EA022739B1 - Способ получения ингибитора цитохром p450 монооксигеназы и промежуточные соединения, применяемые в этом способе - Google Patents

Способ получения ингибитора цитохром p450 монооксигеназы и промежуточные соединения, применяемые в этом способе Download PDF

Info

Publication number
EA022739B1
EA022739B1 EA201190179A EA201190179A EA022739B1 EA 022739 B1 EA022739 B1 EA 022739B1 EA 201190179 A EA201190179 A EA 201190179A EA 201190179 A EA201190179 A EA 201190179A EA 022739 B1 EA022739 B1 EA 022739B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
salt
compounds
treating
Prior art date
Application number
EA201190179A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201190179A1 (ru
Inventor
Ричард Польняшек
Стивен Пфайфер
Ричард Юй
Аарон Каллен
Эрик Дауди
Дуонг Трэн
Кеннет Кент
Чжунсинь Чжоу
Даг Корде
Лия Истон
Original Assignee
Джилид Сайэнс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42634770&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA022739(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Джилид Сайэнс, Инк. filed Critical Джилид Сайэнс, Инк.
Publication of EA201190179A1 publication Critical patent/EA201190179A1/ru
Publication of EA022739B1 publication Critical patent/EA022739B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/62—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by cleaving carbon-to-nitrogen, sulfur-to-nitrogen, or phosphorus-to-nitrogen bonds, e.g. hydrolysis of amides, N-dealkylation of amines or quaternary ammonium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/68—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton
    • C07C209/70—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton from amines, by reactions not involving amino groups, e.g. reduction of unsaturated amines, aromatisation, or substitution of the carbon skeleton by reduction of unsaturated amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C303/00—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides
    • C07C303/34—Preparation of esters or amides of sulfuric acids; Preparation of sulfonic acids or of their esters, halides, anhydrides or amides of amides of sulfuric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/02—Monoamides of sulfuric acids or esters thereof, e.g. sulfamic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C307/00—Amides of sulfuric acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfate groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C307/04—Diamides of sulfuric acids
    • C07C307/06—Diamides of sulfuric acids having nitrogen atoms of the sulfamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

В данном изобретении предлагаются способы и промежуточные химические соединения, которые применимы для получения соединения формулы Iи его солей.

Description

В публикации международной заявки на патент №0 2008/010921 и публикации международной заявки на патент №0 2008/103949 раскрывают определенные соединения, которые по имеющимся данным пригодны для модификации фармакокинетики совместно введенного лекарственного средства, например ингибированием цитохром Р450 монооксигеназы. Одним конкретным соединением, определенным в данном описании, является соединение следующей формулы I:
В настоящее время существует необходимость в улучшенных синтетических способах и промежуточных химических соединениях, которые могут использоваться для получения соединения формулы I и его солей. Также существует необходимость в улучшенных способах получения промежуточных химических соединений, которые могут использоваться для получения соединения формулы I и его солей. Улучшенные способы и промежуточные химические соединения могут снижать стоимость, время и/или количество отходов, связанных с существующими способами получения соединения формулы I и его солей.
Краткое описание изобретения
Был найден улучшенный синтетический путь для получения соединения формулы I и его солей. При этом улучшенном синтетическом пути применяются новые промежуточные химические соединения формулы IV, V, XIV, XVI, XVII и XVIII, определенные в данном описании ниже.
Этот путь снижает стоимость, время и количество отходов, связанных с получением соединения формулы I и его солей.
Соответственно, в одном варианте осуществления в данном изобретении получают соединение формулы IV
РЬ где каждый К1 и К2 независимо является подходящей защитной группой; или его соль.
В другом варианте осуществления в данном изобретении получают соединение формулы V
IV
где каждый К1 представляет собой подходящую защитную группу, отличную от третбутилсульфонила; или его соль.
В другом варианте осуществления в данном изобретении получают соединение формулы XIV
где К представляет собой (С2-С8)алкил; или его соль.
В другом варианте осуществления в данном изобретении предлагается способ получения соединения формулы V
- 1 022739
где каждый К! является подходящей защитной группой, отличной от трет-бутилсульфонила, или его соли, включающий димеризацию соответствующего соединения формулы II
N .ΔΔ
Г'
РО
II с получением соединения формулы V или его соли.
В другом варианте осуществления в данном изобретении предлагается способ получения соединения формулы I
или его соли, где соединение формулы V
где Κι является подходящей защитной группой; или его соль получают и преобразовывают в соединение формулы I, при этом соединение формулы V получают из соответствующего соединения формулы II
димеризацией соединения формулы II.
В другом варианте осуществления в данном изобретении предлагается способ получения соединения формулы I
или его соли, где соединение формулы IV
IV где каждый Κι и К2 независимо является подходящей защитной группой, или его соль получают и преобразовывают в соединение формулы I, при этом соединение формулы IV получают из соединения формулы III
- 2 022739
или его соли защитой соединения формулы III.
В другом варианте осуществления в данном изобретении предлагается способ получения соединения формулы I
или его соли, где соединение формулы XIV
или его соль получают и преобразовывают в соединение формулы I, при этом соединение формулы XIV или его соль получают из соединения формулы XIII
ХЯ1 или его соли вытеснением йодида подходящим морфолиновым реагентом.
В другом варианте осуществления в данном изобретении получают соединение формулы XVI или
XVII
XVI XVII или его соль.
В другом варианте осуществления в данном изобретении получают соль формулы XVIII
XVIII где Υ- представляет собой подходящий противоион.
В другом варианте осуществления в данном изобретении предлагается способ получения соединения формулы I
- 3 022739
или его соли, где соединение формулы XII
или его соль получают и преобразовывают в соединение формулы I, отличающийся тем, что соединение формулы XII получают из соответствующего соединения формулы XVIII
XVIII где Υ- является подходящим противоионом, обработкой соединением формулы XI
ΝΗ \
XI *
где К3 представляет собой Н или защитную группу с подходящим основанием, и удалением К3, если К3 является защитной группой, с получением соединения формулы XII.
В другом варианте осуществления в данном изобретении предлагается способ получения соединения формулы I
или его соли, где соль формулы XVIII
где Υ- является подходящим противоионом, получают и преобразовывают в соединение формулы I, при этом соль формулы XVIII получают из соединения формулы XVII
XVII или его соли обработкой метилирующим агентом с получением соли формулы XVIII.
В другом варианте осуществления в данном изобретении предлагается способ получения соединения формулы I
- 4 022739 или его соли, где соединение формулы XVII
$ ,/=^^61^61^ ’ '~Ν
N Ме
XVII или его соль получают и преобразовывают в соединение формулы I, при этом соединение формулы XVII получают из соответствующего соединения формулы XVI
О и
/==/^61 Ν'Λ·, « ' н V / ?6| '—м
XVI или его соли обработкой метилирующим агентом с получением соединения формулы XVII или его соли.
В другом варианте осуществления в данном изобретении предлагается способ получения соединения формулы I
или его соли, где соединение формулы XVI
или его соль получают и преобразовывают в соединение формулы I, при этом соединение формулы XVI получают из соответствующего соединения формулы XV
или его соли обработкой карбонилдиимидазолом в присутствии основания с получением соединения формулы XVI.
В другом варианте осуществления в данном изобретении предлагается способ (способ А) получения соединения формулы I
- 5 022739
или его соли, включающий:
а) димеризацию соответствующего соединения формулы II
N .ΔΔ
Г
РИ
II где Κι является подходящей защитной группой для получения соответствующего соединения формулы V
или его соли;
б) снятие защиты с соединения формулы V или его соли с получением соединения формулы VI
ΡΙΚ Η2ΝΥ^^νη2 χΡΙι
VI или его соли;
в) восстановление соединения формулы VI или его соли до соединения формулы VII
Чи
VII .
г) превращение соединения формулы VII в соответствующую соль обработкой кислотой в органическом растворителе;
д) превращение соответствующей соли со стадии г) в соединение формулы IX
или его соль (например, соль минеральной кислоты, такая как соль НС1); и
е) взаимодействие соединения формулы IX или его соли с кислотой формулы Ха
- 6 022739
или ее солью, где М+ является подходящим противоионом, с получением соединения формулы I. В одном конкретном варианте осуществления данного изобретения соль соединения формулы IX (например, соль НС1) можно соединить с солью формулы X
с получением соединения формулы I.
В другом варианте осуществления способ А может дополнительно включать получение соединения формулы II реакцией (§)-2-бензилазиридина с соответствующим соединением К4-Х, где X является уходящей группой (например, С1), с получением соединения формулы II.
В другом варианте осуществления способ А может дополнительно включать получение соединения формулы II:
а) защитой соединения формулы III Η2Ν%—ΟΗ
или его соли с получением соответствующего соединения формулы IV
IV >
где каждый К! и К2 независимо представляют собой подходящую защитную группу, или его соли; и б) обработкой соединения формулы IV или его соли подходящим основанием с получением соединения формулы II.
В другом варианте осуществления способ А может дополнительно включать получение соли формулы X:
а) обработкой соединения формулы XII
или его соли подходящим источником йодида в присутствии спирта КОН с получением соединения формулы XIII
- 7 022739 или его соли;
б) обработкой соединения формулы XIII или его соли морфолином с получением сложного эфира формулы XIV
XIV или его соли; и
в) гидролизом сложного эфира формулы XIV с получением кислоты формулы Ха или ее соли.
В другом варианте осуществления способ А может дополнительно включать получение соединения формулы XII или его соли:
а) обработкой Ь-метионина алкилирующим агентом и необязательно защитой полученного в результате амина с получением амина формулы XI
Ό
ΝΗ
XI где К3 представляет собой Н или защитную группу, или его соли; и б) обработкой амина формулы XI или его соли соединением формулы XIX
ΜβΗΝ
XIX или его солью с получением соединения формулы XII или его соли.
В другом варианте осуществления способ А может дополнительно включать получение соединения формулы XII или его соли:
а) обработкой соединения формулы XV νη2
XV
XVI или его соли карбонилдиимидазолом в присутствии основания с получением соединения формулы о
XVI или его соли;
б) обработкой соединения формулы XVI или его соли подходящим метилирующим агентом в присутствии основания с получением соединения формулы XVII
XVII или его соли;
в) метилированием соединения формулы XVII или его соли с получением соли формулы XVIII
- 8 022739
где Υ- представляет собой подходящий противоион; и г) обработкой соли формулы XVIII амином формулы XI
XI или его солью, где К3 представляет собой Н или защитную группу с подходящим основанием, и снятием защиты для удаления К3, если К3 является защитной группой, с получением соединения формулы XII или его соли
XII
В данном изобретении также обеспечили новые синтетические промежуточные химические соединения, описанные в данном документе, а также способы получения таких промежуточных химических соединений.
Подробное описание
В том значении, в каком они используется в данном документе, алкил, алкокси и т.д. означает и прямые, и разветвленные группы; но ссылка на отдельный радикал, такой как пропил, включает только радикал с прямой цепью, а на изомер с разветвленной цепью, такой как изопропил, ссылается явным образом. Галоалкил означает алкильную группу, которая замещена одной или более (например, 1, 2, 3, 4 и т.д.) галогеновыми группами. Арил означает фенильный радикал или слитый в орто-положении бициклический карбоциклический радикал, имеющий приблизительно от девяти до десяти кольцевых атомов, в котором по меньшей мере одно кольцо является ароматическим.
Определенные значения, изложенные ниже для радикалов, заместителей, и диапазоны присутствуют только в качестве иллюстрации; они не исключают другие определенные значения или другие значения в определенных диапазонах для радикалов и заместителей.
В частности, (С1-С8)алкил может представлять собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, пентил, 3-пентил, гексил, гептил или октил; (С1-С8)алкокси может представлять собой метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, пентокси, гексилокси, гептилокси или октилокси; гало(С1-С8)алкил может представлять собой фторметил, дифторметил и трифторметил; арил(С1-С8)алкокси может представлять собой бензилокси; и арил может представлять собой фенил, инденил или нафтил.
Конкретное значение К1 представляет собой Ν,Ν-двузамещенную аминосульфонильную группу.
Другое конкретное значение К1 представляет собой Ν,Ν-диалкиламиносульфонильную группу.
Другое конкретное значение К1 представляет собой -3(=ϋ)2ΝΚΗΡΗι. где каждый из К., и Кь представляет собой независимо (С1-С8)алкил; или Ка и К, вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 3- или 4-членное насыщенное кольцо или 5-, 6-или 7-членное насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома (например, азиридин, азетидин, пиперидин, морфолин, тиоморфолин, пирролидин, гомопиперазин, гомопиперидин или пиперазин). В одном варианте осуществления данного изобретения К1 не представляет собой трет-бутилсульфонил (например, для соединения формулы V).
Другое конкретное значение К1 представляет собой
- 9 022739
Другое конкретное значение К! представляет собой -§(О)2Ы(СН3)2.
Другое конкретное значение К! представляет собой бензилоксикарбонил.
Конкретное значение для К2 представляет собой Ν,Ν-двузамещенную аминосульфонильную группу.
Другое конкретное значение К2 представляет собой Ν,Ν-диалкиламиносульфонильную группу.
Другое конкретное значение К2 представляет собой -8(=О)2КК,К|, где каждый Ка и Кь независимо представляет собой (С1 -С8)алкил; или Ка и Кь вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют 3- или 4-членное насыщенное кольцо или 5-, 6- или 7-членное насыщенное или частично ненасыщенное кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома (например, азиридин, азетидин, пиперидин, морфолин, тиоморфолин, пирролидин, гомопиперазин, гомопиперидин или пиперазин).
Другое конкретное значение К2 представляет собой уходящую группу, такую как 4метилфенилсульфонил, метилсульфонил, трифторметилсульфонил. Другое конкретное значение К2 представляет собой
Конкретное значение К3 представляет собой Н.
Соединение формулы I или его соль можно получить, как проиллюстрировано на схемах 1-4 ниже.
- 10 022739
Схема 1
- 11 022739
Получение соединения формулы IV Η2Νχ/>
Соединение формулы III можно защитить любыми подходящими защитными группами (К1 и К2, которые могут быть одинаковыми или отличаться) при стандартных условиях для получения соответствующего соединения формулы IV. Например, реакцию(и) можно проводить в подходящем растворителе в присутствии основания. Подходящие растворители включают апротонные растворители, такие как дихлорметан, тетрагидрофуран и 2-метилтетрагидрофуран, а также другие апротонные органические растворители и их смеси. Подходящие основания включают триалкиламины, такие как триэтиламин, диизопропилэтиламин и Ν-метилморфолин, а также гидридные основания, такие как гидрид натрия. Реакцию можно подходящим образом проводить при температуре приблизительно -20-40°С.
Подходящие защитные группы включают трет-бутилсульфонильную (Вик) группу, Νдиалкилсульфамоильные группы, такие как Ν,Ν-диизопропилсульфамоильные, Νазиридинилсульфамоильные и другие сульфамоильные группы, содержащие Ν-гетероцикл (такой как пирролидин или пиперидин), а также Ν-этил- и Ν-метилсульфамоильные группы и другие смешанные Νалкилсульфамоильные группы.
Получение соединения формулы II
IV
\
РЬ
II
Соединение формулы II можно получить из соединения формулы IV обработкой основанием в подходящем растворителе. Подходящие основания включают гидриды металлов, такие как гидрид натрия и гидрид калия; лития 2,2,6,6-тетраметилпиперидид; алкоксиды, такие как натрия трет-бутоксид или лития трет-бутоксид, гексаметилдисилазиды, такие как лития гексаметилдисилазид, и карбонатные основания, такие как карбонат калия или карбонат цезия.
Подходящие растворители включают апротонные растворители, такие как дихлорметан, тетрагидрофуран и 2-метилтетрагидрофуран, а также другие апротонные органические растворители и их смеси. Реакцию можно подходящим образом проводить при температуре приблизительно 0-22°С.
Подходящие К1 группы включают трет-бутилсульфонильную (Вик) группу, Ν,Νдиалкилсульфамоильные группы, такие как Ν,Ν-диизопропилсульфамоильная, Νазиридинилсульфамоильная и другие сульфамоильные группы, содержащие Ν-гетероцикл (такой как пирролидин или пиперидин), а также Ν-этил- и Ν-метилсульфамоильные группы и другие смешанные Νалкилсульфамоильные группы.
Полученное в результате соединение формулы II можно очистить с помощью перекристаллизации из подходящего растворителя или смеси растворителей. Например, могут использоваться комбинации эфирного и неполярного растворителей, таких как изопропиловый эфир/гептан, а также кристаллизация из концентрированных растворов чистых эфирных растворителей, таких как трет-бутилметиловый эфир.
Альтернативное получение соединения формулы II
II
Исходный азиридин можно защитить любой подходящей защитной группой (К1), например, обработкой соединением Щ^, где X представляет собой уходящую группу, при стандартных условиях для получения соответствующего соединения формулы II. Например, реакцию можно проводить в подходящем растворителе в присутствии основания. Подходящие растворители включают апротонные раствори- 12 022739 тели, такие как дихлорметан, тетрагидрофуран, этиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, тетрагидропиран, 1,4-диоксан, 1,2-дихлорэтан и их смеси. Подходящие основания включают триалкиламины, такие как триэтиламин, Ν-метилморфолин, хинуклидин, Ν-метилпиперидин, Ν,Ν-диизопропилэтиламин и Νметилпирролидин; а также другие слабые, ненуклеофильные основания, такие как карбонат калия и бикарбонат натрия.
Реакцию можно подходящим образом проводить при температуре приблизительно -10-40°С. Полученное в результате соединение формулы II можно очистить перекристаллизацией из подходящего растворителя или смеси растворителей. Например, могут использоваться комбинации эфирного и неполярного растворителей, таких как этиловый эфир, н-бутиловый эфир, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, 1,2-диметоксиэтан, гексаны, трет-бутилметиловый эфир, гептан, пентан, циклогексан, толуол.
Получение соединения формулы V
V
РЬ
II
Исходный азиридин можно димеризовать обработкой ненуклеофильным амидным основанием в подходящем растворителе. Подходящие растворители включают эфиры, такие как этиловый эфир, третбутилметиловый эфир, н-бутиловый эфир, тетрагидропиран и тетрагидрофуран, а также углеводороды, такие как гексаны и гептан и их смеси. Подходящее ненуклеофильное амидное основание включает лития диизопропиламид, лития 2,2,6,6-тетраметилпиперидид, лития гексаметилдисилазид, натрия гексаметилдисилазид, калия гексаметилдисилазид, лития ди-трет-бутиламид и лития изопропилциклогексиламид. Реакцию можно подходящим образом проводить при температуре приблизительно -78-22°С.
Полученное в результате соединение формулы V можно очистить перекристаллизацией из подходящего растворителя или смеси растворителей. Например, могут использоваться комбинации эфирного и неполярного растворителей, таких как этиловый эфир, н-бутиловый эфир, тетрагидрофуран, тетрагидропиран, 1,2-диметоксиэтан и трет-бутилметиловый эфир.
Получение соединения формулы VI
РЬ
V
РЬЧ ^РЬ
VI
С исходного соединения формулы V можно снять защиту при стандартных условиях с получением соответствующего соединения формулы VI. Реакцию можно проводить в растворителе, который содержит амин; например, моноамин, такой как этаноламин, диамин, такой как 1,3-диаминопропан, этилендиамин, 1,2-диаминоциклогексан, 1,2-фенилендиамин, путрисцин или кадаверин, или полиамин, такой как диэтилентриамин, триэтилентриамин или полиэтиленимин. Растворитель может также содержать толуол, анизол или подобное, или их смеси. Реакцию можно подходящим образом проводить при температуре приблизительно 100-140°С.
Г идрирование с получением соединения формулы VII
РЬ^ РЬ^ ХРЬ хрь
VI VII
Исходный алкен VI можно гидрировать при стандартных условиях. Например, гидрирование можно проводить с применением металла, содержащего катализатор в спиртовом растворителе. Подходящие растворители включают метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, бутанол, этилацетат, толуол, диоксан и анизол и их смеси. Подходящие катализаторы включают палладий на углероде, платину на углероде, никель Ренея, катализатор Вилкинсона и палладия гидроксид. Реакцию можно подходящим образом проводить при давлении приблизительно от давления окружающей среды до 60 ф/кв.д.
Соединение формулы VII можно подходящим образом выделить обработкой кислотой в органическом растворителе с получением соответствующей соли. Подходящие кислоты включают хлористоводородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, йодисто-водородную кислоту и серную кислоту. Подходящие растворители включают дихлорметан, этиловый эфир, тетрагидрофуран, третбутилметиловый эфир, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан, хлороформ, 1,2-дихлорэтан, толуол и анизол и их смеси. Преобразование в соль можно подходящим образом проводить при температуре приблизительно -10-40°С.
- 13 022739
Получение соединения формулы VIII
VIII
Смешанный карбонат формулы VIII можно получить обработкой 5-гидроксиметилтиазола подходящим карбонатом или эквивалентом карбоната, имеющего уходящую группу, примыкающую к карбонильному углероду, такому как фосген в присутствии основания. Например, подходящие карбонаты включают бис-(4-нитрофенил)карбонат и дисукцинимидилкарбонат. Реакцию можно подходящим образом проводить в подходящем апротонном органическом растворителе, таком как дихлорметан, тетрагидрофуран, 1,2-дихлорэтан или диэтиловый эфир или их смеси. Подходящие основания включают основания триалкиламина, такие как диизопропилэтиламин, Ν-метилморфолин и триэтиламин.
Получение соединения формулы IX или его соли
Соединение формулы IX или его соль можно получить из соединения формулы VII или его соли обработкой карбонатом формулы VIII или его соли в присутствии подходящего основания в подходящем растворителе. Подходящие основания включают карбонатные основания (например, карбонат калия) и триалкиламины (например, диизопропилэтиламин или Ν-метилморфолин). Подходящие растворители включают растворители, такие как дихлорметан, тетрагидрофуран, 1,2-дихлорэтан, изопропилацетат и диэтиловый эфир и их смеси. Получение соединения формулы XI
Соединение формулы XI, где К3 представляет собой Н, или его соль можно получить обработкой Ьметионина алкилирующим агентом в присутствии воды и уксусной кислоты. Подходящие алкилирующие агенты включают алкилбромиды (бромуксусная кислота), алкилйодиды, алкилхлориды и диметилсульфат. Реакцию можно подходящим образом проводить в растворителе, который содержит спирт (например, изопропанол), воду и уксусную кислоту. Реакцию можно подходящим образом проводить при температуре приблизительно 22-90°С. Соединение формулы XI, где К3 представляет собой защитную группу (например, карбаматную, амидную или бензильную защитную группу), или его соль можно получить защитой соответствующего соединения формулы XI, где К3 представляет собой водород, с получением соединения формулы XI, где К3 является защитной группой, или его соли.
Получение соединения формулы XII
Соединение формулы XII можно получить обработкой соединения формулы XI, где К3 представляет собой Н или защитную группу (например, карбаматную, амидную или бензильную защитную группу), или его соли соединением формулы XIX или его солью в апротонном растворителе при температуре приблизительно 0-30°С в присутствии подходящего основания и источника карбонила, такого как СЭЕ Когда К3 является защитной группой, К3 можно впоследствии удалить с получением соединения формулы XII или его соли. Подходящие основания включают гидриды металлов (например, гидрид натрия) и триалкиламины (например, диизопропилэтиламин, триэтиламин, Ν-метилморфолин или ΌΒυ). Подходящие апротонные растворители включают тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран и дихлорметан и их смеси.
Получение соединения формулы XIII
- 14 022739
Соединение формулы XIII можно получить обработкой соединения формулы XII или его соли подходящим источником йодида (например, триметилсилил йодид, йодид водорода или йодид натрия и триметилсилил хлорид) в апротонном растворителе в присутствии спирта КОН с получением соединения формулы XIII, где К представляет собой этил. Подходящие апротонные растворители включают тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, дихлорметан и ацетонитрил и их смеси. Реакцию можно, как правило, проводить при температуре приблизительно 0-22°С.
Получение соединения формулы XIV или его соли
Соединение формулы XIV или его соль можно получить обработкой соединения формулы XIII, где К представляет собой этил, морфолином с получением соединения формулы XIV или его соли. Полученное в результате соединение формулы XIV можно преобразовать в соответствующую соль обработкой кислотой (например, органической кислотой, такой как щавелевая кислота, лимонная кислота или фумаровая кислота, или минеральной кислотой) в органическом растворителе. Подходящие растворители включают трет-бутилметиловый эфир, метиленхлорид, тетрагидрофуран, ацетон, ацетонитрил, толуол, гептаны, изопропил ацетат, этилацетат и спирты и их смеси. Образование соли можно типично проводить при температуре приблизительно 22-60°С.
Получение соединения формулы X
Соединение формулы X, где М+ представляет собой противоион, или его соль, можно получить гидролизом сложного эфира формулы XIV, где К представляет собой этил, или его соли при стандартных условиях. Например, гидролиз можно проводить в водном растворителе (например, вода и дихлорметан) в присутствии основания (например, гидроксид калия или гидроксид лития) при температуре приблизительно -10-28°С.
Получение соединения формулы I
Соединение формулы I или его соль можно получить сочетанием кислой соли формулы X, где М+ представляет собой противоион, с амином формулы IX с образованием соответствующего амида. Эту
- 15 022739 реакцию образования амида можно проводить при стандартных условиях. Например, ее можно проводить в подходящем органическом растворителе (например, дихлорметан) в присутствии подходящего реагента сочетания (например, ЕЭС-НСЗ и НОВ1). Другие подходящие амидные реагенты и условия для сочетания известны в данной области. Реакцию можно, как правило, проводить при температуре приблизительно -30-20°С.
Когда реакцию проводят в дихлорметане или толуоле или их смеси, эта реакция сочетания неожиданно обеспечивает улучшенные результаты по сравнению с соединением в тетрагидрофуране, что описано на с. 254 публикации международной заявки на патент АО 2008/103949. Соответственно, в одном варианте осуществления в данном изобретении предлагается способ получения соединения формулы I, включающий сочетание кислой соли формулы X с амином формулы IX или его соли в дихлорметане или толуоле или их смеси. Эту реакцию можно подходящим образом проводить в присутствии реагента сочетания (например, ЕЭС-НС1 и НОВ1) при температуре приблизительно -30-20°С.
Полученное в результате соединение формулы I можно выделить, применяя стандартные способы. Соединение формулы I можно выделить, используя твердый материал подложки, как описано в публикации международной заявки на патент АО 2009/135179.
Альтернативное получение соединения формулы I
Соединение формулы I или его соль можно получить сочетанием кислоты формулы Xа или его соли с амином формулы IX или его солью с образованием соответствующего амида. Эту реакцию образования амида можно проводить при стандартных условиях. Например, ее можно проводить в подходящем органическом растворителе (например, дихлорметан) в присутствии подходящего реагента сочетания (например, ЕЭС-НС1 и ΗΟΒΐ). Другие подходящие амидные реагенты и условия для сочетания известны в данной области техники. Реакцию можно, как правило, проводить при температуре приблизительно -30-20°С.
Альтернативное получение соединения формулы XII.
Соединение формулы XII, показанное на схеме III выше, можно также получить, как показано на схеме V.
Схема V
Получение соединения формулы XII.
Амин формулы XV или его соль можно обработать карбонилдиимидазолом в присутствии подходящего основания (например, триалкиламина, такого как триэтиламин, Ν-метилморфолин, диизопропилэтиламин или ЭВИ; гидридного основания, такого как гидрид натрия; или амидного основания, такого как ЫНМЭЗ) в апротонном растворителе (например, тетрагидрофуран или 2-метилтетрагидрофуран) с получением мочевины формулы XVI. Алкилирование мочевины формулы XVI подходящим метилирующим средством (например, метилйодид) в присутствии основания в апротонном растворителе обеспечивает соединение формулы XVII. Дополнительное алкилирование подходящим метилирующим средством (например, метилйодид) обеспечивает соль формулы XVIII. Обработка соли формулы XVIII Νнезащищенным амино γ-лактоном формулы XI или соответствующим Ν-защищенным амино γ-лактоном (например, карбамат, амид или бензиламин) в подходящем апротонном растворителе (например, тетра- 16 022739 гидрофуран или 2-метилтетрагидрофуран) в присутствии подходящего основания (например, триалкиламин, такой как триэтиламин, Ν-метилморфолин, диизопропилэтиламин или ΌΒυ) обеспечивает соединение формулы XII. Если Ν-защищенный амино γ-лактон применяли на ранее описанном этапе (т.е. К3 представляет собой защитную группу), с полученного в результате защищенного продукта можно снять защиту с получением соединения формулы XII.
Данное изобретение будет показано в следующих неограничивающих примерах.
Пример 1. Получение защищенного(Ь)-фенилаланинола IV;·!
III 1Уа
Ь-фенилаланинол III (5,0 г) растворили в дихлорметане (150 мл). Полученный в результате раствор охладили до 0°С, диизопропилэтиламин (21,4 г) загрузили в реакционную смесь, а затем Ν,Νдиметилсульфамоилхлорид (10 г). Реакцию нагрели до комнатной температуры и перемешивали. Через 20 ч реакцию погасили насыщенным водным хлоридом аммония (100 мл) и водой (50 мл). Затем слои разделили и органическую фазу промыли 1 М НС1 (2x10 объемов) и водой (2x50 мл). Затем органику высушили над сульфатом натрия. Твердые частицы отфильтровали и жидкости концентрировали в вакууме с выходом 97% соединения IV;·! в виде желто-оранжевого масла. Затем соединение Ка. как правило, применяли без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (СБС13): δ 7,26 (т, 5Н), 4,94 (б, 1Н, 1=8 Гц), 3,75 (т, 1Н), 3,57 (т, 2Н), 2,94 (5, 6Н), 2,85 (т, 2Н), 2,54 (5, 6Н).
Пример 2. Получение (8)-2-бензил-Л^-диметилазиридин-1-сульфонамида Па
.ΖΔ \
РЬ
На
Защищенный аминоспирт IV;·! (10 г) растворили в 2-МеТНР (300 мл). Полученный в результате раствор охладили до 0°С. Затем порционно загрузили гидрид натрия (2,0 г). Затем реакцию нагрели до комнатной температуры и перемешивали. Через 4,5 ч реакцию охладили до 0°С и погасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (150 мл) и водой (100 мл). Слои разделили и органический слой промыли 1 М НС1 (150 мл), затем насыщенным водным ΝαΟ (150 мл). Органику высушили над сульфатом натрия. Твердые частицы отфильтровали и фильтрат концентрировали. Дополнительную очистку можно завершить или колоночной хроматографией с элюированием 100% дихлорметаном, или перекристаллизацией из МТВЕ/гексанов, с получением в конечном итоге 64% соединения Па в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР (СБС13): δ 7,30 (т, 5Н), 2,94 (бб, 1Н, 1=14, 5 Гц), 2,83 (т, 1Н), 2,71 (бб, 1Н, 1=14, 7 Гц), 2,66 (5, 6Н), 2,56 (б, 1Н, 1=7 Гц), 2,14 (б, 1Н, 1=4 Гц).
13С ЯМР (СБС13): δ 137,4, 129,3, 128,9, 127,2, 77,6, 77,3, 77,0, 40,6, 38,3, 38,1, 33,0.
Пример 3. Альтернативное получение (8)-2-бензил-Л^-диметилазиридин-1-сульфонамида Па
На
К охлажденному (-10°С) раствору (8)-2-бензилазиридина (100 г, 0,751 моль) и Ν,Νдиметилсульфамоилхлорида (84,5 мл, 0,787 моль) в дихлорметане (100 мл) добавили Ν,Νдиизопропилэтиламин (131 мл, 0,751 моль). Полученный в результате желтый раствор перемешивали при -10°С минимум 16 ч. После этого периода времени добавили 0,5 М раствора лимонной кислоты (500 мл) и фазы разделили. Органическую фазу затем промыли 1,0 М раствором бикарбоната натрия (500 мл). Затем в органической фазе растворитель заменили на трет-бутилметиловый эфир (500 мл). Раствор затем охладили до 0°С и гептан (100 мл) добавляли по каплям за период времени 2 ч. Смесь затем выдерживали дополнительно 2 ч при 0°С, а затем охладили (-10°С) для осаждения соединения Па в виде белого кристаллического твердого вещества (27,8 г, 77%). ТСХ анализ: Кг: 0,53 (δίθ2; 1:1 гептанэтилацетат, КМпО4).
- 17 022739
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13): δ 7,20-7,29 (т, 5Н), 2,94 (άά, 1=14, 5 Гц, 1Н), 2,80-2,88 (т, 1Н), 2,70 (άά, 1=14, 7 Гц, 1Н), 2,66 (к, 6Н), 2,56 (ά, 1=7 Гц, 1Н), 2,14 (ά, 1=4 Гц, 1Н).
13С ЯМР (100 МГц, СОС13): δ 137,4, 129,3, 128,9, 127,2, 40,6, 38,3, 38,1, 33,0.
Пример 4. Получение защищенного диамина Vа
К охлажденному (0°С) раствору 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (5,5 мл) в тетрагидрофуране (14 мл) добавили н-бутиллития (10 М в гексанах, 3,1 мл). Полученный в результате мутный желтый раствор нагрели до 22°С и перемешивали при такой температуре 20 мин.
К охлажденному (-10°С) мутному раствору Па (5,0 г) в тетрагидрофуране (7 мл) добавили заранее полученный тетраметилпиперидид лития (ЬТМР) по каплям при помощи шприцевого насоса (скорость добавления: 40 мл/ч, ЬТМР температура: 22°С). Во время добавления реакция постепенно превращается в багрово-коричневый раствор. Реакцию затем медленно нагрели до 0°С за 45 мин. 10% (вес./об.) раствор лимонной кислоты (15 мл) затем добавили к холодной реакции, и полученный в результате ярко-желтый раствор энергично перемешивали при 0°С несколько минут. Двухфазную смесь затем разбавили этилацетатом (75 мл) и фазы разделили. Органическую фазу промыли 10% (вес./об.) лимонной кислотой (1x15 мл), насыщенным бикарбонатом натрия (2x15 мл) и солевым раствором (1x15 мл). Органическую фазу впоследствии высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали при сниженном давлении с получением ярко-желтого твердого вещества. Сырую смесь суспендировали в горячем третбутилметиловом эфире, охладили до -16°С и отфильтровали с получением Vа в виде белого порошка (3,2г, 64%). ТСХ анализ: Ку 0,32 (δίθ2, 1:1 гептан:этилацетат, КМпО4).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭСТ): δ 7,10-7,35 (т, 10Н), 5,59 (к, 2Н), 3,95-4,10 (т, 4Н), 2,80 (άάά, 1=22, 13,6 Гц, 4Н), 2,59 (к, 12Н).
13С ЯМР (100 МГц, СЭСТ): δ 136,7, 132,0, 129,9, 128,9, 127,2, 57,0, 42,4, 38,1.
Пример 5. Альтернативное получение защищенного диамина Vа
К охлажденной (-10°С) взвеси Па (10,0 г) и 2,2,6,6-тетраметилпиперидина (2,1 мл) в 1:3 тетрагидрофуране:гептане (30 мл) медленно добавили н-бутиллитий (2,6 М в гексанах, 19 мл) в течение 3 ч. Во время добавления реакция постепенно превращается в багрово-коричневый раствор; после завершения полученную в результате смесь перемешивали при этой температуре дополнительно 20 мин.
Ледяную уксусную кислоту (4,0 мл) затем добавили к холодной реакции и полученную в результате ярко-желтую суспензию энергично перемешивали при 5°С в течение нескольких минут. Смесь затем фильтровали и твердое вещество промыли 3:1 трет-бутилметиловым эфиром:гептаном (2x30 мл), водой (3x30 мл) и снова 3:1 трет-бутилметиловым эфиром:гептаном (2x30 мл). Отфильтрованный осадок затем тщательно высушили с получением Vа в виде белого порошка (7,22 г, 72%). ТСХ анализ: Ку 0,32 (δίθ2, 1:1 гептан:этилацетат, КМпО4).
1Н ЯМР (400 МГц, СОСЪ): δ 7,10-7,35 (т, 10Н), 5,59 (к, 2Н), 3,95-4,10 (т, 4Н), 2,80 (άάά, 1=22, 13, 6 Гц, 4Н), 2,59 (к, 12Н).
13С ЯМР (100 МГц, СЭСТ): δ 136,7, 132,0, 129,9, 128,9, 127,2, 57,0, 42,4, 38,1.
Пример 6. Получение ненасыщенного диамина VI
Уа VI
Раствор защищенного диамина Vа (2,0 г) в 1,3-диаминопропане (4 мл) нагрели до 110°С и перемешивали при такой температуре в течение 90 мин. После охлаждения желтого раствора до 22°С добавили воду (16 мл), а затем дихлорметан (20 мл). Фазы разделили и водную фазу промыли дополнительной частью дихлорметана (1x10 мл). Объединенные органические фазы высушили над сульфатом натрия, отфильтровали и концентрировали при сниженном давлении с получением VI густого желтого масла (1,1 г, 100%). Этот материал применяли прямо в следующей реакции без дополнительной очистки. ТСХ анализ: Ку 0,61 (§Ю2, 4:1 СН2С12:СН3ОН с 5% Εΐ3Ν, КМпО4).
- 18 022739 !Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,10-7,35 (т, 10Н), 5,60 (άά, 1=4, 2 Гц, 2Н), 3,50-3,60 (Ьг, 2Н), 2,85 (άά, 1=13, 5 Гц, 2Н), 2,60 (13, 8 Гц, 2Н), 1,15 (Ьг, 4Н).
13С ЯМР (100 МГц, СЭС13): δ 139,0, 134,1, 129,7, 128,6, 126,5, 54,9, 44,9.
Пример 7. Получение соединения VII
К раствору ненасыщенного диамина VI (1,1 г) в метаноле (8,2 мл) добавили 10% палладия на углероде (110 мг, 10 вес.%). Полученную в результате черную суспензию продули газом водородом и удерживали в атмосфере водорода (баллон) 16 ч. Реакцию затем отфильтровали через целит и концентрировали при сниженном давлении с получением VII густого желтого масла (1,11 г, 100%). Этот материал перенесли в следующую реакцию без дополнительной очистки. ТСХ анализ: К£: 0,60 (δίΟ2, 4:1 СН2С12:СН3ОН с 5% Εΐ3Ν, КМпО4).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС13): δ 7,15-7,35 (т, 10Н), 2,95-3,05 (т, 2Н), 2,82 (άά, 1=13, 5 Гц, 2Н), 2,50 (άά, 1=13, 9 Гц, 2Н), 1,45-1,66 (т, 4Н), 1,36 (Ьг, 4Н).
13С ЯМР (100 МГц, СЭС13): δ 139,7, 129,5, 128,7, 126,5, 53,2, 45,1, 34,6.
Пример 8. Получение диаминдигидрохлорида УПа
К охлажденному (0°С) раствору VII (1,11 г) в дихлорметане (14 мл) добавили раствор 4 М хлористо-водородной кислоты в диоксане (2,6 мл). Полученную бледно-розовую суспензию нагрели до 22°С и перемешивали при этой температуре 90 мин. Смесь затем отфильтровали; осадок промыли обильным количеством дихлорметана и высушили в вакууме с получением VII;·! в виде бледно-розового порошка (1,32 г, 94% от V).
1Н ЯМР (400 МГц, Ό2Ο): δ 7,10-7,35 (т, 10Н), 3,38-3,48 (т, 2Н), 2,92 (άά, 1=14, 7 Гц, 2Н), 2,76 (άά, 1=14, 8 Гц, 2Н), 1,58-1,74 (т, 4Н).
Пример 9. Получение карбоната VIII.
5-Гидроксиметилтиазол (5 кг) растворили в дихлорметане (210 кг). К этому раствору добавили бис(4-нитрофенил)карбонат (15 кг) и триэтиламин (7,5 кг). Реакционную смесь перемешивали всю ночь. После окончания реакции реакционную смесь промыли 1,0 М водным раствором К2СО3 (50 кг) для полного удаления 4-нитрофенола. Органический слой затем промыли 1,0 М водной лимонной кислотой, пока рН органического раствора не стал менее 8. Органический слой высушили над Ν;2δΟ.4. Затем твердые вещества отфильтровали и в органическом слое растворитель заменили на изопропилацетат и концентрировали до объема приблизительно 4 объемов. К этому раствору медленно добавили н-гептан (100 л) и выдержали 5 или более часов. Это дало VIII в виде твердого вещества, которое впоследствии можно выделить при помощи фильтрации.
1Н ЯМР (СЭС13): δ 8,89 (5, 1Н), 8,26 (ά, 2Н), 7,99 (5, 1Н), 7,37 (ά, 2Н), 5,51 (5, 2Н).
Пример 10а. Получение монокарбамата гидрохлорида Ка.
Диамин дигидрохлорид VII;·! (2,37 кг), водный карбонат калия (1М, 27 кг) и дихлорметан (68 кг) перемешивали в течение 1 ч при 20°С. Слой дихлорметана отделили, высушили над сульфатом натрия (7,1 кг) и отфильтровали с получением диаминового свободного основания. В этот раствор загрузили дополнительный дихлорметан (66 кг) и смешанный карбонат VIII (1,95 кг). Как только все твердые вещества растворились, добавили диизопропилэтиламин (1,1 кг, 8,3 моль) и реакцию наблюдали при помощи ТСХ
- 19 022739 анализа (§Ю2, 80% этилдихлорметан в метаноле как элюент, продукт Кг: = 0,73, визуальное отображение при помощи УФ). Содержимое реакции промыли 0,25Ν водным ЫаОН, пока присутствие остаточных VIII и 4-нитрофенола не определялось ТСХ анализом. Органический слой промыли водой, высушили над сульфатом натрия (7 кг), отфильтровали, концентрировали и растворили в изопропилацетате (приблизительно 50 л) и разбавили дихлорметаном (47 кг). В этот раствор загрузили НС1 (1,88 кг 4Ν НС1 в диоксане, приблизительно 8,2 моль НС1), чтобы вызвать осаждение. Продукт Ка отфильтровали, промыли изопропилацетатом (21 кг) и высушили под вакуумом с получением белого порошка (2,57 кг, 83% выход).
1Н ЯМР (СП3ОЭ): δ 9,0 (5, 1Н), 7,8 (5, 1Н), 7,4-7,14 (т, 10Н), 5,2 (ά, 1Н), 4,8 (5, 5Н) 3,7 (т, 1Н), 3,6 (т, 1Н), 3,3 (5, 1Н), 2,6-2,8 (т, 2Н), 1,8-1,4 (т, 4Н).
13С ЯМР (СП3ОЭ): δ 154,4, 143,2, 129,6, 128,0, 126,0, 58,0, 52,4, 44,3, 41,6, 33,8, 30,5.
Пример 10Ь. Получение монокарбамата гидрохлорида Ка.
Диамин дигидрохлорид МПа (2,0 г), водный натрия гидроксид (3 М, 4,1 г) и дихлорметан (13,3 г) встряхивали в течение 1 ч при 20°С. Слой дихлорметана отделили и впоследствии промыли водой (10 г) с получением диаминового свободного основания. В этот раствор загрузили дополнительный дихлорметан (26,6 г) и смешанный карбонат VIII (1,72 г). Полученный в результате раствор нагревали до 40°С и удерживали при такой температуре, пока не посчитают, что реакция закончилась, при помощи ВЭЖХ. Растворитель затем удалили в вакууме, совместно дистиллировали с тетрагидрофураном (17,8 г) и затем повторно разбавили тетрагидрофураном (35,6 г). К этому раствору затем добавили концентрированную хлористо-водородную кислоту (12 М, 0,588 г), чтобы вызвать осаждение. Продукт Ка отфильтровали, промыли 1% Н2О в 1:1 ТНР:СН2С12 (2x40 мл) и высушили под вакуумом с получением белого порошка (2,15 г, 82% выход).
1Н ЯМР (СЭ3ОЭ): δ 9,0 (5, 1Н), 7,8 (5, 1Н), 7,4-7,14 (т, 10Н), 5,2 (ά, 1Н), 4,8 (5, 5Н) 3,7 (т, 1Н), 3,6 (т, 1Н), 3,3 (5, 1Н), 2,6-2,8 (т, 2Н), 1,8-1,4 (т, 4Н).
13С ЯМР (СЭ3ОЭ): δ 154,4, 143,2, 129,6, 128,0, 126,0, 58,0, 52,4, 44,3, 41,6, 33,8, 30,5.
Пример 11. Получение аминолактона Х!а
К раствору Ь-метионина (46 кг) в воде (69 кг), при окружающей температуре загрузили бромуксусную кислоту (46,0 кг), 2-пропанол (69,0 кг) и уксусную кислоту (69,0 кг). Полученную в результате смесь нагревали до кипения (85-95°С) и взбалтывали при этой температуре, пока реакцию не сочли завершенной при помощи 'Н ЯМР. Смесь концентрировали при сниженном давлении и совместно выпарили с 2пропанолом. 2-Пропанол (161,0 кг) загрузили в концентрированную смесь, с последующим медленным добавлением 10 вес.% раствора НС1/диоксан (102 кг) при комнатной температуре. Полученную в результате взвесь нагревали приблизительно до 60°С и перемешивали приблизительно 4 ч. Температуру резервуара регулировали приблизительно до 22°С и взбалтывали приблизительно 2 ч. Продукт XI;·! отфильтровали, промыли двумя частями 2-пропанола (28 кг каждой части) и высушили под вакуумом при 40°С с получением от белого до беловатого твердого вещества (39,3 кг, 70% выход).
Ή ЯМР (Э2О): δ 4,79 (5, 2Н), 4,61 (άά, 1Н), 4,49-4,41 (т, 2Н), 2,80 (т, 1Н), 2,42 (т, 1Н).
Пример 12. Получение мочевины XII
Во взвесь (Ь)-аминолактона XIа (31,5 кг) в дихлорметане (105 кг) загрузили диизопропилэтиламин (28,8 кг). Реакционную смесь охладили до приблизительно 10°С и карбонилдиимидазол (27,1 кг) добавляли порционно, пока температура содержимого поддерживалась при 25°С или менее. Полученную в результате смесь взбалтывали, пока реакцию не сочли завершенной. Загрузили метиламинометилтиазол
- 20 022739
XIX (21,0 кг), поддерживая температуру содержимого при 25°С или менее, и взбалтывали. При окончании реакционную смесь промыли водой (63,0 кг), затем дважды 20 вес.% водным раствором лимонной кислоты (63,0 кг). Все водные слои объединили и экстрагировали дихлорметаном (63,0 кг). Органические слои объединили и один раз промыли 8 вес.% водным раствором бикарбоната натрия (63,0 кг) и один раз водой (63,0 кг). Органический слой концентрировали при пониженном давлении до 3 объемов и совместно выпарили с дихлорметаном. Продукт XII сбросили как основной раствор в дихлорметане (33,4 кг, 91% выход).
1Н ЯМР (СБС1з): δ 7,02 (5, 1Н), 4,55-4,41 (т, 4Н), 4,27 (т, 1Н), 3,29 (септет, 1Н), 2,98 (5, 3Н), 2,78 (т, 1Н), 2,20 (т, 1Н), 1,38 (ά, 6Н).
Пример 13. Получение оксалатной соли Ь-тиазолморфолин этилового сложного эфира Х1Уа
В раствор (Ь)-тиазоламинолактона XII (33,4 кг) в дихлорметане (89,5 кг) загрузили дихлорметан (150 кг) и абсолютный этанол (33,4 кг). Температуру содержимого отрегулировали приблизительно до 10°С с последующим медленным добавлением ТММ (78,8 кг), тогда как температуру содержимого поддерживали при 22°С или менее и взбалтывали, пока реакцию не сочли завершенной. Температуру содержимого отрегулировали приблизительно до 10°С с последующим медленным добавлением морфолина (49,1 кг), тогда как температуру содержимого поддерживали при 22°С или менее. При окончании реакционную смесь отфильтровали для удаления морфолина-соли Ш и осадок на фильтре промыли двумя частями дихлорметана (33,4 кг). Фильтрат промыли дважды водой (100 кг). Органический слой концентрировали под вакуумом досуха. Ацетон (100 кг) затем загрузили в концентрат и раствор концентрировали при пониженном давлении досуха. Ацетон (233,8 кг) загрузили в концентрат с последующим медленным добавлением раствора щавелевой кислоты (10 кг) в ацетоне (100 кг). Полученную в результате взвесь кипятили с обратным холодильником приблизительно 1 ч перед охлаждением приблизительно до 3°С для выделения. Продукт XIVа отфильтровали, промыли ацетоном (66,8 кг) и высушили под вакуумом при 40°С с получением от белого до беловатого твердого вещества (40 кг, 71% выход).
Ή ЯМР (СБС1з): δ 7,00 (5, 1Н), 6,35 (широкая часть, 1Н), 4,60-4,40 (т, 3Н), 4,19 (квартеты, 2Н), 4,00-3,90 (т, 4Н), 3,35-3,10 (т, 7Н), 3,00 (5, 3Н), 2,40-2,30 (т, 1Н), 2,15-2,05 (т, 1Н), 1,38 (ά, 6Н), 1,25 (триплеты, 3Н).
Пример 14. Получение соединения I
В раствор оксалатной соли Ь-тиазолморфолин этилового сложного эфира XIVа (35,6 кг) в воде (66,0 кг) загрузили дихлорметан (264 кг) с последующим медленным добавлением 15 вес.% раствора КНСО3 (184,8 кг). Полученную в результате смесь взбалтывали приблизительно 1 ч. Слои разделили и органический слой промыли водой (132 кг). Органический слой концентрировали под вакуумом досуха. Загрузили воду (26,5 кг) и температуру содержимого отрегулировали приблизительно до 10°С с последующим медленным добавлением 45% раствора КОН (9,8 кг), при этом поддерживая температуру содержимого при 20°С или менее. Смесь взбалтывали при 20°С или менее, пока реакцию не сочли завершенной при
- 21 022739 помощи НРЬС. Реакционную смесь концентрировали под вакуумом досуха и совместно выпарили пять раз с дихлорметаном (132 кг каждый раз) при сниженном давлении досуха. Совместное выпаривание с дихлорметаном (132 кг) продолжали, пока содержание воды не стало < 4% при титровании по Каг1 Р15с11ег. Загрузили дополнительный дихлорметан (264 кг) и температуру содержимого отрегулировали до (-18)-(-20)°С с последующим добавлением монокарбамата-соль НС1 Ка (26,4 кг). Полученную в результате смесь взбалтывали при (-18)-(-20)°С приблизительно 1 ч. Загрузили НОВ! (11,4 кг) и реакционную смесь снова взбалтывали при (-18)-(-20)°С приблизительно 1 ч. Предварительно охлажденный раствор (-20°С) ЕЭС-НС1 (21,4 кг) в дихлорметане (396 кг) добавили к реакционной смеси, тогда как температуру содержимого поддерживали при -20°С или менее. Реакционную смесь взбалтывали при (-18)-(-20)°С, пока реакцию не сочли завершенной. Температуру содержимого отрегулировали приблизительно до 3°С, и реакционную смесь погасили 10 вес.% водным раствором лимонной кислоты (290 кг). Слои разделили и органический слой промыли один раз 15 вес.% раствором бикарбоната калия (467 кг) и водой (132 кг). Органический слой концентрировали при сниженном давлении и затем совместно выпарили с абсолютным этанолом. Продукт I выделили как основной раствор в этаноле (35,0 кг продукта, 76,1% выход).
'II ЯМР (й-ЭМ§О): δ 9,05 (5, 1Н), 7,85 (5, 1Н), 7,52 (й, 1Н), 7,25-7,02 (т, 12Н), 6,60 (й, 1Н), 5,16 (5, 2Н), 4,45 (5, 2Н), 4,12-4,05 (т, 1Н), 3,97-3,85 (т, 1Н), 3,68-3,59 (т, 1Н), 3,57-3,45 (т, 4Н), 3,22 (септеты, 1Н), 2,88 (5, 3Н), 2,70-2,55 (т, 4Н), 2,35-2,10 (т, 6Н), 1,75 (т, 1Н), 1,62 (т, 1Н), 1,50-1,30 (т, 4Н), 1,32 (й, 6Н).
13С ЯМР (СО3ОО): δ 180,54, 174, 160,1, 157,7, 156,9, 153,8, 143,8, 140,1, 140,0, 136,0, 130,53, 130,49, 129,4, 127,4, 127,3, 115,5, 67,7, 58,8, 56,9, 55,9, 54,9, 53,9, 51,6, 49,8, 42,7, 42,0, 35,4, 34,5, 32,4, 2,1, 29,1, 23,7.
Пример 15. Альтернативное получение мочевины XII
ХУШа XII
Также мочевину формулы XII можно получить, как описано на этапах А-Г ниже.
A. Во взвесь карбонилдиимидазола (8,5 г, 0,052 моль, 1,2 экв.) в тетрагидрофуране (100 г) при приблизительно 10°С загрузили триэтиламин (6,6 г, 0,065 моль, 1,5 экв.), при этом температуру реакции поддерживали приблизительно при 10°С. Полученную в результате взвесь загрузили частями с исходным аминоизопропилтиазолом ди-НС1 (XV;·!. 10 г, 0,044 моль) в резервуар с температурой, поддерживаемой приблизительно при 10°С. Как только завершили добавление, температуру резервуара нагрели до комнатной температуры, и реакционную смесь встряхивали при данной температуре, пока реакцию не сочли завершенной при помощи НРЬС (цель: исходный материал <1%). При завершении триэтиламиновую НС1 соль отфильтровали. Влажный осадок на фильтре промыли ТНР (80 кг) и фильтрат концентрировали под вакуумом приблизительно при 40°С и совместно выпарили с этилацетатом (50 кг). В полученную в результате взвесь загрузили этилацетат (20 кг), затем охладили приблизительно до 0°С и встряхивали при данной температуре приблизительно 1 ч. Продукт отфильтровали и промыли гептаном (20 кг). Осадок на фильтре вытянули сухим на фильтре под вакуумом.
Б. Вышеописанный влажный осадок на фильтре суспендировали в тетрагидрофуране (80 г) и температуру резервуара отрегулировали приблизительно до 0°С. В эту взвесь медленно загрузили третВиОК (6,9 г, 0,061 моль, 1,4 экв.), тогда как температуру реакции поддерживали приблизительно при 0°С с последующим добавлением метилйодида (8,7 г, 0,061 моль, 1,4 экв.) приблизительно при 0°С. Как только добавление завершили, реакционную смесь нагрели до окружающей температуры и встряхивали при этой температуре, пока реакцию не сочли завершенной при помощи НРЬС (цель: продукт > 70%). При завершении реакционную смесь отрегулировали приблизительно до 3°С и встряхивали при этой температуре приблизительно 1 ч. Соль йодида калия отфильтровали и осадок на фильтре промыли ТНР (20 г). Маточный раствор, содержащий продукт, собрали и перенесли прямо на следующий этап.
B. В вышеупомянутый маточный раствор загрузили метилйодид (18,6 г, 0,131 моль, 3 экв.) и реакционную смесь нагревали до приблизительно 35°С и встряхивали при этой температуре, пока реакцию не сочли завершенной при помощи НРЬС (цель: исходный материал <1%, приблизительно 24 ч). При за- 22 022739 вершении реакционную смесь довели до комнатной температуры и отфильтровали. Продукт осадка на фильтре промыли ТНР (20 г). Осадок на фильтре вытянули сухим на фильтре под вакуумом.
Г. В вышеупомянутый влажный осадок на фильтре загрузили ТНР (80 г), а затем порционно добавили Ь-аминолактон, XI (7 г, 0,038 моль, 0,9 экв.). В полученную в результате смесь медленно загружали диизопропилэтиламин (8,5 г, 0,066 моль, 1,5 экв.), тогда как температуру реакции поддерживали ниже 30°С. Как только добавление завершили, температуру реакции отрегулировали до комнатной и взбалтывали, пока реакцию не сочли завершенной при помощи НРЬС (цель: исходный материал <1%, приблизительно 48 ч). При завершении реакционную смесь концентрировали под вакуумом приблизительно до 3 объемов при температуре бани, установленной на максимум (40°С). Концентрат затем отрегулировали до комнатной температуры и загрузили метиленхлоридом (50 г). Полученный в результате органический раствор промыли 20% раствором лимонной кислоты (30 г), а затем водой (30 г). Водные слои объединили и обратно экстрагировали с метиленхлоридом (50 г). Органические слои объединили и концентрировали при сниженном давлении приблизительно до 3 объемов при температуре бани, установленной при <40°С. Концентрирование повторяли, пока не достигли предела КР (цель: КР <0,5%). Как только достигли предела КР, продукт XII отбросили как основной раствор метиленхлорида (5,8 г, 45% выход).
Ή ЯМР (СБС13): δ 7,02 (5, 1Н), 4,55-4,41 (т, 4Н), 4,27 (т, 1Н), 3,29 (септеты, 1Н), 2,98 (5, 3Н), 2,78 (т, 1Н), 2,20 (т, 1Н), 1,38 (Д, 6Н).
Все публикации, патенты и патентные документы включены ссылкой в данное описание, как если бы каждый отдельно был включен ссылкой. Данное изобретение описали со ссылкой на различные специфические и предпочтительные варианты осуществления и техники. Однако нужно понимать, что можно сделать много вариаций и модификаций, в то же время, не отходя от сущности и объема данного изобретения.

Claims (28)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения соединения формулы I или его соли, включающий:
    а) стадию димеризации соответствующего соединения формулы II при этом К! представляет собой -3(=О)2ИКаКЬ, где каждый из Ка и КЬ независимо представляет собой (С£-С8)алкил; или Ка и КЬ вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют насыщенное кольцо, выбранное из азиридина, азетидина, пиперидина, морфолина, тиоморфолина, пирролидина, гомопиперазина, гомопиперидина или пиперазина, в присутствии ненуклеофильного основания с получением соответствующего соединения формулы V или его соли;
    Ь) стадию снятия защиты с соединения формулы V или его соли с получением соединения формулы
    VI
    - 23 022739 или его соли;
    с) стадию каталитического восстановления соединения формулы VI или его соли с получением соединения формулы VII
    Η2Νγ%ΛΝΗ2
    Чь νιι ;
    б) стадию превращения соединения формулы VII в соответствующую соль путем обработки кислотой в органическом растворителе;
    е) стадию взаимодействия соответствующей соли со стадии б) с соединением формулы VIII с получением соединения формулы IX или его соли; и
    ί) стадию взаимодействия соединения формулы IX или его соли с кислотой формулы Ха или ее солью с получением соединения формулы I.
  2. 2. Способ по п.1, в котором соединение формулы II получают путем осуществления взаимодействия (8)-2-бензилазиридина с соответствующим соединением К1-Х, где X является уходящей группой и К1 является -δ(=Θ)2ΝΚ3Κ5, где каждый из Ка и Кь независимо представляет собой (С1-С8)алкил; или Ка и Кь вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют насыщенное кольцо, выбранное из азиридина, азетидина, пиперидина, морфолина, тиоморфолина, пирролидина, гомопиперазина, гомопиперидина или пиперазина, с получением соединения формулы II.
  3. 3. Способ по п.1, в котором соединение формулы II получают путем:
    а) обработки соединения формулы III или его соли соответствующим соединением формулы Κ1 -X и К2-Х, где X является уходящей группой и К1 является -δ(=Ο)2ΝΚΗΚ|:ι, где каждый из Ка и Кь независимо представляет собой (С1-С8)алкил; или Ка и Кь вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют насыщенное кольцо, выбранное из азиридина, азетидина, пиперидина, морфолина, тиоморфолина, пирролидина, гомопиперазина, гомопиперидина или пиперазина, и К2 является -§(=О)2МКбКе, где каждый из Кб и Ке независимо представляет собой (С1-С8)алкил; или Кб и Ке вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют насыщенное кольцо, выбранное из азиридина, азетидина, пиперидина, морфолина, тиоморфолина, пирролидина, гомопиперазина, гомопиперидина или пиперазина, с получением соответствующего соединения формулы IV н р 2
    - 24 022739 или его соли; и
    Ь) обработки соединения формулы IV или его соли подходящим основанием с получением соединения формулы II.
  4. 4. Способ по п.3, в котором К2 является -8(=Θ)2ΝΚάΚ6, где каждый из и Ке независимо представляет собой (С1-С8)алкил.
  5. 5. Способ по п.3, в котором соединение формулы IV представляет собой соединение формулы !Уа или его соль.
  6. 6. Способ по любому из пп.1-3, в котором кислоту формулы Xа или ее соль получают путем:
    а) обработки соединения формулы XII или его соли подходящим источником йодида с получением соединения формулы XIII или его соли;
    Ь) обработки соединения формулы XIII или его соли морфолином с получением сложного эфира формулы XIV или его соли; и
    с) гидролиза сложного эфира формулы XIV с получением кислоты формулы Xа или ее соли.
  7. 7. Способ по п.6, в котором соединение формулы XII или его соль получают путем:
    а) обработки Ь-метионина алкилирующим агентом и необязательно защиты полученного амина с получением амина формулы XI ςλο
    ΝΗ
    XI где К3 представляет собой Н или защитную группу, или его соли; и
    Ь) обработки полученного амина формулы XI или его соли соединением формулы XIX
    XIX или его солью в присутствии карбонилдиимидазола и подходящего основания с получением соединения формулы XII или его соли.
  8. 8. Способ по п.6, в котором соединение формулы XII или его соль получают путем: а) обработки соединения формулы XV
    - 25 022739 или его соли карбонилдиимидазолом в присутствии основания с получением соединения формулы
    XVI или его соли;
    Ь) обработки соединения формулы XVI или его соли подходящим метилирующим агентом в присутствии основания с получением соединения формулы XVII или его соли;
    с) метилирования соединения формулы XVII или его соли с получением соли формулы XVIII где Υ- представляет собой подходящий противоион; и ά) обработки соли формулы XVIII амином формулы XI -О
    ΝΗ
    XI или его солью, где К3 представляет собой Н или защитную группу с подходящим основанием, и снятие защиты с удалением К3, если К3 представляет собой защитную группу, с получением соединения формулы XII или его соли.
  9. 9. Способ по п.6, в котором соль соединения формулы XIV представляет собой оксалатную соль.
  10. 10. Способ по п.1, в котором указанное ненуклеофильное основание представляет собой ТМР (2,2,2,6-тетраметилпиперидин) или ЬТМР (литий тетраметилпиперидин).
  11. 11. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы V представляет собой соединение формулы Vа или его соль.
  12. 12. Соединение формулы !Уа или его соль
  13. 13. Способ получения соединения формулы V
    - 26 022739 где Κι представляет собой -δ(=Ο)2ΝΚ3Κ5, где каждый из Ка и Кь независимо представляет собой (С1С8)алкил; или Ка и Кь вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют насыщенное кольцо, выбранное из азиридина, азетидина, пиперидина, морфолина, тиоморфолина, пирролидина, гомопиперазина, гомопиперидина или пиперазина, или его соли, отличающийся тем, что соединение формулы V получают из соответствующего соединения формулы II или его соли путем димеризации соединения формулы II.
  14. 14. Способ получения соединения формулы IV где К| представляет собой -δ(=Ο)2ΝΚ,Κ,· где каждый из Ка и Кь независимо представляет собой (С1С8)алкил; или Ка и Кь вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют насыщенное кольцо, выбранное из азиридина, азетидина, пиперидина, морфолина, тиоморфолина, пирролидина, гомопиперазина, гомопиперидина или пиперазина, и К2 представляет собой -δ(=Ο)2ΝΚ,ιΚ- где каждый из Κ,ι и Ке независимо представляет собой (С4-С8)алкил; или К, и Ке вместе с азотом, к которому они присоединены, образуют насыщенное кольцо, выбранное из азиридина, азетидина, пиперидина, морфолина, тиоморфолина, пирролидина, гомопиперазина, гомопиперидина или пиперазина, отличающийся тем, что соединение формулы IV получают из соединения формулы III или его соли путем защиты соединения формулы III.
  15. 15. Способ получения соединения формулы XIV или его соли, отличающийся тем, что соединение формулы XIV или его соль получают из соответствующего соединения формулы XIII или его соли путем замещения йодида морфолином.
  16. 16. Способ получения соединения формулы XII
    - 27 022739 или его соли, отличающийся тем, что соединение формулы XII получают из соответствующего соединения формулы XVIII при этом Υ- представляет собой подходящий противоион, путем обработки соединением формулы XI где К3 представляет собой Н или защитную группу, в присутствии основания и необязательно удаления К3, если К3 представляет собой защитную группу, с получением соединения формулы XII.
  17. 17. Способ получения соли формулы XVIII
    О
    XVIII где Υ- представляет собой подходящий противоион, отличающийся тем, что соль формулы XVIII получают из соответствующего соединения формулы XVII
    О
    XVII или его соли путем обработки метилирующим агентом с получением соли формулы XVIII.
  18. 18. Способ получения соединения формулы XVII или его соли, отличающийся тем, что соединение формулы XII получают из соответствующего соединения формулы XVI
    О
    XVI или его соли путем обработки метилирующим агентом с получением соединения формулы XVII или его соли.
  19. 19. Способ получения соединения формулы XVI
    - 28 022739
    XVI или его соли, отличающийся тем, что соединение формулы XVI получают из соответствующего соединения формулы XV или его соли путем обработки карбонилдиимидазолом в присутствии основания с получением соединения формулы XVI.
  20. 20. Соединение формулы Vа или его соль
  21. 21. Соединение формулы XIV где указанное соединение представляет собой оксалатную соль.
  22. 22. Соединение формулы XVI или его соль
    XVI
  23. 23. Соединение формулы XVII или его соль
    XVII
  24. 24. Соль формулы XVIII
    XVI η где Υ- представляет собой подходящий противоион.
  25. 25. Способ получения соединения формулы I
    - 29 022739 или его соли, включающий стадию сочетания соединения формулы IX где М+ представляет собой подходящий противоион, в дихлорметане или толуоле или их смеси с получением соединения формулы I.
  26. 26. Способ по п.25, отличающийся тем, что М+ представляет собой К+.
  27. 27. Способ по п.25, отличающийся тем, что указанное сочетание проводят в дихлорметане при температуре от примерно -30 до примерно 20°С в присутствии реагента сочетания.
  28. 28. Способ по п.25, отличающийся тем, что указанный реагент сочетания представляет собой БОС НС1 и НОВ! или циклический ангидрид н-пропанфосфоновой кислоты.
EA201190179A 2009-04-03 2010-04-01 Способ получения ингибитора цитохром p450 монооксигеназы и промежуточные соединения, применяемые в этом способе EA022739B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16649809P 2009-04-03 2009-04-03
PCT/US2010/029633 WO2010115000A2 (en) 2009-04-03 2010-04-01 Methods and intermediates for preparing pharmaceutical agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201190179A1 EA201190179A1 (ru) 2013-01-30
EA022739B1 true EA022739B1 (ru) 2016-02-29

Family

ID=42634770

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201190179A EA022739B1 (ru) 2009-04-03 2010-04-01 Способ получения ингибитора цитохром p450 монооксигеназы и промежуточные соединения, применяемые в этом способе
EA201590979A EA201590979A1 (ru) 2009-04-03 2010-04-01 Способы и промежуточные химические соединения для получения фармацевтических средств

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201590979A EA201590979A1 (ru) 2009-04-03 2010-04-01 Способы и промежуточные химические соединения для получения фармацевтических средств

Country Status (27)

Country Link
US (4) US8497396B2 (ru)
EP (2) EP3009434A1 (ru)
JP (8) JP5612662B2 (ru)
KR (3) KR101728375B1 (ru)
CN (4) CN107382997B (ru)
AP (1) AP2887A (ru)
AR (1) AR076027A1 (ru)
AU (1) AU2010232559B2 (ru)
BR (1) BRPI1012638B8 (ru)
CA (4) CA2925137C (ru)
CL (1) CL2011002370A1 (ru)
CO (1) CO6400216A2 (ru)
EA (2) EA022739B1 (ru)
EC (1) ECSP11011391A (ru)
ES (1) ES2548252T3 (ru)
HK (4) HK1166976A1 (ru)
IL (4) IL215399A (ru)
MX (2) MX2011010397A (ru)
NZ (4) NZ726536A (ru)
PE (1) PE20120617A1 (ru)
PT (1) PT2414325E (ru)
SG (2) SG174585A1 (ru)
TW (2) TWI464165B (ru)
UA (1) UA108738C2 (ru)
UY (1) UY32535A (ru)
WO (1) WO2010115000A2 (ru)
ZA (1) ZA201107430B (ru)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA108738C2 (uk) 2009-04-03 2015-06-10 Спосіб одержання інгібітора цитохром р450 монооксигенази та залучені проміжні сполуки
JP2012140390A (ja) * 2011-01-06 2012-07-26 Sumitomo Chemical Co Ltd α−アミノ−γ−ブチロラクトンの製造方法
WO2012151165A1 (en) * 2011-05-02 2012-11-08 Gilead Sciences, Inc. Amorphous solid salts
IN2014DN06192A (ru) * 2012-02-03 2015-10-23 Gilead Sciences Inc
CN103694196A (zh) * 2012-09-27 2014-04-02 上海迪赛诺化学制药有限公司 细胞色素p450单加氧酶抑制剂中间体及其制法和用途
WO2014047849A1 (zh) * 2012-09-27 2014-04-03 上海迪赛诺化学制药有限公司 细胞色素p450单加氧酶抑制剂中间体及其制法和用途
WO2014057498A2 (en) 2012-10-08 2014-04-17 Mylan Laboratories Ltd. Process for the preparation of cobicistat intermediates
WO2014105777A1 (en) * 2012-12-26 2014-07-03 Assia Chemical Industries Ltd. Cobicostat dichlohydrate salt
CN104370777A (zh) * 2013-08-13 2015-02-25 上海迪赛诺化学制药有限公司 合成(2r,5r)-1,6-二苯基己烷-2,5-二胺及其盐的中间体及所述中间体的制备方法和应用
WO2015079415A1 (en) * 2013-11-29 2015-06-04 Mylan Laboratories Ltd. Amorphous cobicistat solid dispersion
US9975864B2 (en) 2013-12-03 2018-05-22 Mylan Laboratories Limited Preparation of cobicistat intermediates
CN104193643B (zh) * 2014-09-12 2016-02-10 宁波九胜创新医药科技有限公司 用于合成抗艾滋病药物增强剂cobicistat的中间体
CN104447472A (zh) * 2014-11-06 2015-03-25 江苏森萱医药化工股份有限公司 D)-2-苄基-n,n-二甲基氮杂环丙烷基-1-磺酰胺合成方法
CN104557565B (zh) * 2015-01-08 2016-07-06 浙江工业大学 抗艾滋病药物增强剂Cobicistat关键中间体盐酸盐的制备方法
WO2016128885A1 (en) * 2015-02-09 2016-08-18 Laurus Labs Private Limited A process for preparation of cobicistat
EP3259267A4 (en) 2015-02-18 2019-01-23 MSN Laboratories Private Limited A NOVEL PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1,3-THIAZOL-5-YLMETHYL [(2R, 5R) -5 - {[(2S) -2 - [(METHYL {[2- (PROPAN-2-YL) -1) CARBAMATE 3-thiazol-4-yl] methyl} carbamoyl) amino] -4- (morpholin-4-yl) butanoyl] amino} -1,6-DIPHÉNYLHEXAN-2-YL]
CN107674039A (zh) * 2016-08-01 2018-02-09 上海朴颐化学科技有限公司 一种可比西他中间体的制备方法
EP3518935A1 (en) 2016-09-27 2019-08-07 Gilead Sciences, Inc. Therapeutic compositions for treatment of human immunodeficiency virus
CN109912530A (zh) * 2017-12-13 2019-06-21 上海奥博生物医药技术有限公司 一种可比司他原料杂质的制备方法
CN109232301B (zh) * 2018-10-15 2021-01-01 天津希恩思生化科技有限公司 一种四异丙基肼的制备方法
CN110642721B (zh) * 2018-12-21 2022-09-30 安徽贝克生物制药有限公司 盐酸司来吉兰的制备方法
CN110878071A (zh) * 2019-11-21 2020-03-13 华南农业大学 一种α-氨基-γ-丁内酯及其盐的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008010921A2 (en) * 2006-07-07 2008-01-24 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
WO2008103949A1 (en) * 2007-02-23 2008-08-28 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI1183026T1 (sl) * 1999-06-04 2006-10-31 Abbott Lab Izboljsane farmacevtske spojine, vsebujoce ritonavir
US20030153771A1 (en) 2001-09-27 2003-08-14 Kolb Hartmuth C. Large scale synthesis of optically pure aziridines
AU2003232173A1 (en) * 2002-06-12 2003-12-31 Qsi Pharma A/S Compounds and methods for controlling bacterial virulence
EP1771536A1 (en) * 2004-07-23 2007-04-11 The Procter and Gamble Company Liquid detergent composition for improved low temperature grease cleaning and starch soil cleaning
US7786153B2 (en) * 2005-03-02 2010-08-31 Abbott Laboratories Inc. Compounds that are useful for improving pharmacokinetics
US8088770B2 (en) * 2007-07-06 2012-01-03 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
AU2008346823B2 (en) * 2008-01-04 2015-03-12 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of cytochrome P450
US10039718B2 (en) 2008-05-02 2018-08-07 Gilead Sciences, Inc. Use of solid carrier particles to improve the processability of a pharmaceutical agent
UA108738C2 (uk) 2009-04-03 2015-06-10 Спосіб одержання інгібітора цитохром р450 монооксигенази та залучені проміжні сполуки

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008010921A2 (en) * 2006-07-07 2008-01-24 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
WO2008103949A1 (en) * 2007-02-23 2008-08-28 Gilead Sciences, Inc. Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANDREAS SPALTENSTEIN, PHILIP A. CARPINO, FUMIO MIYAKE, PAUL B. HOPKINS: "New approaches to the synthesis of trans-alkene isosteres of dipeptides", THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 52, no. 17, August 1987 (1987-08), pages 3759-3766, XP002622007, DOI: 10.1021/jo00226a007 * scheme II*; page 3761 *
DAVID M. HODGSON AND STEVEN M. MILES: "Dimerization of Lithiated Terminal Aziridines", ANGEWANDTE CHEMIE INTERNATIONAL EDITION, vol. 45, no. 6, 30 January 2006 (2006-01-30), pages 935-938, XP002600442, abstract, page 936; table 1, scheme 4; page 936 *
DAVID M. HODGSON, PHILIP G. HUMPHREYS, STEVEN M. MILES, CHRISTOPHER A. J. BRIERLEY, AND JOHN G. WARD: "Dimerization and Isomerization Reactions of alpha-Lithiated Terminal Aziridines", THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 72, no. 26, 17 November 2007 (2007-11-17), pages 10009-10021, XP002600443, abstract, scheme 7; page 10013, page 10014; table 3, scheme 11; page 10016 *
DUGGAN M.E. ET AL.: "Preparation of optically active 2-aminoalkylphosphinic and phosphonicacids", TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 24, no. 29, 1 January 1983 (1983-01-01), pages 2935-2938, XP027031440, ISSN: 0040-4039 [retrieved on 1983-01-01], compounds 9a, 10 *
GURJAR M.K. ET AL.: "Synthesis of novel C2-symmetric and pseudo C2-symmetric based diols, epoxides and dideoxy derivatives of HIV protease inhibitors", TETRAHEDRON, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL LNKD- DOI:10. 1016/S0040-4020(97)00160-9, vol. 53, no. 13, 31 March 1997 (1997-03-31), pages 4769-4778, XP004771898, ISSN: 0040-4020, compounds 4a, 8 *

Also Published As

Publication number Publication date
NZ594864A (en) 2014-03-28
ZA201107430B (en) 2012-12-27
HK1214265A1 (zh) 2016-07-22
AR076027A1 (es) 2011-05-11
IL237643A0 (en) 2015-04-30
CO6400216A2 (es) 2012-03-15
EA201190179A1 (ru) 2013-01-30
IL215399A0 (en) 2011-12-29
JP6180561B2 (ja) 2017-08-16
EA201590979A1 (ru) 2016-02-29
NZ726536A (en) 2018-04-27
KR20170043672A (ko) 2017-04-21
CA3008903C (en) 2021-06-08
CN102438982A (zh) 2012-05-02
CA2925137C (en) 2018-07-31
KR101874557B1 (ko) 2018-07-04
AP2887A (en) 2014-05-31
AP2011005864A0 (en) 2011-10-31
JP2012522797A (ja) 2012-09-27
HK1223912A1 (zh) 2017-08-11
ES2548252T3 (es) 2015-10-15
CA3083433C (en) 2022-08-09
HK1245785A1 (zh) 2018-08-31
IL237642A0 (en) 2015-04-30
BRPI1012638B1 (pt) 2021-04-20
KR101728375B1 (ko) 2017-04-19
IL237642A (en) 2017-01-31
TWI464165B (zh) 2014-12-11
CN102438982B (zh) 2015-05-06
AU2010232559A1 (en) 2011-10-06
JP5986599B2 (ja) 2016-09-06
US9428473B2 (en) 2016-08-30
CL2011002370A1 (es) 2012-05-25
NZ617773A (en) 2016-02-26
MX2011010397A (es) 2011-10-24
PT2414325E (pt) 2015-10-29
IL250068A0 (en) 2017-03-30
IL237643A (en) 2017-01-31
US20100256366A1 (en) 2010-10-07
MX338731B (es) 2016-04-28
CA3083433A1 (en) 2010-10-07
WO2010115000A2 (en) 2010-10-07
CA2754698A1 (en) 2010-10-07
CN107382997A (zh) 2017-11-24
CA2754698C (en) 2016-06-07
JP6491706B2 (ja) 2019-03-27
EP2414325B1 (en) 2015-08-26
JP2016128476A (ja) 2016-07-14
WO2010115000A3 (en) 2011-09-22
AU2010232559A8 (en) 2011-11-10
UA108738C2 (uk) 2015-06-10
BRPI1012638B8 (pt) 2021-05-25
SG174585A1 (en) 2011-10-28
TW201518283A (zh) 2015-05-16
NZ708978A (en) 2017-01-27
US9115100B2 (en) 2015-08-25
TW201100412A (en) 2011-01-01
US20140088304A1 (en) 2014-03-27
US8497396B2 (en) 2013-07-30
CN111217808A (zh) 2020-06-02
IL215399A (en) 2015-11-30
EP3009434A1 (en) 2016-04-20
KR20180077324A (ko) 2018-07-06
CN104876888B (zh) 2018-06-15
ECSP11011391A (es) 2012-03-30
BRPI1012638A2 (pt) 2016-04-05
CN107382997B (zh) 2021-02-26
JP2018162274A (ja) 2018-10-18
JP2017122107A (ja) 2017-07-13
JP2023002679A (ja) 2023-01-10
CN104876888A (zh) 2015-09-02
KR20120006035A (ko) 2012-01-17
JP2020189861A (ja) 2020-11-26
AU2010232559B2 (en) 2015-06-18
US20160002186A1 (en) 2016-01-07
UY32535A (es) 2010-10-29
JP2018008983A (ja) 2018-01-18
EP2414325A2 (en) 2012-02-08
CA3008903A1 (en) 2010-10-07
US20150005493A1 (en) 2015-01-01
US8853210B2 (en) 2014-10-07
SG10201404926UA (en) 2015-02-27
JP5612662B2 (ja) 2014-10-22
JP6336161B2 (ja) 2018-06-06
JP2014193897A (ja) 2014-10-09
CA2925137A1 (en) 2010-10-07
HK1166976A1 (zh) 2012-11-16
PE20120617A1 (es) 2012-05-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA022739B1 (ru) Способ получения ингибитора цитохром p450 монооксигеназы и промежуточные соединения, применяемые в этом способе
KR20060127966A (ko) 1-(2ｓ,3ｓ)-2-벤즈히드릴-ｎ-(5-삼급-부틸-2-메톡시벤질)퀴누클리딘-3-아민의 제조 방법
CA2810393C (en) Method of preparing 3-amino-4-(2-oxo-piperidin-1-yl)-butyric acid derivative for synthesizing medicament
Grellepois et al. Enantiomerically pure 2-aryl (alkyl)-2-trifluoromethylaziridines: synthesis and ring opening with selected O-and N-nucleophiles
WO2015037460A1 (ja) 光学活性な３－（ビフェニル－４－イル）－２－［（ｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン－１－オールの製造方法
CN113999125A (zh) 2-甲基乙胺的制备方法
KR100896087B1 (ko) 광학적으로 순수한 2-메틸피롤리딘 및 그 염의 제조방법
JP2003221388A (ja) ピペラジン化合物の製造方法