BRPI1012638B1 - métodos e intermediários para preparar agentes farmacêuticos - Google Patents

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Steven Pfeiffer
Richard Yu
Aaron Cullen
Eric Dowdy
Duong Tran
Kenneth Kent
Zhongxin Zhou
Doug Cordeau
Leah Easton
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Abstract

MÉTODOS E INTERMEDIÁRIOS PARA PREPARAR AGENTES FARMACÊUTICOS. A invenção refere-se a métodos e intermediários que são úteis para a preparação do composto de fórmula I: I e sais do mesmo.

Description

Antecedentes da Invenção
[001] A Publicação de Pedido de Patente Internacional Número WO 2008/010921 e Publicação de Pedido de Patente Internacional Número WO 2008/103949 divulgam certos componentes que são relatados como sendo úteis para modificar os farmacocinéticos de um fármaco coadministrado, por exemplo inibindo o citocromo P450 mono- oxigenase. Um composto específico identificado no mesmo é um composto da seguinte fórmula I:
Figure img0001
Há, atualmente, necessidade para métodos e intermediários sintéticos melhorados que possam ser usados para preparar o composto de fórmula I e seus sais. Há também necessidade de métodos melhorados para preparar compostos intermediários que possam ser usados para preparar o composto de fórmula I e seus sais. Os métodos e intermediários melhorados podem reduzir o custo, o tempo e/ou a quantidade de resíduo associada aos métodos existentes para preparar o composto de fórmula I e seus sais.
Sumário da Invenção
[002] Foi identificada uma rota sintética melhorada para preparar o composto de fórmula I e seus sais. Esta rota sintética melhorada utiliza novos intermediários das fórmulas IV, V, XIV, XVI, XVII, e XVIII, identificados no presente documento abaixo.
[003] Esta rota reduz o custo, tempo e quantidade de resíduo associados à preparação do composto de fórmula I e seus sais.
[004] Consequentemente, em uma modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula IV:
Figure img0002
em que R1 e R2 são, cada um independentemente, um grupo protetor adequado; ou um sal do mesmo.
[005] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de
Figure img0003
em que cada R1 é um grupo protetor adequado com exceção de terc-butilsulfonila; ou um sal do mesmo.
[006] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula XIV:
Figure img0004
em que R é (C2-C8)alquila, ou um sal do mesmo.
[007] Em outra modalidade, a invenção fornece um método para preparar um composto de fórmula V:
Figure img0005
em que cada R1 é um grupo protetor adequado com exceção de terc-butilsulfonila, ou um sal do mesmo, compreendendo dimerizar um composto correspondente de fórmula II:
Figure img0006
para fornecer o composto de fórmula V, ou o sal da mesma.
[008] Em outra modalidade, a invenção fornece um método para preparar um composto de fórmula I:
Figure img0007
ou um sal da mesma, em que um composto de fórmula V:
Figure img0008
em que R1 é um grupo de proteção adequado, ou um sal do mesmo é preparado e convertido em um composto de fórmula I, caracterizado pelo composto de fórmula V ser preparado a partir de um composto correspondente de fórmula II:
Figure img0009
ou um sal da mesma, dimerizando o composto de fórmula II.
[009] Em outra modalidade, a invenção fornece um método para preparar um composto de fórmula I:
Figure img0010
ou um sal da mesma, em que um composto de fórmula IV:
Figure img0011
em que R1 e R2 são, cada um independentemente, um grupo protetor adequado, ou um sal do mesmo é preparado e convertido em um composto de fórmula I, caracterizado pelo composto de fórmula IV ser preparado a partir de um composto de fórmula III:
Figure img0012
ou um sal da mesma, protegendo o composto de fórmula III.
[010] Em outra modalidade, a invenção fornece um método para preparar um composto de fórmula I:
Figure img0013
ou um sal da mesma, em que um composto de fórmula XIV:
Figure img0014
em que R é H ou (C1-C8)alquila, ou um sal da mesma é preparado e convertido em um composto de fórmula I, caracterizado pelo composto de fórmula XIV ou o sal da mesma ser preparado a partir de um composto de fórmula XIII:
Figure img0015
em que R é H ou (C1-C8)alquila ou um sal do mesmo, pelo deslocamento do iodo com um reagente de morfolina adequado. Em uma modalidade adicional deste método da invenção R é (C2-C8)alquila no composto de fórmulas XIII e XIV.
[011] Em outra modalidade, a invenção fornece um composto de fórmula XVI ou XVII:
Figure img0016
XVI XVII ou um sal das mesmas.
[012] Em outra modalidade, a invenção fornece um sal de fórmula XVIII:
Figure img0017
XVIII em que Y- é um contraíon adequado.
[013] Em outra modalidade, a invenção fornece um método para preparar um composto de fórmula I:
Figure img0018
ou um sal da mesma, em que um composto de fórmula XII:
Figure img0019
ou um sal da mesma é preparado e convertido em um composto de fórmula I, caracterizada pelo composto de fórmula XII ser preparado a partir de um composto correspondente da fórmula XVIII:
Figure img0020
XVIII em que Y- é um contraíon adequado, por tratamento com um composto de fórmula XI:
Figure img0021
em que R3 é H ou um grupo protetor na presença de uma base e opcionalmente removendo R3 se este for um grupo protetor para fornecer o composto de fórmula XII.
[014] Em outra modalidade, a invenção fornece um método para preparar um composto de fórmula I:
Figure img0022
ou um sal da mesma, em que um sal de fórmula XVIII:
Figure img0023
XVIII em que Y- é um contraíon adequado preparado e convertido em um composto de fórmula I, caracterizado pelo sal de fórmula XVIII ser preparado a partir de um composto de fórmula XVII:
Figure img0024
XVII ou um sal da mesma pelo tratamento com um agente metilante para fornecer o sal de fórmula XVIII.
[015] Em outra modalidade, a invenção fornece um método para preparar um composto de fórmula I:
Figure img0025
ou um sal da mesma, em que um composto de fórmula XVII:
Figure img0026
XVII ou um sal da mesma é preparado e convertido em um composto de fórmula I, caracterizada pelo composto de fórmula XVII ser preparado a partir de um composto correspondente da fórmula XVI:
Figure img0027
XVI ou um sal da mesma por tratamento com um agente metilante para fornecer o composto de fórmula XVII ou o sal da mesma.
[016] Em outra modalidade, a invenção fornece um método para preparar um composto de fórmula I:
Figure img0028
ou um sal da mesma, em que um composto de fórmula XVI:
Figure img0029
XVI ou um sal da mesma é preparado e convertido em um composto de fórmula I, caracterizado pelo composto de fórmula XVI ser preparado a partir de um composto correspondente da fórmula XV:
Figure img0030
ou um sal da mesma por tratamento com carbonildiimidazol na presença de uma base para fornecer o composto de fórmula XVI.
[017] Em outra modalidade, a invenção fornece um método (Método A) para preparar um composto de fórmula I:
Figure img0031
ou um sal da mesma compreendendo: a) dimerizar um composto correspondente da fórmula II:
Figure img0032
em que R1 é um grupo protetor adequado para fornecer um composto correspondente de fórmula V:
Figure img0033
ou um sal da mesma; b) desproteger o composto de fórmula V ou o sal da mesma para fornecer um composto de fórmula VI:
Figure img0034
VI ou um sal da mesma; c) reduzir o composto de fórmula VI ou o sal da mesma a um composto de fórmula VII:
Figure img0035
VII ou um sal da mesma; d) converter o composto de fórmula VII em um sal correspondente pelo tratamento com um ácido em um solvente orgânico; e) converter o sal correspondente a partir de d) em um composto de fórmula IX:
Figure img0036
ou um sal da mesma (por exemplo um sal de ácido mineral tal como um sal de HCl); e f) acoplar o composto de fórmula IX ou o sal da mesma com um sal de fórmula X:
Figure img0037
em que M+ é um contraíon adequado para fornecer o composto de fórmula I. Em uma modalidade específica da invenção, um sal do composto de fórmula IX (por exemplo um sal de HCl) pode ser acoplado a um sal de fórmula X para fornecer o composto de fórmula I.
[018] Em outra modalidade, o método A pode ainda compreender preparar o composto de fórmula II reagindo (S)-2-benzilaziridina com um composto correspondente R1-X, em que X é um grupo de saída (por exemplo Cl) para fornecer o composto de fórmula II.
[019] Em outra modalidade, o método A pode ainda compreender a preparação do composto de fórmula II ao: a) proteger um composto de fórmula III:
Figure img0038
III ou um sal da mesma para fornecer um composto correspondente de fórmula IV:
Figure img0039
IV em que R1 e R2 são, cada um independentemente, um grupo protetor adequado, ou um sal do mesmo; e b) tratar o composto de fórmula IV ou o sal da mesma com uma base adequada para fornecer o composto de fórmula II.
[020] Em outra modalidade, o método A pode ainda compreender preparar o sal de fórmula X: a) tratando um composto de fórmula XII:
Figure img0040
XII ou um sal da mesma com uma fonte de iodeto adequada na presença de um ROH de álcool para fornecer um composto de fórmula XIII:
Figure img0041
em que R é (C1-C8)alquila, ou um sal do mesmo; b) tratar o composto de fórmula XIII ou o sal da mesma com morfolina para fornecer um éster de fórmula XIV:
Figure img0042
ou um sal da mesma; e c) hidrolisar o éster da fórmula XIV para fornecer o sal de fórmula X.
[021] Em outra modalidade, o método A pode ainda compreender preparar o composto de fórmula XII ou o sal da mesma: a) tratar L-metionina com um agente alquilante e opcional-mente proteger a amina resultante para fornecer uma amina de fórmula XI: em que R3 é H ou um grupo protetor, ou um sal do mesmo;
Figure img0043
b) tratar a amina de fórmula XI ou o sal da mesma com um composto de fórmula XIX:
Figure img0044
ou um sal da mesma para fornecer o composto de fórmula XII ou o sal da mesma.
[022] Em outra modalidade, o método A pode ainda compreender preparar o composto de fórmula XII ou o sal da mesma: a) tratar um composto de fórmula XV:
Figure img0045
ou um sal da mesma com carbonildiimidazol na presença de uma base para fornecer um composto de fórmula XVI:
Figure img0046
ou um sal da mesma; b) tratar o composto de fórmula XVI ou o sal da mesma com um agente metilante adequado na presença de uma base para fornecer um composto de fórmula XVII:
Figure img0047
XVII ou um sal da mesma; c) metilar o composto de fórmula XVII ou o sal da mesma para fornecer um sal de fórmula XVIII:
Figure img0048
XVIII em que Y- é um contraíon adequado; e d) tratar o sal de fórmula XVIII com uma amina de fórmula XI:
Figure img0049
em que R3 é H ou um grupo protetor, ou um sal do mesmo com uma base adequada, e desproteger para remover R3 se for um grupo protetor, para fornecer o composto de fórmula XII ou o sal da mesma.
Figure img0050
XII
[023] A invenção também fornece intermediários sintéticos novos descritos no presente documento bem como métodos para preparar tais intermediários.
Descrição Detalhada
[024] Conforme usados no presente documento, alquil, alcóxi, etc. denotam tanto grupos lineares como ramificados; mas referência a um radical individual como propila abrange apenas o radical de cadeia linear, um isômero de cadeia ramificada tal como isopropila sendo especificamente referido. A haloalquila denota um grupo alquila que é substituído por um ou mais grupos halo (por exemplo 1, 2, 3, 4, etc.). A arila denota um radical fenila ou um radical carbocíclico bicíclico orto- fundido tendo cerca de nove a dez átomos em que pelo menos um anel é aromático.
[025] Os valores específicos listados abaixo para radicais, substituintes e variações são para fins de ilustração apenas; eles não excluem outros valores definidos ou outros valores nas variações definidas para os radicais e substituintes.
[026] Especificamente, (C1-C8)alquila pode ser metila, etila, propila, isopropila, butila, iso-butila, sec-butila, pentila, 3-pentila, hexila, heptila, ou octila; (C1-C8)alcóxi pode ser metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, iso-butóxi, sec-butóxi, pentóxi, hexilóxi, heptilóxi, ou octilóxi; halo(C1-C8)alquila pode ser fluormetila, difluormetila e trifluormetila; aril-(C1-C8)alcóxi pode ser benzilóxi; e arila pode ser fenila, indenila, ou naftila.
[027] Um valor específico para R1 é um grupo N,N-dissubstituído aminossulfonila.
[028] Outro valor específico para R1 é um grupo N,N-dialquil ami nossulfonila.
[029] Outro valor específico para Ri é -S(=O)2NRaRb, - S(=O)2Rc, -C(=O)Rc, ou -C(=O)NRaRb em que cada Ra e Rb é independentemente (C1-C8)alquila; ou Ra e Rb juntos com o nitrogênio ao qual são ligados formam um anel saturado de 3 ou 4 membros ou um anel saturado ou parcialmente insaturado de 5, 6 ou 7 membros compreendendo 1 ou 2 heteroátomos (por exemplo aziridina, azetidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, pirrolidina, homopiperazina, homopiperidina ou piperazina); e Rc é arila, (C1-C8)alquila, halo(C1- C8)alquila (C1-C8)alcóxi, ou aril-(C1-C8)alcóxi, em que qualquer arila pode ser opcionalmente substituída por uma ou mais (C1-C8)alquila. Em uma modalidade da invenção, R1 não é terc-butilsulfonila (por exemplo para um composto de fórmula V).
[030] Outro valor específico para Ri é -S(=O)2NRaRb em que cada um dentre Ra e Rb é independentemente (C1-C8)alquila; ou Ra e Rb juntos com o nitrogênio ao qual são ligados formam um anel saturado de 3 ou 4 membros ou um anel saturado ou parcialmente insaturado de 5, 6 ou 7 membros compreendendo 1 ou 2 heteroátomos (por exemplo aziridina, azetidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, pirrolidina, homopiperazina, homopiperidina, ou piperazina.)
[031] Outro valor específico para R1 é:
Figure img0051
Figure img0052
[032] Outro valor específico para Ri é -S(O)2N(CH3)2.
[033] Outro valor específico para R1 é benziloxicarbonila.
[034] Um valor específico para R2 é um grupo N,N-dissubstituído aminossulfonila.
[035] Outro valor específico para R2 é um grupo N,N-dialquil ami nossulfonila.
[036] Outro valor específico para R2 é -S(=O)2NRaRb, - S(=O)2Rc, -C(=O)Rc, ou -C(=O)NRaRb em que cada um dentre Ra e Rb é independentemente (C1-C8)alquila; ou Ra e Rb juntos com o nitrogênio ao qual eles são ligados formam um anel saturado de 3 ou 4 membros ou um anel saturado ou parcialmente insaturado de 5, 6 ou 7 membros compreendendo 1 ou 2 heteroátomos (por exemplo aziridina, azetidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, pirrolidina, homopiperazina, homopiperidina, ou piperazina); e Rc é arila, (C1-C8)alquila, halo(C1- C8)alquil (C1-C8)alcóxi, ou aril-(C1-C8)alcóxi, em que qualquer arila pode opcionalmente ser substituída por uma ou mais (C1-C8)alquila.
[037] Outro valor específico para R2 é -S(=O)2NRdRe em que cada um dentre Rd e Re é independentemente (C1-C8)alquila; ou Rd e Re juntos com o nitrogênio ao qual são ligados formam um anel saturado de 3 ou 4 membros ou um anel saturado ou parcialmente insaturado de 5, 6 ou 7 membros compreendendo 1 ou 2 heteroátomos (por exemplo aziridina, azetidina, piperidina, morfolina, tiomorfolina, pirrolidina, homopiperazina, homopiperidina, ou piperazina).
[038] Outro valor específico para R2 é um grupo de saída tal como 4-metilfenil-sulfonila, metilsulfonila, trifluormetilsulfonila.
[039] Outro valor específico para R2 é:
Figure img0053
[040] Um valor específico para R3 é H.
[041] Um composto de fórmula I ou um sal da mesma pode ser preparado conforme ilustrado nos Esquemas 1-4 abaixo.
Figure img0054
Figure img0055
Figure img0056
[042] Um composto de fórmula III pode ser protegido com quaisquer grupos protetores adequados (R1 e R2, que podem ser os mesmos ou diferentes) sob condições padrão para fornecer o composto correspondente de fórmula IV. Por exemplo, as reações podem ser realizadas em um solvente adequado na presença de uma base. Solventes adequados incluem solventes apróticos como, diclorometano, tetra-hidrofurano, e 2-metiltetra-hidrofurano, bem como outros solventes orgânicos apróticos, e suas misturas. Bases adequadas incluem trialquilaminas, tais como trietilamina, di-isopropiletilamina, e N-metil morfolina, bem como bases de hidreto, tais como hidreto de sódio. A reação pode ser convenientemente realizada em uma temperatura de cerca de -20°C a 40°C.
[043] Grupos protetores adequados incluem um grupo terc- butilsulfonila (Bus), grupos N,N-dialquilsulfamoíla como N,N-di- isopropilsulfamoíla , N-aziridinilsulfamoíla e outros grupos sulfamoíla contendo um N-heterociclo (tal como pirrolidina ou piperidina), bem como grupos N-etila e N-metilsulfamoíla e outros grupos N- alquilsulfamoíla misturados. Preparação de um composto de fórmula II
Figure img0057
[044] Um composto de fórmula II pode ser preparado a partir de um composto de fórmula IV por tratamento com uma base em um solvente adequado. Bases adequadas incluem hidretos de metal tais como hidreto de sódio e hidreto de potássio; 2,2,6,6-tetrametilpiperideto de lítio; alcóxidos, tais como terc-butóxido de sódio ou terc-butóxido de lítio, hexametildissilazidas, tais como hexametildissilazida de lítio, e bases de carbonato, tais como carbonato de potássio e carbonato de césio.
[045] Solventes adequados incluem solventes apróticos como diclorometano, tetra-hidrofurano, e 2-metiltetra-hidrofurano, bem como outros solventes orgânicos apróticos, e suas misturas. A reação pode ser convenientemente realizada em uma temperatura de cerca de 0°C a 22°C.
[046] Grupos R1 adequados incluem um grupo terc-butilsulfonila (Bus), grupos N,N-dialquilsulfamoíla como N,N-di-isopropilsulfamoíla, N-aziridinilsulfamoíla e outros grupos sulfamoíla contendo um N- heterociclo (como pirrolidina ou piperidina), bem como grupos N-etila e N-metilsulfamoíla e outros grupos N-alquilsulfamoíla misturados.
[047] O composto resultante de fórmula II pode ser purificado por recristalização a partir de um solvente ou mistura de solventes adequada. Por exemplo, combinações de solventes etéreos e não polares, tais como éter de isopropila/heptano bem como cristalização a partir de soluções concentradas de solventes puramente etéreos tais como terc-butil metil éter podem ser feitas. Preparação alternativa de um composto de fórmula II
Figure img0058
[048] A aziridina de partida pode ser protegida com qualquer grupo protetor adequado (R1), por exemplo, por tratamento com um composto R1-X em que X é um grupo de saída, sob condições padrão para fornecer o composto correspondente da fórmula II. Por exemplo, a reação pode ser realizada em um solvente adequado na presença de uma base. Solventes adequados incluem solventes apróticos como diclorometano, tetra-hidrofurano, éter etílico, terc-butil metil éter, tetra- hidropirano, 1,4-dioxano, 1,2-dicloroetano, e suas misturas. As bases adequadas incluem trialquilaminas, tais como trietilamina, N-metil morfolina, quinuclidina, N-metilpiperidina, N,N-di-isopropiletilamina, e N- metil pirrolidina; bem como outras bases não nucleofílicas fracas como carbonato de potássio e bicarbonato de sódio. A reação pode ser convenientemente realizada em uma temperatura de cerca de -10°C a 40°C.
[049] O composto resultante de fórmula II pode ser purificado por recristalização a partir de um solvente ou mistura de solventes adequados. Por exemplo, as combinações de solventes etéreos e não polares, tais como éter etílico, n-butil éter, tetra-hidrofurano, tetra- hidropirano, 1,2-dimetoxietano, hexanos, terc-butil metil éter, heptano, pentano, ciclo-hexano e tolueno podem ser usadas. Preparação de um composto de fórmula V:
Figure img0059
[050] A aziridina de partida pode ser dimerizada por tratamento com uma base de amida não-nucleofílica em um solvente adequado. Solventes adequados incluem éteres tais como éter etílico, tert-butil metil éter, n-butil éter, tetra-hidropirano, e tetra-hidrofurano, bem como hidrocarbonetos como hexanos e heptanos, e suas misturas. Base de amida não-nucleofílica adequada inclui di-isopropilamida de lítio, 2,2,6,6-tetrametilpiperideto de lítio, hexametildissilazida de lítio, hexametildissilazida de sódio, hexametildissilazida de potássio, di-t- butilamida de lítio, e isopropilciclo-hexilamida de lítio. A reação pode ser convenientemente realizada em uma temperatura de cerca de -78°C a 22°C.
[051] O composto resultante de fórmula V pode ser purificado por recristalização a partir de um solvente ou mistura de solventes adequada. Por exemplo, as combinações de solventes etéreos e não polares, tais como éter etílico, n-butil éter, tetra-hidrofurano, tetra- hidropirano, 1,2-dimetoxietano, e terc-butil metil éter podem ser usadas. Preparação de um composto de fórmula VI:
Figure img0060
[052] O composto de partida da fórmula V pode ser desprotegido sob condições padrão para fornecer o composto correspondente de fórmula VI. A reação pode ser realizada em um solvente que compreende uma amina; por exemplo, uma monoamina, como etanolamina, uma diamina como 1,3-diaminopropano, etilenodiamina, 1,2-diaminociclo-hexano, 1,2-fenilenodiamina, putresceno, ou cadaverina, ou uma poliamina como dietilenotriamina, trietilenotriamina, ou polietilenoimina. O solvente também pode compreender tolueno, anisol, ou semelhantes, ou suas misturas. A reação pode ser convenientemente realizada em uma temperatura de cerca de 100°C a cerca de 140°C. Hidrogenação para fornecer um composto de fórmula VII
Figure img0061
[053] O alqueno de partida VI pode ser hidrogenado sob condições padrão. Por exemplo, a hidrogenação pode ser realizada usando um metal contendo catalisador em um solvente alcoólico. Solventes adequados incluem metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, butanol, acetato de etila, tolueno, dioxano, e anisol, e suas misturas. Catalisadores adequados incluem paládio em carbono, platina em carbono, níquel de Raney, catalisador de Wilkinson, e hidróxido de paládio. A reação pode ser convenientemente realizada em uma pressão de cerca de pressão ambiente à aproximadamente 413,68 kPa (60 psi).
[054] O composto de fórmula VII pode ser convenientemente isolado por tratamento com um ácido em um solvente orgânico para fornecer um sal correspondente. Ácidos adequados incluem ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico e ácido sulfúrico. Os solventes adequados incluem diclorometano, éter etílico, terc-butil metil éter, 1,4-dioxano, 1,2-dimetoxietano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, tolueno e anisol, e suas misturas. A conversão em sal pode ser convenientemente realizada em uma temperatura de cerca de -10°C a cerca de 40°C. Preparação de um composto de fórmula VIII:
Figure img0062
[055] O carbonato misturado da fórmula VIII pode ser preparado tratando 5-hidroximetiltiazol com um carbonato adequado ou carbonato equivalente tendo um grupo de saída adjacente ao carbono de carbonila, tal como fosgênio na presença de uma base. Por exemplo, carbonatos adequados incluem bis-(4-nitrofenil)carbonato e disuccinimidil carbonato. A reação pode ser convenientemente realizada em um solvente orgânico aprótico adequado, tal como diclo- rometano, tetra-hidrofurano, 1,2-dicloroetano, ou dietiléter, ou uma mistura destes. As bases adequadas incluem bases de trialquilamina, tais como di-isopropiletilamina, N-metil morfolina, e trietilamina. Preparação de um composto de fórmula IX ou um sal da
Figure img0063
[056] Um composto de fórmula IX ou um sal da mesma pode ser preparado a partir de um composto de fórmula VII ou um sal da mesma por tratamento com um carbonato de fórmula VIII ou um sal da mesma na presença de uma base adequada em um solvente adequado. Bases adequadas incluem bases de carbonato (por exemplo carbonato de potássio) e trialquilaminas (por exemplo di-isopropiletilamina, ou N-metil morfolina). Os solventes adequados incluem solventes como diclorometano, tetra-hidrofurano, 1,2-dicloroetano, acetato de isopropila , e dietiléter e suas misturas. Preparação de um composto de fórmula XI:
Figure img0064
[057] Um composto de fórmula XI em que R3 é H ou um sal da mesma pode ser preparado tratando L-metionina com um agente alquilante na presença de água e ácido acético. Agentes alquilantes adequados incluem brometos de alquila (ácido bromoacético), iodetos de alquila, cloretos de alquila, e sulfato de dimetila. A reação pode ser convenientemente realizada em um solvente que compreende um álcool (por exemplo isopropanol), água e ácido acético. A reação pode ser realizada em uma temperatura que varia de cerca de 22°C a cerca de 90°C. Um composto de fórmula XI em que R3 é um grupo protetor (por exemplo grupo protetor carbamato, amida, ou benzila) ou um sal do mesmo pode ser preparado protegendo um composto correspondente de fórmula XI em que R3 é hidrogênio para fornecer o composto de fórmula XI em que R3 é um grupo protetor ou um sal do mesmo. Preparação de um composto de fórmula XII: MeHN
Figure img0065
XII
[058] Um composto de fórmula XII pode ser preparado tratando um composto de fórmula XI em que R3 é H ou um grupo protetor (por exemplo um grupo protetor carbamato, amida, ou benzila), ou um sal do mesmo com um composto de fórmula XIX ou um sal da mesma, em um solvente aprótico em uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 30°C na presença de uma base adequada e uma fonte de carbonila, tal como CDI. Quando R3 é um grupo protetor, pode ser subsequentemente removido para fornecer o composto de fórmula XII ou o sal da mesma. Bases adequadas incluem hidretos metálicos (por exemplo hidreto de sódio), e trialquilaminas (por exemplo di-isopropiletilamina, trietilamina, N-metil morfolina ou DBU). Solventes apróticos adequados incluem tetra-hidrofurano, 2-metiltetra-hidrofurano e diclorometano, e suas misturas. Preparação de um composto de fórmula XIII:
Figure img0066
[059] Um composto de fórmula XIII pode ser preparado tratando um composto de fórmula XII ou um sal da mesma com uma fonte de iodeto adequada (por exemplo iodeto de trimetilsilila, iodeto de hidrogênio, ou iodeto de sódio e cloreto de trimetilsilila) em um solvente aprótico na presença de um ROH de álcool para fornecer o composto de fórmula XIII em que R é (C1-C8)alquila. Solventes apróticos adequados incluem tetra-hidrofurano, 2-metiltetra-hidrofurano, diclorometano e acetonitrilo, e suas misturas. A reação pode ser normal- mente realizada em uma temperatura de cerca de 0°C a cerca de 22°C. Preparação de um composto de fórmula XIV ou um sal da mesma:
Figure img0067
[060] Um composto de fórmula XIV ou um sal da mesma pode ser preparado tratando um composto de fórmula XIII em que R é (C1-C8)alquila com morfolina para fornecer o composto de fórmula XIV ou o sal da mesma. O composto resultante da fórmula XIV pode ser convertido em um sal correspondente por tratamento com um ácido (por exemplo um ácido orgânico como ácido oxálico, ácido cítrico, ácido fumárico, ou ácido mineral) em um solvente orgânico. Solventes adequados incluem terc-butil metil éter, cloreto de metileno, tetra-hidrofurano, acetona, acetonitrila, tolueno, heptanos, acetato de isopropila, acetato de etila e alcoóis, e suas misturas. A formação de sal pode ser normalmente realizada em uma temperatura de cerca de 22°C a cerca de 60°C. Preparação de um composto de fórmula X:
Figure img0068
[061] Um composto de fórmula X em que M+ é um contraíon, ou um sal do mesmo, pode ser preparado hidrolisando um éster da fórmula XIV em que R é (C1-C8)alquila ou um sal do mesmo sob condições padrão. Por exemplo, a hidrólise pode ser realizada em um solvente aquoso (por exemplo água e diclorometano) na presença de uma base (por exemplo hidróxido de potássio ou hidróxido de lítio) em uma temperatura de cerca de -10°C a cerca de 28°C. Preparação de um composto de fórmula I:
Figure img0069
[062] Um composto de fórmula I ou um sal da mesma pode ser preparado acoplando um sal de ácido de fórmula X em que M+ é um contraíon com uma amina de fórmula IX para formar a amida correspondente. Esta reação formadora de amida pode ser realizada sob condições padrão. Por exemplo, pode ser realizada em um solvente orgânico adequado (por exemplo diclorometano) na presença de um agente acoplador adequado (por exemplo EDC^HCl e HOBt). Outros reagentes de acoplamento de amida e condições adequadas são conhecidos na técnica. A reação pode ser normalmente realizada em uma temperatura de cerca de -30°C a cerca de 20°C.
[063] Quando realizada em diclorometano ou tolueno ou uma mistura destes, esta reação de acoplamento inesperadamente fornece resultados melhorados em comparação ao acoplamento em tetra- hidrofurano que é descrito na página 254 da publicação de pedido de patente internacional número WO 2008/103949. Consequentemente, em uma modalidade, a invenção fornece um processo para preparar um composto de fórmula I compreendendo acoplar um sal de ácido de fórmula X com uma amina de fórmula IX ou um sal da mesma em diclorometano ou tolueno ou uma mistura destes. Esta reação pode ser convenientemente realizada na presença de um agente acoplador (por exemplo EDC^HCl e HOBt) em uma temperatura de cerca de -30°C a cerca de 20°C.
[064] O composto resultante de fórmula I pode ser isolado usando técnicas padrão. O composto de fórmula I pode ser isolado empregando um material de suporte sólido conforme descrito na Publicação de Pedido de Patente Internacional Número WO 2009/135179. Preparação Alternativa de um composto de fórmula I:
Figure img0070
[065] Um composto de fórmula I ou um sal da mesma pode ser preparado acoplando um ácido de fórmula Xa ou um sal da mesma com uma amina de fórmula IX ou um sal da mesma para formar a amida correspondente. Esta reação formadora de amida pode ser realizada sob condições padrão. Por exemplo, pode ser realizada em um solvente orgânico adequado (por exemplo diclorometano) na presença de um agente acoplador adequado (por exemplo EDC^HCl e HOBt). Outros reagentes acopladores de amida e condições e adequadas são conhecidas na técnica. A reação pode ser normalmente realizada em uma temperatura de cerca de -30°C a cerca de 20°C. Preparação alternativa de um composto de fórmula XII
[066] O composto de fórmula XII mostrado no esquema III acima também pode ser preparado como ilustrado no Esquema V. Esquema V
Figure img0071
Preparação de um composto de fórmula XII
[067] A amina da fórmula XV ou um sal da mesma pode ser tratada com carbonildiimidazol, na presença de uma base adequada (por exemplo uma trialquilamina, como trietilamina, N-metil morfolina, di- isopropiletilamina, ou DBU; uma base de hidreto, como hidreto de sódio; ou uma base amida, como LiHMDS) em um solvente aprótico (por exemplo tetra-hidrofurano, ou 2-metiltetra-hidrofurano) para fornecer a ureia de fórmula XVI. A alquilação da ureia de fórmula XVI com um agente metilante adequado (por exemplo iodeto de metila) na presença de uma base em um solvente aprótico fornece um composto de fórmula XVII. Alquilação posterior com um agente metilante adequado (por exemplo iodeto de metila) fornece um sal de fórmula XVIII. O tratamento do sal de fórmula XVIII com um N-desprotegido amino Y—lactona da fórmula XI ou com um N-protegido amino Y—lactona correspondente (por exemplo um carbamato, amida ou benzilamina) em um solvente aprótico adequado (por exemplo tetra-hidrofurano, ou 2-metiltetra-hidrofurano) na presença de uma base adequada (por exemplo uma trialquilamina, como trietilamina, N-metil morfolina, di-isopropiletilamina, ou DBU) fornece o composto de fórmula XII. Se um N-protegido amino Y-lactona for utilizado na etapa descrita anteriormente (ou seja, R3 é um grupo protetor), o produto protegido resultante poderá ser desprotegido para fornecer o composto de fórmula XII.
[068] A invenção agora será ilustrada pelos seguintes exemplos não limitantes. Exemplo 1. Preparação de protegido(L)-fenilalaninol IVa:
Figure img0072
III IVa
[069] L-fenilalaninol III (5,0 g) foi dissolvido em diclorometano (150 mL). A solução resultante foi resfriada até 0°C e di-isopropiletilamina (21,4 g) foi colocada na mistura da reação, seguida de N,N-cloreto de dimetilsulfamoíla (10 g). A reação foi aquecida até temperatura ambiente e pôde agitar. Após 20 horas, a reação foi inibida com cloreto de amônio aquoso saturado (100 mL) e água (50 mL). As camadas em seguida foram separadas e a fase orgânica foi lavada com 1 M de HCl (2 x 10 volumes) e água (2 x 50 mL). Os orgânicos então foram secos em sulfato de sódio. Os sólidos foram filtrados e os líquidos concentrados em vácuo para fornecer 97% do composto IVa como um óleo laranja amarelado. O composto IVa em seguida foi normalmente usado sem mais purificação. 1H RMN (CDCl3) δ 7,26 (m, 5H), 4,94 (d, 1H, J = 8 Hz), 3,75 (m, 1H), 3,57 (m, 2H), 2,94 (s, 6H), 2,85 (m, 2H), 2,54 (s, 6H). Exemplo 2. Preparação de (S)-2-benzil-N,N-dimetilaziridina- 1-sulfonamida IIa
Figure img0073
IVa
[070] Álcool amino protegido IVa (10 g) foi dissolvido em 2-MeTHF (300 mL). A solução resultante foi resfriada até 0°C. O hidreto de sódio (2,0 g) em seguida foi colocado de porção em porção. A reação então foi aquecida até temperatura ambiente e pôde agitar. Após 4,5 horas, a reação foi resfriada até 0°C e inibida com solução de cloreto de amônio aquosa saturada (150 mL) e água (100 mL). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com 1M de HCl (150 mL) seguido de NaCl (150 mL) aquoso saturado. Os orgânicos foram secos em sulfato de sódio. Os sólidos foram filtrados e o filtrado foi concentrado. A purificação posterior pode ser feita por cromatografia de coluna eluindo com 100% de diclorometano, ou por recristalização a partir de MTBE/hexanos, fornecendo por fim 64% de composto IIa como um sólido branco. 1H RMN (CDCl3) δ 7,30 (m, 5H), 2,94 (dd, 1H, J = 14, 5 Hz), 2,83 (m, 1H), 2,71 (dd, 1H, J = 14, 7 Hz), 2,66 (s, 6H), 2,56 (d, 1H, J = 7Hz), 2,14 (d, 1H, J = 4 Hz); 13C RMN (CDCl3) δ 137,4, 129,3, 128,9, 127,2, 77,6, 77,3, 77,0, 40,6, 38,3, 38,1, 33,0. Exemplo 3. Preparação alternativa de (S)-2-benzil-N,N-dime- tilaziridina-1-sulfonamida IIa:
Figure img0074
IIa
[071] A uma solução resfriada (-10°C) de (S)-2-benzilaziridina (100 g, 0,751 mol) e N,N-cloreto de dimetilsulfamoíla (84,5 mL, 0,787 mol) em diclorometano (100 mL) foi adicionada N,N-di-isopropiletilamina (131 mL, 0,751 mol). A solução amarela resultante foi agitada a -10°C por um mínimo de 16 horas. Após este período, uma solução de 0,5M de ácido cítrico (500 mL) foi adicionada e as fases foram separadas. A fase orgânica foi em seguida lavada com 1,0 M de solução de bicarbonato de sódio (500 mL). A fase orgânica em seguida foi trocada com solvente em tert-butil metil éter (500 mL). A solução foi então resfriada até 0°C, e heptano (100 mL) foi adicionado gota a gota por um período de 2 horas. A mistura foi envelhecida por mais 2 horas a 0°C, e em seguida resfriada (-10°C), para permitir a precipitação do composto IIa como um sólido branco e cristalino (27,8 g, 77%). Análise de Tlc: Rf: 0,53 (SiO2; 1:1 heptano:acetato de etila, KMnO4). 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 7,20-7,29 (m, 5H), 2,94 (dd, J = 14, 5 Hz, 1H), 2,80-2,88 (m, 1H), 2,70 (dd, J = 14, 7 Hz, 1H), 2,66 (s, 6H), 2,56 (d, J = 7 Hz, 1H), 2,14 (d, J = 4 Hz, 1H). 13C RMN (100 MHz, CDCI3): □ 137,4, 129,3, 128,9, 127,2, 40,6, 38,3, 38,1, 33,0. Exemplo 4. Preparação de Diamina protegida Va:
Figure img0075
[072] A uma solução resfriada de (0°C) de 2,2,6,6- tetrametilpiperidina (5,5 mL) em tetra-hidrofurano (14 mL) foi adicionado n-butillítio (10M em hexanos, 3,1 mL). A solução amarela nebulosa resultante foi aquecida até 22°C e pôde agitar em tal temperatura por 20 minutos.
[073] A uma solução nebulosa (-10°C) de IIa (5,0 g) em tetra- hidrofurano (7 mL) foi adicionado o tetrametilpiperideto de lítio pré- formado (LTMP) gota a gota por bomba de seringa (taxa de adição: 40 mL/hr, LTMP temperatura: 22°C). Durante a adição, a reação gradativamente se tornou uma solução marrom arroxeada. A reação em seguida pôde aquecer lentamente até 0°C em um curso de 45 minutos. Uma solução de 10% (w/v) de ácido cítrico (15 mL) em seguida foi adicionada à reação fria e a solução amarelo-clara resultante foi agitada vigorosamente a 0°C por vários minutos. A mistura bifásica foi em seguida diluída com acetato de etila (75 mL) e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com 10% (w/v) de ácido cítrico (1 x 15 mL), bicarbonato de sódio saturado (2 x 15 mL) e salmoura (1 x 15 mL). A fase orgânica foi subsequentemente seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um sólido amarelo-claro. A mistura bruta foi suspensa em terc-butil metil éter quente, resfriada até -16°C, e filtrada para fornecer Va como um pó branco (3,2 g, 64%). Análise de Tlc: Rf: 0,32 (SiO2, 1:1 heptano:acetato de etila, KMnO4). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,10-7,35 (m, 10H), 5,59 (s, 2H), 3,95-4,10 (m, 4H), 2,80 (ddd, J = 22, 13, 6 Hz, 4H), 2,59 (s, 12H). 13C RMN (100 MHz, CDCI3): δd 136,7, 132,0, 129,9, 128,9, 127,2, 57,0, 42,4, 38,1. Exemplo 5. Preparação alternativa de Diamina protegida Va:
Figure img0076
[074] A uma mistura resfriada (-10°C) tetrametilpiperidina (2,1 mL) em 1:3 tetra-hidrofurano:heptano (30 mL) foi lentamente adicionado n-butilítio (2,6M em hexanos, 19 mL) pelo curso de 3 horas. Durante a adição, a reação gradativamente se tornou uma solução marrom arroxeada, após conclusão o resultado foi agitado em tal temperatura por 20 minutos adicionais.
[075] Ácido acético glacial (4,0 mL) foi então adicionado à reação gelada e a suspensão amarelo brilhante resultante foi agitada vigorosamente a 5°C por vários minutos. A mistura foi então filtrada e o material sólido foi lavado com 3:1 t-butil metil éter: heptano (2 x 30 mL), água (3 x 30 mL), e novamente com 3:1 t-butil metil éter: heptano (2 x 30 mL). O bolo úmido foi então totalmente seco para render Va como um pó branco (7,22 g, 72%). Ensaio Tlc: Rf: 0,32 (SiO2, 1:1 heptano:acetato de etila, KMnO4). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,107,35 (m, 10H), 5,59 (s, 2H), 3,95-4,10 (m, 4H), 2,80 (ddd, J = 22, 13, 6 Hz, 4H), 2,59 (s, 12H). 13C RMN (100 MHz, CDCh): δ 136,7, 132,0, 129,9, 128,9, 127,2, 57,0, 42,4, 38,1. Exemplo 6. Preparação de diamina insaturada VI:
Figure img0077
[076] Uma solução de diamina protegida Va (2,0 g) em 1,3-diami- nopropano (4 mL) foi aquecida até 110°C e agitada nessa temperatura por 90 minutos. Depois de resfriar a solução amarela até 22°C, água (16 mL) foi adicionada seguida por diclorometano (20 mL). As fases foram separadas e a fase aquosa foi lavada com uma porção adicional de diclorometano (1 x 10 mL). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para render VI como um óleo espesso amarelo (1,1 g, 100%). Este material foi usado diretamente na reação seguinte sem purificação adicional. Ensaio Tlc: Rf: 0,61 (SiO2, 4:1 CH2Cl2:CH3OH w/ 5% Et3N, KMnO4). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δd 7,10-7,35 (m, 10H), 5,60 (dd, J = 4, 2 Hz, 2H), 3,50-3,60 (br, 2H), 2,85 (dd, J = 13, 5 Hz, 2H), 2,60 (13, 8 Hz, 2H), 1,15 (br, 4H). 13C RMN (100 MHz, CDCl3): δ 139,0, 134,1, 129,7, 128,6, 126,5, 54,9, 44,9. Exemplo 7. Preparação do composto VII:
Figure img0078
[077] A uma solução de diamina insaturada VI (1,1g) em metanol (8,2 mL) foram adicionados 10% de paládio em carbono (110 mg, 10 % em peso). A suspensão preta resultante foi purgada com gás hidrogênio e mantida sob uma atmosfera de hidrogênio (balão) por 16 horas. A reação foi então filtrada através de celite e concentrada sob pressão reduzida para produzir VII como um óleo espesso amarelo (1,11 g, 100%). Este material foi usado na seguinte reação sem purificação adicional. Ensaio Tlc: Rf: 0,60 (SiO2, 4:1 CH2Cl2:CH3OH w/ 5% Et3N, KMnO4). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δd 7,15-7,35 (m, 10H), 2,95-3,05 (m, 2H), 2,82 (dd, J = 13, 5 Hz, 2H), 2,50 (dd, J = 13, 9 Hz, 2H), 1,451,66 (m, 4H), 1,36 (br, 4H). 13C RMN (100 MHz, CDCI3): δd 139,7, 129,5, 128,7, 126,5, 53,2, 45,1, 34,6. hidrogenada VIIa:
Figure img0079
VIIa
[078] A uma solução resfriada (0°C) de VII (1,11 g) em diclorometano (14 mL) foi adicionada uma solução de ácido clorídrico 4M em dioxano (2,6 mL). A suspensão rosa pálido resultante foi deixada esquentar até 22°C e agitada naquela temperatura por 90 minutos. A mistura foi então filtrada; o precipitado foi lavado com quantidades abundantes de diclorometano e seca in vacuo para render VIIa como um pó rosa pálido (1,32 g, 94% de V). 1H RMN (400 MHz, D2O): δ 7,10- 7,35 (m, 10H), 3,38-3,48 (m, 2H), 2,92 (dd, J = 14, 7 Hz, 2H), 2,76 (dd, J = 14, 8 Hz, 2H), 1,58-1,74 (m, 4H). Exemplo 9. Preparação de Carbonato VIII.
Figure img0080
[079] 5-Hidroximetiltiazol (5 kg) foi dissolvido em diclorometano (210 kg). A esta solução foram adicionados bis-(4-nitrofenil)carbonato (15 kg) e trietilamina (7,5 kg). A mistura de reação foi deixada em agitação durante a noite. Quando a reação foi concluída, a mistura de reação foi lavada com solução aquosa de K2CO3 1,0 M (50 kg) para remover completamente o 4-nitrofenol. A camada orgânica foi então lavada com ácido cítrico aquoso 1,0 M até o pH da solução orgânica ser menor do que 8. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4. Os sólidos foram então filtrados e a camada orgânica teve o solvente trocado para acetato de isopropila e concentrada até um volume de aproximadamente 4 volumes. A esta solução foi adicionado lentamente n-heptano (100 L) e deixado envelhecer por um período de 5 ou mais horas. Isto produziu VIII como um sólido que pode subsequencialmente ser isolado por meio de filtragem. 1H RMN (CDCl3) δ 8,89 (s, 1H), 8,26 (d, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,37 (d, 2H), 5,51 (s, 2H). Exemplo 10a. Preparação de cloridrato de mono-carbamato IXa.
Figure img0081
[080] Diamina Dicloridrato VIIa (2,37 kg), carbonato de potássio aquoso (1M, 27 kg), e diclorometano (68 kg) foram agitados por 1 hora e 20°C. A camada de diclorometano foi separada, seca sobre sulfato de sódio (7,1 kg), e filtrada para render a base livre de diamina. A esta solução foram colocados diclorometano adicional (66 kg) e carbonato misturado VIII (1,95 kg). Quando todos os sólidos foram dissolvidos, di- isopropiletilamina (1,1 kg, 8,3 mols) foi adicionada e a reação monitorada por ensaio Tlc (SiO2, 80% etil diclorometano em metanol como eluente, produto Rf = 0,73, visualização por UV). O conteúdo da reação foi lavado com 0,25N NaOH aquoso até a presença de residual de VIII e 4-nitrofenol não foram detectados pelo ensaio Tlc. A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio (7 kg), filtrada, concentrada e dissolvida em acetato de isopropila (cerca de 50 L) e diluída com diclorometano (47 kg). A esta solução foi adicionado HCl (1,88 kg 4N HCl em dioxano, cerca de 8,2 mols HCl) para induzir a precipitação. O produto IXa foi filtrado e enxaguado com acetato de isopropila (21 kg) e seco sobre vácuo para render um pó branco (2,57 kg, 83% de rendimento). 1H RMN (CD3OD) δ 9,0 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,4-7,14 (m, 10H), 5,2 (d, 1H), 4,8 (s, 5 H) 3,7 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,3 (s, 1H), 2,6-2,8 (m, 2H), 1,8-1,4 (m, 4H). 13C RMN (CD3OD) δ 154,4, 143,2, 129,6, 128,0, 126,0, 58,0, 52,4, 44,3, 41,6, 33,8, 30,5. Exemplo 10b. Preparação de cloridrato de mono-carbamato IXa.
Figure img0082
[081] Diamina-dicloridrato VIIa (2,0 g), hidróxido de sódio aquoso (3M, 4,1 g), e diclorometano (13,3 g) foram agitados por 1 hora a 20°C. A camada de diclorometano foi separada e subsequentemente lavada com água (10 g) para render a base livre de diamina. A esta solução foram adicionados diclorometano (26,6 g) adicional e carbonato misturado VIII (1,72 g). A solução resultante foi aquecida até 40°C e mantida nessa temperatura até que a reação fosse considerada completa por HPLC. O solvente foi então removido in vacuo, codestilada com tetra-hidrofurano (17,8 g) e então rediluída com tetra-hidrofurano (35,6 g). Para esta solução foi então adicionado ácido clorídrico concentrado (12M, 0,588 g) para induzir a precipitação. O produto IXa foi filtrado, enxaguado com 1% H2O em 1:1 THF:CH2Cl2 (2 x 40mL) e seco sob vácuo para produzir um pó branco (2,15 g, 82% de rendimento). 1H RMN (CD3OD) δ 9,0 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,4-7,14 (m, 10H), 5,2 (d, 1H), 4,8 (s, 5 H) 3,7 (m, 1H), 3,6 (m, 1H), 3,3 (s, 1H), 2,6- 2,8 (m, 2H), 1,8-1,4 (m, 4H). 13C RMN (CD3OD) δ 154,4, 143,2, 129,6, 128,0, 126,0, 58,0, 52,4, 44,3, 41,6, 33,8, 30,5. Exemplo 11. Preparação de amino lactona XIa:
Figure img0083
L-Metionina XIa
[082] A uma solução de L-metionina (46 kg) em água (69 kg), a temperatura ambiente, foram adicionados ácido bromoacético (46,0 kg), 2-propanol (69,0 kg) e ácido acético (69,0 kg). A mistura resultante foi aquecida até refluxo (85°C a 95°C) e agitada nesta temperatura até a reação ser considerada completa por 1H RMN. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e coevaporada com 2-propanol. 2- Propanol (161,0 kg) foi adicionado à mistura concentrada, seguido pela adição lenta de 10 % em peso de solução de HCl/dioxano (102 kg) a temperatura ambiente. A mistura resultante foi aquecida até cerca de 60°C e agitada por cerca de 4 horas. A temperatura do recipiente foi ajustada para cerca de 22°C e agitada por cerca de 2 horas. O produto XIa foi filtrado e lavado com duas porções de 2-propanol (28 kg cada porção) e seco sob vácuo a 40°C para render um sólido branco a esbranquiçado (39,3 kg, 70% de rendimento). 1H RMN (D2O) □□□4,79 (s, 2H), 4,61 (dd, 1H), 4,49-4,41 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,42 (m, 1H). Exemplo 12. Preparação de ureia XII:
Figure img0084
[083] A uma mistura de (L)-amino lactona XIa (31,5 kg) em diclorometano (105 kg) foi adicionada di-isopropiletilamina (28,8 kg). A mistura de reação foi resfriada até cerca de 10°C e carbonildiimidazol (27,1 kg) foi adicionado porção a porção enquanto a temperatura do conteúdo foi mantida a menos de ou igual a 25°C. A mistura resultante foi agitada até a reação ser considerada completa. Metil aminometil tiazol XIX (21,0 kg) foi adicionado mantendo a temperatura do conteúdo a menos de ou igual a 25°C e agitado. Uma vez completa, a mistura de reação foi lavada com água (63,0 kg), então lavada duas vezes com 20 % em peso de solução de ácido cítrico aquoso (63,0 kg). Todas as camadas aquosas foram combinadas e extraídas com diclorometano (63,0 kg). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas uma vez com 8 % em peso de solução aquosa de bicarbonato de sódio (63,0 kg) e uma vez com água (63,0 kg). A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida a 3 volumes e coevaporada com diclorometano. O produto XII foi descarregado como uma solução-mãe em diclorometano (33,4 kg, 91% de rendimento). 1H RMN (CDCI3) δd 7,02 (s, 1H), 4,554,41 (m, 4H), 4,27 (m, 1H), 3,29 (septetos, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,78 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,38 (d, 6H). Exemplo 13. Preparação de sal de L-tiazol morfolina etil éster oxalato XIVa:
Figure img0085
[084] A uma soIução de (L)-tiazoI amino Iactona XII (33,4 kg) em dicIorometano (89,5 kg) foram adicionados dicIorometano (150 kg) e etanoI absoIuto (33,4 kg). A temperatura do conteúdo foi então ajustada para cerca de 10°C, seguida peIa Ienta adição de TMSI (78,8 kg) enquanto a temperatura do conteúdo foi mantida em menos de ou iguaI a 22°C e agitado até que a reação fosse considerada compIeta. A temperatura do conteúdo foi ajustada para cerca de 10°C, e então morfolina (49,1 kg) foi lentamente adicionada enquanto a temperatura do conteúdo foi mantida em menos de ou igual a 22°C. Uma vez concluída, a mistura de reação foi filtrada para remover o sal de morfolina^HI e o bolo do filtro foi lavado com duas porções de diclorometano (33,4 kg). O filtrado foi lavado duas vezes com água (100 kg). A camada orgânica foi concentrada sob vácuo até secar. Acetona (100 kg) foi então adicionada ao concentrado e a solução foi concentrada sob pressão reduzida até secar. Acetona (233,8 kg) foi adicionada no concentrado, seguida pela lenta adição da solução de ácido oxálico (10 kg) em acetona (100 kg). A mistura resultante foi submetida ao refluxo por cerca de 1 hora antes de resfriar até cerca de 3°C para isolação. O produto XIVa foi filtrado e enxaguado com acetona (66,8 kg) e seco sob vácuo a 40°C para produzir um sólido branco a esbranquiçado (40 kg, 71% de rendimento). 1H RMN (CDCI3) δD Q7,00 (s, 1H), 6,35 (largo s, 1H), 4,60-4,40 (m, 3H), 4,19 (quartetos, 2H), 4,00- 3,90 (m, 4H), 3,35-3,10 (m, 7H), 3,00 (s, 3H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,15 2,05 (m, 1H), 1,38 (d, 6H), 1,25 (tripletos, 3H). Exemplo 14. Preparação do composto I:
Figure img0086
[085] A uma solução de sal de L-tiazol morfolina etil éster oxalato XIVa (35,6 kg) em água (66,0 kg) foi adicionado diclorometano (264 kg), seguido pela lenta adição de 15 % em peso de solução de KHCO3 (184,8 kg). A mistura resultante foi agitada por cerca de 1 hora. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com água (132 kg). A camada orgânica foi concentrada sob vácuo até secar. Água (26,5 kg) foi adicionada e a temperatura do conteúdo foi ajustada para cerca de 10°C, seguida pela lenta adição de 45% de solução de KOH (9,8 kg) enquanto mantendo a temperatura do conteúdo em menos de ou igual a 20°C. A mistura foi agitada em menos de ou igual a 20°C até a reação ser considerada completa por HPLC. A mistura de reação foi concentrada sob vácuo até secar e coevaporada cinco vezes com diclorometano (132 kg de cada vez) sob pressão reduzida até secar. A coevaporação com diclorometano (132 kg) foi continuada até que o conteúdo de água fosse < 4% pela titulação de Karl Fischer. Diclorometano adicional (264 kg) foi adicionado e a temperatura do conteúdo foi ajustada para -18°C até -20°C, seguido pela adição de sal de monocarbamato^HCl IXa (26,4 kg). A mistura resultante foi agitada em -18°C até -20°C por cerca de 1 hora. HOBt (11,4 kg) foi adicionada e a mistura de reação foi novamente agitada em -18°C a -20°C por cerca de 1 hora. Uma solução pré-resfriada (-20°C) de EDC^HCl (21,4 kg) em diclorometano (396 kg) foi adicionada à mistura de reação enquanto a temperatura do conteúdo foi mantida em menos de ou igual a -20°C. A mistura de reação foi agitada em -18°C a -20°C até a reação ser considerada completa. A temperatura do conteúdo foi ajustada para cerca de 3°C e a mistura de reação foi interrompida com 10 % em peso de solução de ácido cítrico aquoso (290 kg). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada uma vez com 15 % em peso de solução de bicarbonato de potássio (467 kg) e água (132 kg). A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e então coevaporada com etanol absoluto. O produto I foi isolado como solução- mãe em etanol (35,0 kg produto, 76,1% de rendimento). 1H RMN (dDMSO) δd 9,05 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,25-7,02 (m, 12H), 6,60 (d, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,12-4,05 (m, 1H), 3,97-3,85 (m, 1H), 3,68-3,59 (m, 1H), 3,57-3,45 (m, 4H), 3,22 (septetos, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,70-2,55 (m, 4H), 2,35-2,10 (m, 6H), 1,75 (m, 1H), 1,62 (m, 1H), 1,50-1,30 (m, 4H), 1,32 (d, 6H). 13C RMN (CD3OD) δ 180,54, 174., 160,1, 157,7, 156,9, 153,8, 143,8, 140,1, 140,0, 136,0, 130,53, 130,49, 129,4, 127,4, 127,3, 115,5, 67,7, 58,8, 56,9, 55,9, 54,9, 53,9, 51,6, 49,8, 42,7, 42,0, 35,4, 34,5, 32,4, 32,1, 29,1, 23,7. Exemplo 15. Preparação alternativa de ureia XII:
Figure img0087
[086] Uma ureia de fórmula XII também pode ser preparada como descrito nas etapas a-d abaixo. a. A uma mistura de carbonildiimidazol (8,5 g, 0,052 mol, 1,2 eq.) em tetra-hidrofurano (100 g) em cerca de 10°C foi adicionada trietilamina (6,6 g, 0,065 mol, 1,5 eq.) enquanto a temperatura de reação foi mantida em cerca de 10°C. A mistura resultante foi adicionada em porções com o amino isopropiltiazol diHCl de partida (XVa, 10 g, 0,044 mol) com a temperatura do recipiente mantida em cerca de 10°C. Uma vez que a adição foi concluída, a temperatura do recipiente foi deixada aquecer até temperatura ambiente e a mistura de reação foi agitada nessa temperatura até a reação ser considerada completa por HPLC (alvo: material de partida < 1%). Uma vez concluída, o sal de trietilamina HCl foi filtrado. O bolo de filtro úmido foi lavado com THF (80 kg) e o filtrado foi concentrado sob vácuo em cerca de 40°C e coevaporado com acetato de etila (50 kg). À mistura resultante foi adicionado acetato de etila (20 kg), então resfriado até cerca de 0°C e agitada nesta temperatura por cerca de 1 hora. O produto foi filtrado e lavado com heptano (20 kg). O bolo de filtro foi seco no filtro sob vácuo. b. O bolo de filtro acima foi transformado em mistura em tetra-hidrofurano (80 g) e a temperatura do recipiente foi ajustada para cerca de 0°C. A esta mistura, terc-BuOK (6,9 g, 0,061 mol, 1,4 eq.) foi lentamente adicionado enquanto a temperatura de reação foi mantida em cerca de 0°C, seguido pela adição de iodeto de metila (8,7 g, 0,061 mol, 1,4 eq.) em cerca de 0°C. Uma vez que a adição foi concluída, foi permitido que a mistura de reação aquecesse até a temperatura ambiente e agitada nesta temperatura até a reação ser considerada completa por HPLC (alvo: produto > 70%). Uma vez concluída, a mistura de reação foi ajustada para cerca de 3°C e agitada nesta temperatura por cerca de 1 hora. O sal de iodeto de potássio foi filtrado e o bolo de filtro foi lavado com THF (20 g). O licor principal contendo o produto foi coletado e levado para a etapa seguinte. c. Ao licor principal acima, foi adicionado iodeto de metila (18,6 g, 0,131 mol, 3 eq.) e a mistura de reação foi aquecida até cerca de 35°C e agitada nesta temperatura até a reação ser considerada completa por HPLC (alvo: material de partida < 1%, aproximadamente 24 horas). Uma vez concluída, a mistura de reação foi ajustada na temperatura ambiente e filtrada. O bolo de filtro do produto foi lavado com THF (20 g). O bolo de filtro foi seco no filtro sob vácuo. d. Ao bolo de filtro úmido acima foi adicionado THF (80 g), seguido pela adição, porção a porção, de L-amino lactona, XI (7 g, 0,038 mol, 0,9 eq.). A uma mistura resultante, di-isopropiletilamina (8,5 g, 0,066 mol, 1,5 eq.) foi adicionada lentamente enquanto a temperatura de reação foi mantida abaixo de 30°C. Uma vez que a adição foi concluída a temperatura da reação foi ajustada para a temperatura ambiente e agitada até a reação ser considerada completa por HPLC (alvo: material de partida < 1%, aproximadamente 48 horas). Uma vez concluída, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo para aproximadamente 3 volumes com a temperatura do banho ajustada no máximo (40°C). O concentrado foi então ajustado para a temperatura ambiente e adicionado com cloreto de metileno (50 g). A solução orgânica resultante foi lavada com 20% de solução de ácido cítrico (30 g) e então água (30 g). As camadas aquosas foram combinadas e extraídas de volta com cloreto de metileno (50 g). As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida até cerca de 3 volumes com temperatura de banho ajustada em < 40°C. A concentração foi repetida até que o limite de KF fosse alcançado (alvo: KF < 0,5%). Uma vez que o limite de KF foi alcançado, o produto XII foi descarregado como uma solução-mãe em cloreto de metileno (5,8 g, 45% de rendimento). 1H RMN (CDCI3) δ 7,02 (s, 1H), 4,55-4,41 (m, 4H), 4,27 (m, 1H), 3,29 (septetOs, 1H), 2,98 (s, 3H), 2,78 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,38 (d, 6H).
[087] Todas as pubIicações, patentes, e documentos de patentes são incorporados por referência neste documento, como se individuaImente incorporadas por referência. A invenção foi descrita com referência a várias modaIidades específicas e preferenciais e técnicas. No entanto, deve-se entender que muitas modificações e variações podem ser feitas mantendo-se dentro dos princípios e escopo da invenção.

Claims (7)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula XVI ou XVII:
Figure img0088
ou um sal do mesmo.
2. Composto, caracterizado pelo fato de que o composto é um sal de fórmula XVIII:
Figure img0089
em que Y- é um contraíon adequado.
3. Método para a preparação de um composto de fórmula I:
Figure img0090
ou um sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas: a) tratar um composto de fórmula XV:
Figure img0091
ou um sal do mesmo com carbonildiimidazol na presença de uma base para fornecer um composto de fórmula XVI:
Figure img0092
XVI b) tratar o composto de fórmula XVI ou o sal do mesmo com um agente metilante para fornecer um composto de fórmula XVII:
Figure img0093
XVII ou um sal do mesmo; c) tratar o composto de fórmula XVII ou o sal do mesmo com um agente metilante para fornecer um sal de fórmula XVIII:
Figure img0094
XVIII em que y- é um contraíon adequado; e d) tratar o sal de fórmula XVIII com uma amina de fórmula XI:
Figure img0095
em que R3 é H ou um grupo protetor na presença de uma base, e opcionalmente remover R3 se for um grupo protetor, para fornecer o composto de fórmula XII
Figure img0096
XII ou o sal do mesmo; e e) converter o composto de fórmula XII ou um sal do mesmo no composto de fórmula I ou um sal do mesmo.
4. Método de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a conversão do composto de fórmula XII ou um sal do mesmo no composto de fórmula I ou um sal do mesmo é realizada através de: E1) tratar um composto de fórmula XII ou um sal do mesmo com uma fonte de iodeto adequada em um solvente aprótico na presença de um álcool ROH para fornecer um composto de fórmula XIII:
Figure img0097
XIII ou um sal do mesmo, em que R é (C1-C8) alquila; E2) tratar um composto de fórmula XIII ou um sal do mesmo com morfolina para fornecer um composto de fórmula XIV:
Figure img0098
ou um sal do mesmo, E3) hidrolisar um composto de fórmula XIV ou um sal do mesmo para fornecer um composto de fórmula X em que M+ é um contra-íon:
Figure img0099
ou um sal do mesmo; E4) acoplar um composto de fórmula X com uma amina de fórmula IX:
Figure img0100
para fornecer o composto de fórmula I ou um sal do mesmo.
5. Método, de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracte-rizado pelo fato de que a preparação do composto de fórmula XII:
Figure img0101
XII ou um sal do mesmo; compreende as etapas de: A) tratar um composto de fórmula XV:
Figure img0102
um sal do mesmo com carbonildiimidazol, na presença de uma base, para fornecer um composto de fórmula XVI:
Figure img0103
B) tratar o composto de fórmula XVI ou um sal do mesmo com um agente metilante adequado na presença de uma base para fornecer um composto de fórmula XVII:
Figure img0104
Ou um sal do mesmo; C) tratar o composto de fórmula XVII ou o sal do mesmo com um agente metilante para fornecer um sal de fórmula XVIII:
Figure img0105
XVIII em que Y- é um contra-íon adequado; e D) tratar o sal da fórmula XVIII com um composto da fórmula
Figure img0106
ou um sal do mesmo, em que R3 é H ou um grupo de proteção, com uma base adequada, em um solvente aprótico.
6. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que R3 é H.
7. Método, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que R3 é um carbamato, amida ou grupo protetor benzila e em que R3 é removido após a reação do composto de fórmula XI e o composto de fórmula XVIII para fornecer o composto de fórmula XII.
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