JP5986599B2 - チトクロームp450モノオキシゲナーゼの阻害剤を調製する方法および関わる中間体 - Google Patents
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Description
本願は、米国仮特許出願第61/166,498号(2009年4月3日出願)に対する優先権を主張する。この出願の全内容は、参照により本明細書に援用される。
特許文献1および特許文献2は、たとえばチトクロームP450モノオキシゲナーゼを阻害することにより、同時投与された薬物の薬物動態を修飾するために有用なことが報告されている一定の化合物を開示する。その中で同定された1つの具体的な化合物は、以下の式
の化合物Iの化合物である:
(項目1)
式IVの化合物:
(式中、R1およびR2はそれぞれ独立して適切な保護基である);またはその塩。
(項目2)
R1およびR2は、それぞれ同じ保護基である、項目1の化合物。
(項目3)
式IVaの化合物:
である、項目1の化合物またはその塩。
(項目4)
式Vの化合物:
その塩。
(項目5)
それぞれのR1は、-S(=O)2NRaRbであり、式中それぞれのRaおよびRbは、独立して(C1-C8)アルキルであるか;またはRaおよびRbは、これらが付着される窒素と共に、1つまたは2つのヘテロ原子を含む、3または4員の飽和環もしくは5、6、または7員の飽和もしくは部分的に不飽和の環を形成する、項目4の化合物。
(項目6)
式Vaの化合物:
である、項目4の化合物またはその塩。
(項目7)
式XIVの化合物:
(式中、Rは、(C2-C8)アルキルまたはその塩である)。
(項目8)
式XIVの化合物のオキサラート塩である、項目7の化合物。
(項目9)
式Vの化合物:
(式中、R1は、tert-ブチルスルホニル以外の適切な保護基である)またはその塩を調製
するための方法であって、式IIの対応する化合物:
を二量体化して、式Vの化合物またはその塩を提供することを含む方法。
(項目10)
R1は、N,N-二基置換のスルファモイル基である、項目9の方法。
(項目11)
式IIの化合物が約-78℃から約22℃の温度にて適切な溶媒中における非求核アミド塩基で
の処理によって二量体化される、項目9または10の方法。
(項目12)
非求核アミド塩基は、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジ-t-ブチルアミド、リチウムイソプロピルシク
ロヘキシルアミドから選択される、項目11の方法。
(項目13)
非求核アミド塩基は、リチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジドである、項目11の方法。
(項目14)
溶媒は、エチルエーテル、t-ブチルジメチルエーテル、n-ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ヘキサン、テトラヒドロピランもしくは1,2-ジメトキシエタンまたはその混合物を含む、項目11または12の方法。
(項目15)
式Vの化合物またはその塩を脱保護して式VIの化合物:
またはその塩を提供することをさらに含む、項目9〜14のいずれか1項の方法。
(項目16)
脱保護は、約100℃から約140℃の温度にて溶媒中で実施される、項目15の方法。
(項目17)
脱保護は、エタノールアミン、1,3-ジアミノプロパン、エチレンジアミン、1,2-ジアミノシクロヘキサン、1,2-フェニレンジアミン、プトレシン、カダベリン、ジエチレントリアミン、トリエチレントリアミンまたはポリエチレンイミンを含む溶媒中で実施される、項目16の方法。
(項目18)
脱保護は、約110℃の温度にて、1,3-ジアミノプロパン中で実施される、項目17の方法。
(項目19)
式VIの化合物またはその塩を式VIIの化合物:
に還元させることさらに含む、項目15〜18のいずれか1項の方法。
(項目20)
還元は、アルコール性溶媒中における水素化によって実施される、項目19の方法。
(項目21)
水素化は、炭素上のパラジウム、炭素上の白金、ラネーニッケル、ウィルキンソン触媒または水酸化パラジウムを含む水素化触媒で実施される、項目20の方法。
(項目22)
アルコール性溶媒がメタノール、エタノール、i-プロパノール、n-プロパノール、ブタノール、酢酸エチル、トルエンもしくはアニソールまたはその混合物を含む、項目20または21の方法。
(項目23)
水素化触媒は炭素上の10%のパラジウムを含み、およびアルコール性溶媒は、メタノール
を含む、項目21の方法。
(項目24)
式VIIの化合物を約-10℃から約40℃の温度にて有機溶媒中における酸での処理によって対応する塩に変換することをさらに含む、項目19〜23のいずれか1項の方法。
(項目25)
酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸または硫酸である、項目24の方法。
(項目26)
有機溶媒は、メチレンクロライド、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、t-ブチルジメチルエーテル、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、クロロホルム、1,2‐ジクロロ
エタン、トルエンもしくはアニソールまたはその混合物を含む、項目24または25の方法。
(項目27)
式VIIの化合物は、約0℃から約22℃の温度にてジオキサン、メタノール、エタノール、イソプロパノールもしくたはメチルtert-ブチルエーテルまたはその混合物中のHClでの処理によって式VIIaの塩:
に変換される、項目24の方法。
(項目28)
式VIIの化合物またはその塩を式IXの化合物:
またはその塩に変換することをさらに含む、項目19〜27のいずれか1項の方法。
(項目29)
式VIIの化合物またはその塩は、適切な溶媒中における適切な塩基の存在下において式VIIIのカルボナート:
での処理によって、式IXの化合物またはその塩に変換される、項目28の方法。
(項目30)
塩基は、カルボナート塩基またはトリアルキルアミンであり、および溶媒は、メチレンクロライド、テトラヒドロフラン、1,2‐ジクロロエタンもしくはジエチルエーテルまたは
その混合物を含む、項目29の方法。
(項目31)
式VIIaの塩:
を塩基(たとえば、炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウム)の存在下においてメチレンクロライド中の式VIIIのカルボナートで処理して、式IXaの塩:
を提供する、項目29の方法。
(項目32)
式IXの化合物またはその塩を式Xの塩:
(式中、M+は、適切な対イオンである)またはその塩とカップリングして、式Iの化合物
:
またはその塩を提供することをさらに含む、項目28〜31のいずれか1項の方法。
(項目33)
式IXの化合物またはその塩を式Xaの酸:
またはその塩とカップリングして、式Iの化合物:
またはその塩を提供することをさらに含む、項目28〜31のいずれか1項の方法。
(項目34)
カップリングは、カップリング試薬(たとえば、EDC・HClおよびHOBtまたはn-プロパンホスホン酸環状無水物)の存在下において約-30℃から約20℃の温度にてメチレンクロライド中で実施される、項目33の方法。
(項目35)
化合物R1-X(式中、Xは、脱離基である)と(S)-2-ベンジルアジリジンを適切な溶媒中において約-10℃から約40℃の温度にて塩基の存在下において反応することによって式IIの化合物を調製することをさらに含む、項目9〜34のいずれか1項の方法。
(項目36)
R1は、-S(=O)2NRaRbであり、RaおよびRbはそれぞれ、独立して(C1-C8)アルキルであるか;またはRaおよびRbは、これらが付着される窒素と共に、1つまたは2つのヘテロ原子を含む、3または4員の飽和環もしくは5、6、または7員の飽和もしくは部分的に不飽和の環を形成する、項目35の方法。
(項目37)
(S)-2-ベンジルアジリジンは、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、tert-ブチルジメチルエーテル、テトラヒドロピラン、1,4-ジオキサンもしくは1,2‐ジクロロエタンまたはその混合物を含む溶媒中においてR1-X化合物と反応され;塩基は、トリアルキルアミン、炭酸カリウムおよび炭酸水素ナトリウム、並びにその混合物から選択され;かつ温度は、約0℃から約22℃である、項目35の方法。
(項目38)
(S)-2-ベンジルアジリジンを、約0℃から約22℃の温度にて、メチレンクロライド中のジイソプロピルエチルアミンの存在下において、(CH3)2NS(O)2-Clと反応させて、式IIaの化合物:
を提供する、項目35の方法。
(項目39)
式IVの対応する化合物:
(式中、R1およびR2は、それぞれ独立して適切な保護基である)またはその塩を適切な塩基で、適切な非プロトン性溶媒中で、約0℃から約22の温度にて処理することによって式IIの化合物を調製することをさらに含む、項目9〜34のいずれか1項の方法。
(項目40)
塩基は、金属ヒドリド、テトラメチルピペリジン、アルコキシド、ヘキサメチルジシラジドおよびカルボナート塩基、並びにその混合物から選択される、項目39の方法。
(項目41)
非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフランおよびメチレンクロライド、並びにその混合物から選択される、項目39または40の方法。
(項目42)
式IVaの化合物:
またはその塩を、約0℃から約22℃の温度にて、2-メチルテトラヒドロフラン中の水素化
ナトリウムで処理して、式IIの対応する化合物を提供する、項目39の方法。
(項目43)
式IIIの化合物:
またはその塩を保護することによって式IVの化合物またはその塩を調製して、式IVの化合物を提供することをさらに含む、項目39〜42のいずれか1項の方法。
(項目44)
式IIIの化合物は、メチレンクロライド、テトラヒドロフラン、および2-メチルテトラヒ
ドロフラン、並びにその混合物から選択される溶媒中における、並びに塩基の存在下における式(CH3)2NS(O)2Clの化合物での処理によって保護される、項目43の方法。
(項目45)
塩基は、トリアルキルアミンまたは水素化物である、項目44の方法。
(項目46)
式IIIの化合物は、約0℃の温度にてジイソプロピルエチルアミンの存在下においてメチレンクロライド中の式(CH3)2NS(O)2Clの化合物での処理によって保護される、項目44の方法。
(項目47)
式XIVの対応するエステル:
(式中、Rは、(C1-C8)アルキルである)またはその塩を加水分解することによって式X
の塩を調製して、式Xの塩を提供することをさらに含む、項目32〜46のいずれか1項の方法。
(項目48)
式XIVの化合物のオキサラート塩のエチルエステルを加水分解して、式Xの塩を提供する、項目47の方法。
(項目49)
式XIVの化合物のオキサラート塩のエチルエステルを、メチレンクロライドおよび水中の
水酸化カリウムでの処理によって加水分解して、式Xの塩を提供する項目48の方法。
(項目50)
式XIIIの化合物:
(式中、Rは、(C1-C8)アルキルである)をアルコールROHの存在下においてモルホリン
で処理して、式XIVの対応する化合物またはその塩のエステルを調製して、式XIVまたはその塩を提供することをさらに含む、項目47の方法。
(項目51)
式XIIIの化合物は、メチレンクロライドおよび無水エタノールを含む溶媒中においてモルホリンで処理される、項目50の方法。
(項目52)
式XIIIの化合物を適切な溶媒中において約10℃にてモルホリンで処理して、式XIVの化合
物を提供する、項目50の方法。
(項目53)
有機溶媒中における酸での処理によって式XIVの化合物の塩を形成して、その塩を提供す
ることを含む、項目50〜52のいずれか1項の方法。
(項目54)
式XIVの化合物のオキサラート塩は、アセトン中のシュウ酸で式XIVの化合物を処理することによって形成される、項目53の方法。
(項目55)
式XIIの対応する化合物:
またはその塩をアルコールROHの存在下において非プロトン性溶媒中において適切なヨー
ジド供与源で処理することによって式XIIIの化合物を調製して、式XIIIの化合物を提供することをさらに含む、項目50〜54のいずれか1項の方法。
(項目56)
ヨージド供与源は、トリメチルシリルヨージド、ヨウ化水素、またはヨウ化ナトリウムおよびトリメチルシリルクロライドである、項目55の方法。
(項目57)
ヨージド供与源は、トリメチルシリルヨージドである、項目55の方法。
(項目58)
非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、メチレンクロライド、もしくはアセトニトリルまたはその混合物を含む、項目55〜57のいずれか1項の
方法。
(項目59)
非プロトン性溶媒は、メチレンクロライドを含む、項目55〜57のいずれか1項の方法。
(項目60)
式XIのアミン:
(式中、R3は、Hまたは保護基である)を式XIXの化合物:
またはその塩および適切な塩基で、非プロトン性溶媒中で、約0℃から約30℃の温度にて
処理し、および任意に、任意の保護基を取り除くことによって式XIIの化合物またはその
塩を調製し、式XIIの化合物またはその塩を提供することをさらに含む、項目55〜59のい
ずれか1項の方法。
(項目61)
R3はHである、項目60の方法。
(項目62)
R3は、カルバメート、アミドまたはベンジル保護基であり、かつ式中R3は、式XIの化合物および式XIXの化合物の反応の後に取り除かれて、式XIIの化合物を提供する、項目60の方法。
(項目63)
塩基は、金属ヒドリドまたはトリアルキルアミンである、項目60〜62のいずれか1項の方
法。
(項目64)
非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフラン、およびメチレンクロライド、並びにその混合物から選択される、項目60〜63のいずれか1項の方法。
(項目65)
塩基は、ジイソプロピルエチルアミンであり、かつ溶媒は、メチレンクロライドを含む、項目60〜64のいずれか1項の方法。
(項目66)
水および酢酸の存在下において対応するアルキル化剤でL-メチオニンを処理し、および任意に生じるアミンを保護することによって式XIの化合物を調製することをさらに含む、項目60〜65のいずれか1項の方法。
(項目67)
アルキル化剤は、臭化アルキル、ヨウ化アルキル、塩化アルキルまたはジメチルサルフェートである、項目66の方法。
(項目68)
アルキル化剤はブロモ酢酸である、項目66の方法。
(項目69)
L-メチオニンは、アルコール、水および酢酸を含む溶媒中においてアルキル化剤で処理される、項目66〜68のいずれか1項の方法。
(項目70)
溶媒は、イソプロパノール、水、および酢酸を含む、項目69の方法。
(項目71)
式XVIまたはXVIIの化合物:
またはその塩。
(項目72)
式XVIIIの塩:
(式中、Y-は、適切な対イオンである)。
(項目73)
式XIのアミン:
(式中、R3は、Hまたは保護基である)を式XVIIIの塩:
(式中、Y-は、対イオンである)またはその塩で、適切な塩基と共に、非プロトン性溶媒中で処理して、および任意に、任意の保護基を取り除くことによって式XIIの化合物また
はその塩を調製して、式XIIの化合物またはその塩を提供することをさらに含む、項目55〜59のいずれか1項の方法。
(項目74)
R3はHである、項目73の方法。
(項目75)
R3は、カルバメート、アミドまたはベンジル保護基であり、かつ式中R3は、式XIの化合物および式XVIIIの化合物の反応に後に取り除かれて、式XIIの化合物を提供する、項目73の方法。
(項目76)
式XVIIの化合物:
またはその塩をメチル化剤で処理することによって式XVIIIの塩を調製して、式XVIIIの塩を提供することをさらに含む、項目73〜75のいずれか1項の方法。
(項目77)
式XVIの化合物:
またはその塩を塩基の存在下において適切なメチル化剤で処理することによって式XVIIの化合物を調製して、式XVIIの塩を提供することをさらに含む、項目76の方法。
(項目78)
式XVの化合物:
またはその塩を塩基の存在下においてカルボニルジイミダゾールで処理することによって式XVIで化合物を調製して、式XVIの化合物を提供することをさらに含む、項目77の方法。
(項目79)
式Iの化合物:
またはその塩を調製するための方法であって、式Vの化合物:
(式中、R1は、適切な保護基である)またはその塩を調整して、式Iの化合物に変換し、
式Vの化合物は、式IIの対応する化合物:
またはその塩から式IIの化合物を二量体化することによって調製されることを特徴とする、方法。
(項目80)
式Iの化合物:
またはその塩を調製するための方法であって、式IVの化合物:
またはその塩から式IIIの化合物を保護することによって調製されることを特徴とする、
方法。
(項目81)
式Iの化合物:
またはその塩を調製するための方法であって、式XIVの化合物:
(式中、Rは、(C1-C8)アルキルである)またはその塩を調製して、式Iの化合物に変換
され、式XIVの化合物またはその塩は、式XIIIの対応する化合物:
またはその塩から適切なモルホリン試薬でヨージドを置換することによって調製されることを特徴とする、方法。
(項目82)
式Iの化合物:
またはその塩を調製するための方法であって、式XIIの化合物:
またはその塩を調製して、式Iの化合物に変換され、式XIIの化合物は、式XIIの化合物を
提供するために、式XVIIIの対応する化合物:
(式中、Y-は、適切な対イオンである)から式XIの化合物:
(式中、R3は、Hまたは保護基である)での塩基の存在下における処理、およびR3が保護
基である場合、任意にこれを除去することによって調製されることを特徴とする、方法。
(項目83)
式Iの化合物:
またはその塩を調製するための方法であって、式XVIIIの塩:
(式中、Y-は、適切な対イオンである)を調製して、式Iの化合物へ変換し、式XVIIIの塩は、式XVIIIの塩を提供するために、式XVIIの対応する化合物:
またはその塩からメチル化剤での処理によって調製されることを特徴とする、方法。
(項目84)
式Iの化合物:
またはその塩を調製するための方法であって、式XVIIの化合物:
またはその塩を調製して、式Iの化合物へ変換し、式XIIの化合物は、式XVIIの化合物またはその塩を提供するために、式XVIの対応する化合物:
またはその塩からメチル化剤での処理によって調製されることを特徴とする、方法。
(項目85)
式Iの化合物:
またはその塩を調製するための方法であって、式XVIの化合物:
またはその塩を調製して、式Iの化合物へ変換し、式XVIの化合物は、式XVIの化合物を提供するために、式XVの対応する化合物:
またはその塩から塩基の存在下においてカルボニルジイミダゾールでの処理によって調製されることを特徴とする、方法。
式Iの化合物およびその塩を調製するための改良された合成経路が同定された。この改良された合成経路は、本明細書において下で特定される式IV、V、XIV、XVI、XVIIおよびXVIIIの新規中間体を利用する。
量を減少させる。
の塩を提供する。
の塩を調製するための方法であって、式IIの対応する化合物:
、式Vの化合物は、式IIの対応する化合物:
法を提供する。
ルホリン試薬で置換することによって調製されることを特徴とする方法を提供する。本発明のこの方法のさらなる態様において、Rは、式XIIIおよびXIVの化合物において(C2-C8
)アルキルである。
またはその塩を調製するための方法であって、式XIIの化合物:
る化合物:
またはその塩を提供するために、式XVIの対応する化合物:
提供するために、式XVの対応する化合物:
a)式IIの対応する化合物:
b)式Vの化合物またはその塩を脱保護して式VIの化合物:
c)式VIの化合物またはその塩を式VIIの化合物:
d)式VIIの化合物を有機溶媒中における酸での処理によって対応する塩に変換すること;
e)d)で得た対応する塩を式IXの化合物:
f)式Iの化合物を提供するために、式IXの化合物またはその塩を式Xの塩:
を含む、式Iの化合物:
物を提供することができる。
a)式IIIの化合物:
a)式XIIの化合物:
の化合物:
b)式XIIIの化合物またはその塩をモルホリンで処理して式XIVのエステル:
c)式XIVのエステルを加水分解して式Xの塩を調製すること、
をさらに含むことができる。
a)L-メチオニンをアルキル化剤で処理して、および生じるアミンを任意に保護して、
式XIのアミン:
b)式XIのアミンまたはその塩を式XIXの化合物:
によって、式XIIの化合物またはその塩を調製することをさらに含むことができる。
a)式XVの化合物:
b)式XVIの化合物またはその塩を塩基の存在下において適切なメチル化剤で処理して、式XVIIの化合物:
c)式XVIIの化合物またはその塩をメチル化して、式XVIIIの塩を提供すること:
d)式XVIIIの塩を式XIのアミン:
本発明は、また、本明細書において記述された新規合成中間体、並びにこのような中間体を調製するための方法を提供する。
本明細書に使用されるアルキル、アルコキシ、その他は、直鎖状および分枝の基の両方を意味する;しかし、プロピルなどの個々のラジカルに対する言及は、直鎖ラジカルのみを包含し、イソプロピルなどの分枝鎖異性体を具体的に指す。ハロアルキルは、1つまたは複数(たとえば1、2、3、4、その他)のハロ基で置換されたアルキル基を意味する。アリールは、フェニルラジカルまたは少なくとも1つの環が芳香族である約9〜10環原子を有するオルト融合された二環式炭素環ラジカルを意味する。
窒素と共に、1つまたは2つのヘテロ原子を含む、3または4員の飽和環もしくは5、6、または7員の飽和もしくは部分的に不飽和の環(たとえば、アジリジン、アゼチジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピロリジン、ホモピペラジン、ホモピペリジン、またはピペラジン)を形成する。
ホニル、トリフルオロメチルスルホニルなどの脱離基である。
きる。
出発アジリジンは、適切な溶媒中における非求核アミド塩基での処理によって二量体化することができる。適切な溶媒は、エチルエーテル、tert-ブチルジメチルエーテル、n-ブチルエーテル、テトラヒドロピランおよびテトラヒドロフランなどのエーテル、並びにヘキサンおよびヘプタンおよびその混合物などの炭化水素を含む。適切な非求核アミド塩基は、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム2,2,6,6-テトラメチルピペリジド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジ-t-ブチルアミド、およびリチウムイソプロピルシクロヘキシルアミドを含む。反応は、約-78℃から22℃の温度にて、都合よく実施することができる
。
する塩を提供することができる。適切な酸は、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硫酸を含む。適切な溶媒は、メチレンクロライド、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、tert-ブチルジメチルエーテル、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、クロロホルム、1,2‐ジクロロエタン、トルエンおよびアニソール、並びにその混合物を含む。塩への変換は、約-10℃から約40℃の温度にて、都合よく実施することができる。
供与源の存在下において、約0℃から約30℃の温度にて、非プロトン性溶媒中で、式XIXの化合物またはその塩で処理することによって調製することができる。R3が保護基であるとき、これをその後に取り除いて、式XIIの化合物またはその塩を提供することができる。適切な塩基は、金属ヒドリド(たとえば、水素化ナトリウム)およびトリアルキルアミン(たとえば、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、N-メチルモルホリンまたはDBU)を含む。適切な非プロトン性溶媒は、テトラヒドロフラン、2-メチルテトラヒドロフランおよびメチレンクロライド、並びにその混合物を含む。
式Iの化合物の代わりの調製:
ップリングすることによって調製することができる。このアミド形成反応は、標準的な条件下で実施して、対応するアミドを提供することができる。たとえば、これは、適切なカップリング剤(たとえば、EDC・HClおよびHOBt)の存在下において適切な有機溶媒(たとえば、メチレンクロライド)中において実施することができる。その他の適切なアミドカップリングする試薬および状態は、本分野において公知である。反応は、典型的には約-30℃から約20℃の温度にて、実施することができる。
上のスキームIIIにおいて示した式XIIの化合物は、またスキームVにて図示したように
、調製することができる。
適切な塩基の存在下において、式XVのアミンまたはその塩は、非プロトン性溶媒(たとえば、テトラヒドロフランまたは2-メチルテトラヒドロフラン)中において、カルボニルジイミダゾール(たとえば、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、またはDBUなどのトリアルキルアミン;水素化ナトリウムなどの水素化物塩基;またはLiHMDSなどのアミド塩基)で処理して、式XVIの尿素を提供することができる。非プロトン性溶媒中における塩基の存在下において適切なメチル化剤(たとえばヨウ化メチル)での式XVIの尿素のアルキル化により、式XVIIの化合物を提供する。適切なメチル化剤(たとえば、ヨウ化メチル)でのさらなるアルキル化により、式XVIIIの塩を提供する。適切な塩基(たとえば、トリエチルアミン、N-メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、またはDBUなどのトリアルキルアミン)の存在下における適切な非プロトン性溶媒(たとえばテトラヒドロフランまたは2-メチルテトラヒドロフラン)における、式XIのN保護されていないアミノγ-ラクトンでの、または対応するN保護されたアミノγ-ラクトン(たとえば、カルバメート、アミドまたはベンジルアミン)での式XVIIIの塩の
処理により、式XIIの化合物を提供する。N保護されたアミノγ-ラクトンが、先に述べた工程において利用される(すなわち、R3が保護基である)場合、生じる保護された生成物を脱保護して、式XIIの化合物を提供することができる。
た。次いで、混合物を0℃にてさらに2時間経時変化させ、次いで、冷却して(-10℃)、白い結晶質固体(27.8g、77%)として化合物IIaを沈殿させた。Tlcアッセイ:Rf:0.53(SiO2;1:1 ヘプタン:酢酸エチル、KMnO4)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.20−7.29 (m, 5H), 2.94 (dd, J = 14, 5 Hz, 1H), 2.80−2.88 (m, 1H), 2.70 (dd, J = 14, 7 Hz, 1H), 2.66 (s, 6H), 2.56 (d, J = 7 Hz, 1H), 2.14 (d, J = 4 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 137.4, 129.3, 128.9, 127.2, 40.6, 38.3, 38.1, 33.0。
1,3-ジアミノプロパン(4mL)中の保護されたジアミンVa(2.0g)の溶液を、110℃まで加熱して、90分間その温度にて撹拌した。黄色溶液を22℃に冷却した後に、水(16mL)を、続いてメチレンクロライド(20mL)を添加した。相を分離して、水性相をメチレンクロライドのさらなる部分(1×10mL)で洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥して、濾過して、減圧下で濃縮し、濃い、黄色の油(1.1g、100%)としてVIを得た。この材料をさらに精製することなく次の反応に直接使用した。Tlcアッセイ:Rf:0.61(SiO2、4:1 CH2Cl2:CH3OH、5%のEt3N、KMnO4)。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.10−7.35 (m, 10H), 5.60 (dd, J = 4, 2 Hz, 2H), 3.50−3.60 (br, 2H), 2.85 (dd, J = 13, 5 Hz, 2H), 2.60 (13, 8 Hz, 2H), 1.15 (br, 4H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 139.0, 134.1, 129.7, 128.6, 126.5, 54.9, 44.9。
よび4-ニトロフェノールの存在がtlcアッセイによって検出されなくなるまで、反応内容物を0.25NNaOH水溶液で洗浄した。有機層を水で洗浄して、硫酸ナトリウム(7kg)上で乾燥して、濾過して、濃縮して、酢酸イソプロピル(約50L)に溶解して、メチレンクロライド(47kg)で希釈した。この溶液に、HCl(ジオキサン(約8.2molHCl)中の1.88kg4N HCl)を添加して、沈澱を誘導した。生成物IXaを濾過して、酢酸イソプロピル(21kg)でリンスして、真空下で乾燥し、白色粉末(2.57kg、83%収率)を得た。1H NMR (CD3OD) δ 9.0 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.4−7.14 (m, 10H), 5.2 (d, 1H), 4.8 (s, 5 H) 3.7 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.3 (s, 1H), 2.6−2.8 (m, 2H), 1.8−1.4 (m, 4H). 13C NMR (CD3OD) δ 154.4, 143.2, 129.6, 128.0, 126.0, 58.0, 52.4, 44.3, 41.6, 33.8, 30.5。
ジアミン-ジヒドロクロリドVIIa(2.0g)、水酸化ナトリウム水溶液(3M、4.1g)およびメチレンクロライド(13.3g)を20℃にて1時間撹拌した。メチレンクロライド層を分離して、その後水(10g)で洗浄し、ジアミン遊離塩基を得た。この溶液に、さらなるメチレンクロライド(26.6g)および混合カルボナートVIII(1.72g)を添加した。HPLCによって反応が完了したと考えられるまで、生じる溶液を40℃まで加熱して、その温度に保持した。次いで、溶媒を真空下において除去して、テトラヒドロフラン(17.8g)と共に蒸留して、次いでテトラヒドロフラン(35.6g)で再希釈した。次いで、この溶液に、濃塩酸(12M、0.588g)を添加し、沈澱を誘導した。生成物IXaを濾過して、1:1 THF:CH2Cl2中の1%のH2O(2×40mL)でリンスして、真空下で乾燥し、白色粉末(2.15g、82%収率)を得た。1H NMR (CD3OD) δ 9.0 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.4−7.14 (m, 10H), 5.2 (d, 1H), 4.8 (s, 5 H) 3.7 (m, 1H), 3.6 (m, 1H), 3.3 (s, 1H), 2.6−2.8 (m, 2H), 1.8−1.4 (m, 4H). 13C NMR (CD3OD) δ 154.4, 143.2, 129.6, 128.0, 126.0, 58.0, 52.4, 44.3, 41.6, 33.8, 30.5。
液を水(100kg)で2回洗浄した。有機層を乾燥まで真空下で濃縮した。次いで、アセトン(100kg)を濃縮物に添加して、溶液を乾燥まで減圧下で濃縮した。アセトン(233.8kg)を濃縮物に添加して、続いてアセトン(100kg)中のシュウ酸(10kg)の溶液をゆっくり添加した。生じるスラリーを約1時間還流した後、単離のために約3℃まで冷却した。生成物XIVaを濾過して、アセトン(66.8kg)でリンスして、40℃にて真空下で乾燥し、白からオフホワイトの固体(40kg、71%収率)を得た。1H NMR (CDCl3) δ7.00 (s, 1H), 6.35 (broad s, 1H), 4.60−4.40 (m, 3H), 4.19 (quartets, 2H), 4.00−3.90 (m, 4H), 3.35−3.10 (m, 7H), 3.00 (s, 3H), 2.40−2.30 (m, 1H), 2.15−2.05 (m, 1H), 1.38 (d, 6H), 1.25 (triplets, 3H)。
式XIIの尿素はまた、下の工程a〜dに記載しているように調製することができる。
Claims (4)
- 式Iの化合物:
またはその塩を調製するための方法であって、該方法は、
ジクロロメタン中で、式IXの化合物:
またはその塩を式Xの塩:
(式中、M+は、適切な対イオンである)とカップリングする工程であって、該式Iの化合物が形成される、工程
を含む、方法。 - M+はK+である、請求項1に記載の方法。
- 前記カップリングは、カップリング試薬の存在下で−30℃から20℃の温度にてジクロロメタン中で実施される、請求項1に記載の方法。
- 前記カップリング試薬はEDC・HClおよびHOBtまたはn−プロパンホスホン酸環状無水物である、請求項3に記載の方法。
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