03-02 2010-08-31 Abbott Laboratories Inc. Compounds that are useful for improving pharmacokinetics
PT2487165T (pt) * 2006-07-07 2016-11-18 Gilead Sciences Inc Moduladores de propriedades farmacocinéticas de agentes terapêuticos
CN101796040A (zh) * 2007-07-06 2010-08-04 吉里德科学公司 治疗剂的药代动力学特性调节剂
EP2231628B1 (en) * 2008-01-04 2015-10-28 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of cytochrome p450
SI2296633T1 (sl) 2008-05-02 2015-11-30 Gilead Sciences, Inc. Uporaba trdnih nosilnih delcev za izboljšanje predelovalnih sposobnosti farmacevtskega sredstva
UA108738C2 (uk) 2009-04-03 2015-06-10 Спосіб одержання інгібітора цитохром р450 монооксигенази та залучені проміжні сполуки

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008103949A1 (en) * 2007-02-23 2008-08-28 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Hodgson, DM et al., "Dimerization and isomerization reactions of alpha-lithiated terminal aziridines", JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, 卷: 72, 期: 26, 頁碼: 10009-10021, DEC 21 2007 *
Mukai, T et al., "Synthesis of a beta-tetrapeptide analog as a mother compound for the development of matrix metalloproteinase-2-imaging agents", CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN, 卷: 56, 期: 3, 頁碼: 260-265, 出版日期: MAR 2008 *
Xu, Lianhong.,"A novel and efficient synthesis of chiral C-2-symmetric 1,4-diamines", TETRAHEDRON LETTERS, 卷: 50, 期: 5, 頁碼: 552-554, 出版日期: FEB 4 2009 *

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Publication number Publication date
US9428473B2 (en) 2016-08-30
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