CN104093702A - 用于制备药物试剂的方法和中间体 - Google Patents

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Abstract

用于制备式I的化合物和其盐的方法和中间体：

Description

用于制备药物试剂的方法和中间体
相关申请的交叉引用
本申请要求2012年2月3日提交的美国临时专利申请No.61/594,686的优先权，将其全部内容通过引用并入本文。
背景技术
国际专利申请公开号WO 2008/010921和国际专利申请公开号WO2008/103949公开了一些化合物，据报道其例如通过抑制细胞色素P450单加氧酶用于改善共同给药的药物的药代动力学。其中鉴别出的一种具体化合物是式I的化合物。
国际专利申请公开号WO 2010/115000公开了用于制备式I的化合物及其盐的方法。本申请中讨论的两种中间体包括式II的化合物和式III的化合物及其盐。
欧洲专利申请EP 486948公开了式IV’的化合物，国际专利申请公开号WO 1994/14436公开了式V’的化合物。
目前，需要可用于制备式I的化合物及其盐的改善的合成方法和中间体。还需要可用于制备式II的化合物和式III的化合物的改进的方法和中间体，所述式II的化合物和式III的化合物用于制备式I的化合物。改进的方法和中间体可以减少与现有的制备式I或式II或式III的化合物或其盐或保护的衍生物有关的成本、时间和/或废物的量，或提供提高的产率。
发明简述
一种新的合成方法和中间体将用于制备式I的化合物。特别地，新的合成方法和中间体用于制备中间体(例如式II和III的化合物)，该中间体常用于制备式I的化合物。因此，在一个实施方案中，化合物选自：
其中：
R1a和R1b各自独立地为胺保护基；或者R1a为胺保护基和R1b为H；
R1c为-C(O)O(C1-C6)烷基，其中-C(O)O(C1-C6)烷基任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)卤素或(C1-C6)烷氧基取代；
R2为-SMe或咪唑-1-基；和
R4为-SO2(C1-C6)烷基或-SO2芳基，其中-SO2(C1-C6)烷基任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)卤素取代；和其中-SO2芳基任选地被一个或多个(例如1、2、3、4或5个)卤素、(C1-C6)烷基或NO2取代；
及其盐；
条件是所述化合物不为：
在另一个实施方案中，存在一种用于制备式1a的化合物或其盐的方法，其包括保护式IVa的化合物：
或其盐，得到式1a的相应化合物：
或其盐，其中R1a和R1b各自独立地为胺保护基；或R1a为胺保护基和R1b为H；和R1c为-C(O)O(C1-C6)烷基，其中-C(O)O(C1-C6)烷基任选地被一个或多个卤素或(C1-C6)烷氧基取代；
在另一个实施方案中，存在一种用于制备式2a的化合物或其盐的方法，其包括活化式1a的化合物：
或其盐，得到式2a的相应化合物：
或其盐，其中R1a和R1b各自独立地为胺保护基；或R1a为胺保护基和R1b为H；R1c为-C(O)O(C1-C6)烷基，其中-C(O)O(C1-C6)烷基任选地被一个或多个卤素或(C1-C6)烷氧基取代，且R2为SMe。
在另一个实施方案中，存在一种用于制备式4的化合物或其盐的方法，其包括使式2a的化合物或其盐脱氧：
得到式4的相应化合物：
其中R1a和R1b各自独立地为胺保护基；或R1a为胺保护基和R1b为H，R1c为-C(O)O(C1-C6)烷基，其中-C(O)O(C1-C6)烷基任选地被一个或多个卤素或(C1-C6)烷氧基取代，且R2为SMe。
在另一个实施方案中，存在一种用于制备式3a的化合物或其盐的方法，其包括活化式1a的化合物：
或其盐，得到式3a的相应化合物：
或其盐，其中R1a和R1b各自独立地为胺保护基；或者R1a为保护基和R1b为H；R1c为-C(O)O(C1-C6)烷基，其中-C(O)O(C1-C6)烷基任选地被一个或多个卤素或(C1-C6)烷氧基取代；和R2为咪唑-1-基。
在另一个实施方案中，存在一种用于制备式4的化合物或其盐的方法，其包括使式3a的化合物或其盐脱氧：
得到式4的相应化合物：
或其盐，其中R1a和R1b各自独立地为胺保护基；或者R1a为胺保护基和R1b为H；R1c为-C(O)O(C1-C6)烷基，其中-C(O)O(C1-C6)烷基任选地被一个或多个卤素或(C1-C6)烷氧基取代；和R2为咪唑-1-基。
在另一个实施方案中，存在一种用于制备式2a’的化合物或其盐的方法，其包括活化式1a的化合物：
或其盐，得到式2a的相应化合物：
或其盐，其中R1a和R1b各自独立地为胺保护基；或者R1a为胺保护基和R1b为H；R1c为-C(O)O(C1-C6)烷基，其中-C(O)O(C1-C6)烷基任选地被一个或多个卤素或(C1-C6)烷氧基取代，且R2为SMe或咪唑-1-基。
在另一个实施方案中，存在一种用于制备式4的化合物或其盐的方法，其包括使式2a’的化合物或其盐脱氧：
得到式4的相应化合物：
或其盐，其中R1a和R1b各自独立地为胺保护基；或者R1a为胺保护基和R1b为H；R1c为-C(O)O(C1-C6)烷基，其中-C(O)O(C1-C6)烷基任选地被一个或多个卤素或(C1-C6)烷氧基取代；和R2为SMe或咪唑-1-基。
在另一个实施方案中，存在一种用于制备式II的化合物或其盐的方法，其包括使式4的化合物或其盐脱保护：
得到式II的化合物：
或其盐，其中R1a和R1b各自独立地为胺保护基；或者R1a为胺保护基和R1b为H；和R1c为-C(O)O(C1-C6)烷基，其中-C(O)O(C1-C6)烷基任选地被一个或多个卤素或(C1-C6)烷氧基取代；条件是当R1c为-C(＝O)O(CH3)3且R1b为H时，R1a不为-C(＝O)O(CH3)3。
在另一个实施方案中，存在一种用于制备式5的化合物或其盐的方法，其包括使式4的化合物或其盐脱保护：
得到式5的相应化合物：
或其盐，其中R1a和R1b各自独立地为胺保护基，或R1a为胺保护基和R1b为H；和R1c为-C(O)O(C1-C6)烷基，其中-C(O)O(C1-C6)烷基任选地被一个或多个卤素或(C1-C6)烷氧基取代；
在另一个实施方案中，存在一种用于制备式II的化合物或其盐的方法，其包括使式5的化合物或其盐脱保护：
得到式II的化合物：
或其盐，其中R1c为-C(O)O(C1-C6)烷基，其中-C(O)O(C1-C6)烷基任选地被一个或多个卤素或(C1-C6)烷氧基取代。
在另一个实施方案中，存在一种用于制备式6的化合物或其盐的方法，其包括酰化式5的化合物：
或其盐，得到式6的相应化合物：
或其盐，其中R1c为-C(O)O(C1-C6)烷基，其中-C(O)O(C1-C6)烷基任选地被一个或多个卤素或(C1-C6)烷氧基取代。
在另一个实施方案中，存在一种用于制备式7a的化合物或其盐的方法，其包括活化式Va的化合物：
或其盐，得到式7a的相应化合物：
或其盐，其中R1c为-C(O)O(C1-C6)烷基，其中-C(O)O(C1-C6)烷基任选地被一个或多个卤素或(C1-C6)烷氧基取代。
在另一个实施方案中，存在一种用于制备式6的化合物或其盐的方法，其包括使式7a的化合物或其盐脱氧：
得到式6的相应化合物：
或其盐，其中R1c为-C(O)O(C1-C6)烷基，其中-C(O)O(C1-C6)烷基任选地被一个或多个卤素或(C1-C6)烷氧基取代。
在另一个实施方案中，存在一种用于制备式III的化合物或其盐的方法，其包括使式6的化合物或其盐脱保护：
得到式III的化合物：
或其盐，其中R1c为-C(O)O(C1-C6)烷基，其中-C(O)O(C1-C6)烷基任选地被一个或多个卤素或(C1-C6)烷氧基取代。
在另一个实施方案中，存在一种用于制备式9a的化合物的方法，其包括活化式8a的化合物：
或其盐，得到式9a的相应化合物：
其中R1a为-C(O)OCH2Ph，其中-C(O)OCH2Ph任选地被一个或多个(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代；R1c为-C(O)O(C1-C6)烷基，其中-C(O)O(C1-C6)烷基任选地被一个或多个卤素或(C1-C6)烷氧基取代；和R4为-SO2(C1-C6)烷基或-SO2芳基，其中-SO2(C1-C6)烷基任选地被一个或多个卤素取代，和其中-SO2芳基任选地被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基或NO2取代。
在另一个实施方案中，存在一种用于制备式10a的化合物或其盐的方法，其包括使式9a的化合物脱保护：
得到式10a的相应化合物：
或其盐，其中R1a为-C(O)OCH2Ph，其中-C(O)OCH2Ph任选地被一个或多个(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代；R1c为-C(O)O(C1-C6)烷基，其中-C(O)O(C1-C6)烷基任选地被一个或多个卤素或(C1-C6)烷氧基取代；和R4为-SO2(C1-C6)烷基或-SO2芳基，其中-SO2(C1-C6)烷基任选地被一个或多个卤素取代，和其中-SO2芳基任选地被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基或NO2取代。
在另一个实施方案中，存在一种用于制备式11a的化合物或其盐的方法，其包括环化式10a的化合物或其盐：
或其盐，得到式11a的相应化合物：
或其盐，其中R1a为-C(O)OCH2Ph，其中-C(O)OCH2Ph任选地被一个或多个(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代；和R4为-SO2(C1-C6)烷基或-SO2芳基，其中-SO2(C1-C6)烷基任选地被一个或多个卤素取代，和其中-SO2芳基任选地被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基或NO2取代。
在另一个实施方案中，存在一种用于制备式II的化合物或其盐的方法，其包括使式11a的化合物或其盐开环：
得到式II的化合物：
或其盐，其中R1a为-C(O)OCH2Ph，其中-C(O)OCH2Ph任选地被一个或多个(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代。
在另一个实施方案中，存在一种用于制备式I的化合物或其盐的方法：
包括将式IVa的化合物∶
或其盐转化成式I的化合物或其盐，其中R1c为-C(O)O(C1-C6)烷基，其中-C(O)O(C1-C6)烷基任选地被一个或多个卤素或(C1-C6)烷氧基取代。
在另一个实施方案中，存在一种用于制备式I的化合物或其盐的方法：
包括将式1a的化合物：
或其盐转化成式I的化合物或其盐，其中R1a和R1b各自独立地为胺保护基，或R1a为胺保护基和R1b为H；和R1c为-C(O)O(C1-C6)烷基，其中-C(O)O(C1-C6)烷基任选地被一个或多个卤素或(C1-C6)烷氧基取代。
在另一个实施方案中，存在一种用于制备式I的化合物或其盐的方法：
包括将式2a的化合物∶
或其盐转化成式I的化合物或其盐，其中R1a和R1b各自独立地为胺保护基，或R1a为胺保护基和R1b为H；R1c为-C(O)O(C1-C6)烷基，其中-C(O)O(C1-C6)烷基任选地被一个或多个卤素或(C1-C6)烷氧基取代；和R2为-SMe。
在另一个实施方案中，存在一种用于制备式I的化合物或其盐的方法：
包括将式3a的化合物∶
或其盐转化成式I的化合物或其盐，其中R1a和R1b各自独立地为胺保护基，或者R1a为胺保护基和R1b为H；R1c为-C(O)O(C1-C6)烷基，其中-C(O)O(C1-C6)烷基任选地被一个或多个卤素或(C1-C6)烷氧基取代；和R2为咪唑-1-基。
在另一个实施方案中，存在一种用于制备式I的化合物或其盐的方法：
包括将式4的化合物∶
或其盐转化成式I的化合物或其盐，其中R1a和R1b各自独立地为胺保护基，或者R1a为胺保护基和R1b为H；和R1c为-C(O)O(C1-C6)烷基，其中-C(O)O(C1-C6)烷基任选地被一个或多个卤素或(C1-C6)烷氧基取代；条件是当R1c为-C(＝O)O(CH3)3且R1b为H时，R1a不为-C(＝O)O(CH3)3。
在另一个实施方案中，存在一种用于制备式I的化合物或其盐的方法：
包括将式5的化合物∶
或其盐转化成式I的化合物或其盐，其中R1c为-C(O)O(C1-C6)烷基，其中-C(O)O(C1-C6)烷基任选地被一个或多个卤素或(C1-C6)烷氧基取代。
在另一个实施方案中，存在一种用于制备式I的化合物或其盐的方法：
包括将式6的化合物∶
或其盐转化成式I的化合物或其盐，其中R1c为-C(O)O(C1-C6)烷基，其中-C(O)O(C1-C6)烷基任选地被一个或多个卤素或(C1-C6)烷氧基取代。
在另一个实施方案中，存在一种用于制备式I的化合物或其盐的方法：
包括将式7a的化合物∶
或其盐转化成式I的化合物或其盐，其中R1c为-C(O)O(C1-C6)烷基，其中-C(O)O(C1-C6)烷基任选地被一个或多个卤素或(C1-C6)烷氧基取代。
在另一个实施方案中，存在一种用于制备式I的化合物或其盐的方法：
包括将式9a的化合物∶
或其盐转化成式I的化合物或其盐，其中R1a为-C(O)OCH2Ph，其中-C(O)OCH2Ph任选地被一个或多个(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代；R1c为-C(O)O(C1-C6)烷基，其中-C(O)O(C1-C6)烷基任选地被一个或多个卤素或(C1-C6)烷氧基取代；和R4为-SO2(C1-C6)烷基或-SO2芳基，其中-SO2(C1-C6)烷基任选地被一个或多个卤素取代，和其中-SO2芳基任选地被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基或NO2取代。
在另一个实施方案中，存在一种用于制备式I的化合物或其盐的方法：
包括将式10a的化合物∶
或其盐转化成式I的化合物或其盐，其中R1a为-C(O)OCH2Ph，其中-C(O)OCH2Ph任选地被一个或多个(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代；和R4为-SO2(C1-C6)烷基或-SO2芳基，其中-SO2(C1-C6)烷基任选地被一个或多个卤素取代，和其中-SO2芳基任选地被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基或NO2取代。
在另一个实施方案中，存在一种用于制备式I的化合物或其盐的方法：
包括将式11a的化合物∶
或其盐转化成式I的化合物或其盐，其中R1a为-C(O)OCH2Ph，其中-C(O)OCH2Ph任选地被一个或多个(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代。
在另一个实施方案中，存在一种用于制备式I的化合物或其盐的方法：
包括将式Va的化合物∶
或其盐转化成式I的化合物或其盐，其中R1c为-C(O)O(C1-C6)烷基，其中-C(O)O(C1-C6)烷基任选地被一个或多个卤素或(C1-C6)烷氧基取代。
详细说明
除非另有描述，否则使用下述定义∶
术语“卤代”或“卤素”或“卤化物(halide)”指氟、氯、溴或碘。
术语“烷基”或“烷氧基”表示直链和支链基团，但是提及单独的基团比如丙基涵盖直链基团，支链异构体比如异丙基是特别提及的。术语“(C1-C6)烷基”指1-6个碳原子的烷基。术语“(C1-C6)烷氧基”指(C1-C6)烷基-O-基团。
如本文使用的术语“芳基”指6至14个环碳原子的环结构。芳基包括单个芳香环(例如苯基)。芳基还包括多个稠环(例如，双环或多环的环，比如萘基或蒽基)，其中稠环可以是芳族的、饱和的或部分饱和的，条件是至少一个稠环是芳族的。这样的多稠环可以在多稠环的任一个非芳族部分(即饱和的或部分不饱和的)上任选地被一个或多个(例如1、2或3个)氧代基团取代。应当理解，二环或多环芳基的连接点可以位于包括环的芳族或非芳族部分的环系统的任何位置。示例性的芳基包括，但不限于苯基、茚满基、萘基、1,2-二氢萘基和1,2,3,4-四氢萘基。
术语“离去基团”包括可以被亲核试剂(例如胺或取代的胺，例如形成氮-碳键)替代的任何基团。在一个实施方案中，离去基团为OR4。在另一个实施方案中，离去基团为-OS(O)2RL，其中RL为(C1-C6)烷基或芳基，其中(C1-C6)烷基任选的被一个或多个卤素取代，和其中芳基任选地被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基或NO2取代。
术语“Boc”为-C(＝O)OC(CH3)3。
保护基(PG)是引入分子中以防止该分子发生不期望的化学反应的一组原子。化学保护基和保护/脱保护的策略是本领域熟知的。参见，例如Protective Groups in Organic Chemistry,Theodora W.Greene,John Wiley&Sons,Inc.,New York,1991。保护基通常用于掩蔽某些官能团的反应性，以帮助期望化学反应的效率，例如，以安排的和计划的方式产生和切断化学键。胺保护基是尤其适合保护胺基团的保护基。这样的胺保护基是本领域熟知的，描述在Protective Groups in Organic Chemistry,Theodora W.Greene,John Wiley&Sons,Inc.,New York,1991中。胺保护基包括，但不限于氨基甲酸酯基(例如(C1-C6)烷基和芳基甲基(例如苄基)氨基甲酸酯基，其各自任选地被一个或多个(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基和卤素基团取代)、三苯甲基(例如C(芳基)3或CPh3，各自任选地被一个或多个(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基和卤素基团取代)、芳基烷基(芳基甲基和苄基，任选被一个或多个(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基和卤素基团取代)和甲硅烷基(例如，-SiR3基团，其中每个R3独立地为(C1-C6)烷基或芳基，各自任选地被一个或多个(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基和卤素基团取代)。
本领域技术人员应当理解，具有手性中心的化合物可以以光学活性形式或外消旋形式存在，并且以该形式被分离。某些化合物可能显示多晶型现象。应当理解，下述说明可以涵盖用于制备本文所述化合物的外消旋、非对映异构体、光学活性、多晶型、互变异构或立体异构的形式、或其混合物的方法，本领域熟知如何制备光学活性形式(例如，通过重结晶技术拆分外消旋形式、通过由光学活性起始粗物质合成、通过手性合成、或通过使用手性固定相的色谱分离)。
还应当理解本文所述化合物可以或不可以用绝对立体化学显示。如果采用立体化学键绘制化合物，则其指所显示特定立体异构体(例如，非对映异构体或对映异构体)。因此，当可应用时，在一个实施方案中，本文所述化合物的立体异构体为约>99％富含该立体异构体。在另一个实施方案中，本文所述化合物的立体异构体为约>98％富含该立体异构体。在另一个实施方案中，本文所述化合物的立体异构体为约>95％富含该立体异构体。在另一个实施方案中，本文所述化合物的立体异构体为约>90％富含该立体异构体。在另一个实施方案中，本文所述化合物的立体异构体为约>80％富含该立体异构体。在另一个实施方案中，本文所述化合物的立体异构体为约>70％富含该立体异构体。在另一个实施方案中，本文所述化合物的立体异构体为约>60％富含该立体异构体。在另一个实施方案中，本文所述化合物的立体异构体为约>50％富含该立体异构体。
对于基团、取代基和范围的下列特定值仅仅作为说明；它们不排除该基团和取代基的定义范围之内的其它定义的值或其它值。
特别地，(C1-C6)烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、3-戊基或己基；(C1-C6)烷氧基可以甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基或己氧基、庚氧基。
一个具体的化合物组包括如下化合物：其中R1a和R1b各自独立地为-C(O)O-CH2Ph、-C(O)O(C1-C6)烷基或Ph-CH2-；或者R1a为-C(O)O-CH2Ph、-C(O)O(C1-C6)烷基或Ph-CH2-，且R1b为H；其中R1a和R1b的任一个C(O)O-CH2Ph、-C(O)O(C1-C6)烷基或Ph-CH2-任选地被一个或多个(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代。
另一个具体的化合物组包括其中R1a为-C(O)O-CH2Ph且R1b为H，其中-C(O)O-CH2Ph任选地被一个或多个(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代。
另一个具体的化合物组包括其中R1a为-C(O)O-CH2Ph且R1b为H。
R1a的一个具体值为-C(O)O-CH2Ph，其中-C(O)O-CH2Ph任选地被一个或多个(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代。
R1a的另一个具体值为-C(O)O-CH2Ph。
R1b的一个具体值为H。
R1c的一个具体值为-C(O)OC(CH3)3。
R4个一个具体值为对-甲苯磺酰基。
在一个实施方案中，存在一种化合物，其为：
其中：
R1a和R1b各自独立地为胺保护基；或者R1a为胺保护基和R1b为H；
R1c为-C(O)O(C1-C6)烷基，其中-C(O)O(C1-C6)烷基任选地被一个或多个卤素或(C1-C6)烷氧基取代，
R2为SMe或咪唑-1-基；和
R4为-SO2(C1-C6)烷基或-SO2芳基，其中-SO2(C1-C6)烷基任选地被一个或多个卤素取代，和其中-SO2芳基任选地被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基或NO2取代；
或其盐；
条件是所述化合物不为：
在另一个实施方案中，存在一种化合物，其为：
或其盐。
在另一个实施方案中，存在一种化合物，其为：
或其盐。
通过方案1中所列方法，可以将式IV或IVa的化合物转化为式III的化合物。式IV的化合物转化为式III的化合物包括活化式1的化合物的羟基，得到式2或3相应化合物，然后可以使其脱氧，得到式4的相应化合物。由于IV的化合物转化为4导致羟基位置的立体化学丧失，因此，式4的化合物的合成也可以利用式IVa的化合物(羟基位置的差向异构体的混合物)作为起始粗物质。按类似的方法，与其中羟基位置的立体化学为“R”而不是“S”的式IV的化合物有关的化合物也可以充当制备式4的化合物的起始粗物质。式4的化合物可以转化为式II的化合物或式III的化合物，按照国际专利申请WO 2008/010921、WO 2008/103949和WO 2010/115000中所述及本文如下讨论的方法，式II的化合物或式III的化合物都可以被转化为式I的化合物。
方案1
式1或1a的化合物的制备：
在一个实施方案中，存在一种保护式IV(或IVa)的化合物或其盐以得到式1(或1a)的相应化合物或其盐的方法，其中R1a和R1b各自独立地为胺保护基，或R1a为胺保护基和R1b为H；和R1c为-C(O)O(C1-C6)烷基，其中-C(O)O(C1-C6)烷基任选地被一个或多个卤素或(C1-C6)烷氧基取代。
R1c的一个具体值为-C(O)OC(CH3)3。一个具体的式I或Ia的化合物组是其中R1a或R1b各自独立地为-C(O)O-CH2Ph、-C(O)O(C1-C6)烷基或Ph-CH2-的化合物，其中R1a和R1b的任一个C(O)O-CH2Ph、-C(O)O(C1-C6)烷基或Ph-CH2-任选地被一个或多个(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代。另一个具体的式I或Ia的化合物组是其中R1a为-C(O)O-CH2Ph、-C(O)O(C1-C6)烷基或Ph-CH2-和R1b为H的化合物，其中R1a的任一个-C(O)O-CH2Ph、-C(O)O(C1-C6)烷基或Ph-CH2-任选地被一个或多个(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代。另一个具体的式I或Ia的化合物组是其中R1a为-C(O)O-CH2Ph和R1b为H的化合物，其中R1a的任一个-C(O)O-CH2Ph任选地被一个或多个(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代。另一个具体的式I或Ia的化合物组是其中R1a为-C(O)O-CH2Ph和R1b为H的化合物。这些具体值也是本文如下对于方案1的化学过程所述实施方案的具体值。
式IV或IVa的化合物或其盐可以在标准条件下，通过任何合适的胺保护基(或多个保护基)保护，分别得到式1或1a的相应化合物或其盐。所述胺可以用一个基团保护，其中R1a为胺保护基和R1b为H，或者所述胺可以用两个基团保护，其中R1a和R1b两个都为胺保护基，其中所述两个基团可以相同或不同。各种合适的试剂都容易用于保护式IV或IVa的化合物的胺，得到式1或1a的相应化合物。例如，可以利用Cbz-卤化物试剂引入氨基甲酸酯基(例如Cbz基团)，并且可以通过苄基卤试剂引入苄基。反应可以在各种合适的溶剂或其混合物中进行。另外的试剂可以适用于具体保护步骤，比如包含合适的碱(例如无机碱，比如金属氢氧化物或金属碳酸盐或有机碱比如三烷基胺)。反应可以方便地在约0℃至25℃的温度下进行。
在另一个实施方案中，存在一种用于将式1的化合物或其盐或式1a的化合物或其盐转化为式I的化合物或其盐的方法，其包括：
a)通过方案1所列的和本文如下所述的步骤，将式1的化合物或式1a的化合物或其盐转化为式II的化合物或式III的化合物或其盐；和
b)通过方案4-12所列的和本文如下所述的任一个步骤，将式II的化合物或式III的化合物或其盐转化为式I的化合物或其盐。
式2或2a的化合物的制备：
在一个实施方案中，存在一种用于活化式1(或1a)的化合物或其盐以得到式2(或2a)的相应化合物或其盐的方法，其中R1a和R1b各自独立地为胺保护基，或R1a为胺保护基和R1b为H；R1c为-C(O)O(C1-C6)烷基，其中-C(O)O(C1-C6)烷基任选地被一个或多个卤素或(C1-C6)烷氧基取代；和R2为-SMe。
可以通过用碱(例如金属氢化物比如NaH)、二硫化碳(即CS2)和甲基化试剂(例如甲基卤或磺酸甲酯)处理式1或1a的化合物，活化式1或1a的化合物或其盐，得到其中R2为-SMe的式2或2a的相应化合物或其盐。合适的溶剂包括有机溶剂比如极性非质子溶剂(例如THF)。反应可以方便地在约0℃至25℃的温度下进行。
在另一个实施方案中，存在一种用于将式2的化合物或其盐或式2a的化合物或其盐转化为式I的化合物或其盐的方法，其包括：
a)通过方案1所列的和本文如下所述的步骤，将式2的化合物或式2a的化合物或其盐转化为式II的化合物或式III的化合物或其盐；和
b)通过方案4-12所列的和本文如下所述的任一个步骤，将式II的化合物或式III的化合物或其盐转化为式I的化合物或其盐。
式3或3a的化合物的制备：
在一个实施方案中，存在一种用于活化式1(或1a)的化合物或其盐以得到式3(或3a)的相应化合物或其盐的方法，其中R1a和R1b各自独立地为胺保护基，或R1a为胺保护基和R1b为H；R1c为-C(O)O(C1-C6)烷基，其中-C(O)O(C1-C6)烷基任选地被一个或多个卤素或(C1-C6)烷氧基取代；和R2为咪唑-1-基。
通过用硫羰基二咪唑和咪唑处理式1或1a的化合物，可以活化式1或1a的化合物或其盐，得到其中R2为咪唑-1-基的式3或3a的化合物或其盐。合适的溶剂包括有机溶剂比如极性非质子溶剂(例如THF)。反应可以方便地在约0℃至25℃的温度下进行。
在另一个实施方案中，存在一种用于将式3的化合物或其盐或式3a的化合物或其盐转化为式I的化合物或其盐的方法，其包括：
a)通过方案1所列的和本文如下所述的步骤，将式3的化合物或式3a的化合物或其盐转化为式II的化合物或式III的化合物或其盐；和
b)通过方案4-12所列的和本文如下所述的任一个步骤，将式II的化合物或式III的化合物或其盐转化为式I的化合物或其盐。
式4的化合物的制备:
在一个实施方案中，存在一种用于使式2(或2a)的化合物或其盐脱氧以得到式4的相应化合物或其盐的方法，其中R1a和R1b各自独立地为胺保护基，或R1a为胺保护基和R1b为H；R1c为-C(O)O(C1-C6)烷基，其中-C(O)O(C1-C6)烷基任选地被一个或多个卤素或(C1-C6)烷氧基取代；和R2为-SMe。
通过用氢键供体(例如，1-乙基哌啶连二磷酸盐、二乙基亚磷酸盐、三丁基硼/水)和自由基引发剂(例如，过氧化苯甲酰、空气)处理式2或2a的化合物，可以使其中R2为-SMe的式2或2a的化合物或其盐脱氧，得到其中R2为-SMe的式4的相应化合物。合适的溶剂包括有机溶剂比如极性和非极性非质子溶剂(例如二噁烷、甲苯)。反应可以方便地在约95℃至105℃的温度下进行。
如上所述2或2a至4的转化也可能导致形成式4a的相应不饱和化合物，取决于氮上保护基的性质和脱氧步骤中使用的试剂/条件。
可以从式4的化合物分离烯烃并通过各种熟知的氢化方法还原，得到饱和化合物(即，式4的化合物)。在还原步骤期间，也可以除去一个或多个保护基。式4a的化合物的还原也可以在没有从式4的化合物分离式4a的化合物下进行(即，还原式4a的化合物和式4的化合物的混合物，得到式4的化合物或其中已经还原烯烃且已经除去一个或多个保护基的化合物)。
在另一个实施方案中，存在一种用于将式4的化合物或其盐或转化为式I的化合物或其盐的方法，其包括：
a)通过方案1所列的和本文如下所述的步骤，将式4的化合物或其盐转化为式II的化合物或式III的化合物或其盐；和
b)通过方案4-12所列的和本文如下所述的任一个步骤，将式II的化合物或式III的化合物或其盐转化为式I的化合物或其盐。
式4的化合物的制备：
在一个实施方案中，存在一种用于使式3(或3a)的化合物或其盐脱氧以得到式4的相应化合物或其盐的方法，其中R1a和R1b各自独立地为胺保护基，或R1a为胺保护基和R1b为H；R1c为-C(O)O(C1-C6)烷基，其中-C(O)O(C1-C6)烷基任选地被一个或多个卤素或(C1-C6)烷氧基取代；和R2为咪唑-1-基。
通过用合适的自由基来源和合适的自由基引发剂处理式3或3a的化合物，可以使其中R2为咪唑-1-基的式3或3a的化合物或其盐脱氧，得到式4的相应化合物。合适的自由基来源包括三烷基氢化锡(例如三正丁基氢化锡)、三烷基硅烷(例如三乙基硅烷)、二烷基亚磷酸酯(例如二甲基亚磷酸酯、二乙基亚磷酸酯、二-叔丁基亚磷酸酯、二异丙基亚磷酸酯和乙二醇亚磷酸酯)、三烷基硼(例如三丁基硼)与水、及次磷酸的胺盐(例如，次磷酸的二异丙基乙基铵盐)。合适的自由基引发剂包括AIBN、过氧化苯甲酰和空气。反应可以方便地在多种有机溶剂中进行，包括极性和非极性非质子溶剂(例如二噁烷、乙酸正丁酯、二正丁醚、碳酸二乙酯、二乙氧基乙烷、甲苯、甲基环己烷和庚烷)。反应可以方便地在约95℃至105℃的温度下进行。
如上所述3或3a至4的转化也可能导致形成式4a的相应不饱和化合物(如上对于上述2至4的转化所描述的)，取决于氮上保护基的性质和脱氧步骤中使用的试剂/条件。按照与2至4的转化所描述的相同方法，可以处理化合物4a或式4和式4a的化合物的混合物。
在另一个实施方案中，存在一种用于将式4的化合物或其盐或转化为式I的化合物或其盐的方法，其包括：
a)通过方案1所列的和本文如下所述的步骤，将式4的化合物或其盐转化为式II的化合物或式III的化合物或其盐；和
b)通过方案4-12所列的和本文如下所述的任一个步骤，将式II的化合物或式III的化合物或其盐转化为式I的化合物或其盐。
式5的化合物的制备：
在一个实施方案中，存在一种使式4的化合物或其盐脱保护以得到式5的相应化合物或其盐的方法，其中R1a和R1b各自独立地为胺保护基，或R1a为胺保护基和R1b为H；和R1c为-C(O)O(C1-C6)烷基，其中-C(O)O(C1-C6)烷基任选地被一个或多个卤素或(C1-C6)烷氧基取代。
通过用合适的脱保护剂处理式4的化合物，可以使式4的化合物脱保护，得到式5的相应化合物或其盐。例如，当R1a为氨基甲酸苄酯胺保护基时，脱保护可以在氢化条件下进行。合适的催化剂包括钯碳。合适的溶剂包括有机溶剂，比如极性质子溶剂(例如乙醇)。反应可以方便地在约0℃至60℃的温度下进行。
在另一个实施方案中，存在一种用于将式5的化合物或其盐或转化为式I的化合物或其盐的方法，其包括：
a)通过方案1所列的和本文如下所述的步骤，将式5的化合物或其盐转化为式II的化合物或式III的化合物或其盐；和
b)通过方案4-12所列的和本文如下所述的任一个步骤，将式II的化合物或式III的化合物或其盐转化为式I的化合物或其盐。
式II的化合物的制备：
在一个实施方案中，存在一种使式5的化合物或其盐脱保护以得到式II的化合物或其盐的方法，其中R1c为-C(O)O(C1-C6)烷基，其中-C(O)O(C1-C6)烷基任选地被一个或多个卤素或(C1-C6)烷氧基取代。
通过用合适的脱保护剂处理式5的化合物，可以使式5的化合物或其盐脱保护，得到式II的相应化合物或其盐。例如，当R1c为-OC(＝O)O(CH3)3时，脱保护可以通过用酸处理式5的化合物进行。合适的酸包括无机酸(例如，盐酸)和有机酸(例如TFA)。合适的溶剂包括有机溶剂比如极性质子溶剂(例如乙醇)和非质子溶剂(例如二氯甲烷)。反应可以方便地在约0℃至22℃的温度下进行。
在另一个实施方案中，(在5转化为II之后)，存在一种将式II的化合物或其盐转化为式I的化合物或其盐的方法，其包括通过方案4-12所列的和本文如下所述的任一个步骤，将式II的化合物或其盐转化为式I的化合物或其盐。
式6的化合物的制备：
在一个实施方案中，存在一种酰化式5的化合物或其盐以得到式6的相应化合物或其盐的方法，其中R1c为-C(O)O(C1-C6)烷基，其中-C(O)O(C1-C6)烷基任选地被一个或多个卤素或(C1-C6)烷氧基取代。
通过在合适的溶剂中，在合适碱的存在下，用式VIII的化合物或其盐(如本文如下所述)处理式5的化合物，可以使式5的化合物或其盐酰化，得到式6的相应化合物或其盐。合适的碱包括碳酸酯碱(例如，碳酸钾)和三烷基胺(例如，二异丙基乙胺或N-甲基吗啉)。合适的溶剂包括溶剂，比如二氯甲烷、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、乙酸异丙酯和乙醚、及其混合物。反应可以方便地在约0℃至22℃的温度下进行。
在另一个实施方案中，存在一种用于将式6的化合物或其盐或转化为式I的化合物或其盐的方法，其包括：
a)通过方案1和方案2所列的和本文如下所述的步骤，使式6的化合物或其盐脱保护，得到式III的化合物或其盐；和
b)通过方案5-12所列的和本文如下所述的任一个步骤，将式III的化合物或其盐转化为式I的化合物或其盐。
通过方案2中所列方法，可以将式V或Va的化合物转化为式6的化合物。式V的化合物向式6的化合物的转化包括活化式V的化合物的羟基，得到式7的化合物，然后可以使其脱氧，得到式6的化合物。由于V的化合物转化为6导致羟基位置的立体化学丧失，因此，式6的化合物的合成也可以利用式Va的化合物(羟基位置的差向异构体的混合物)作为起始粗物质。按类似的方法，与其中羟基位置的立体化学为“R”而不是“S”的式V的化合物有关的化合物也可以充当制备式6的化合物的起始粗物质。式6的化合物可以转化为式III的化合物。按照国际专利申请WO 2008/010921、WO 2008/103949和WO 2010/115000中所述及本文如下讨论的方法，式III的化合物可以被转化为式I的化合物。
方案2
式7或7a的化合物的制备：
在一个实施方案中，存在一种用于活化式V(或Va)的化合物或其盐以得到式7(或7a)的相应化合物或其盐的方法，其中R1c为-C(O)O(C1-C6)烷基，其中-C(O)O(C1-C6)烷基任选地被一个或多个卤素或(C1-C6)烷氧基取代。
R1c的一个具体值为-C(O)OC(CH3)3。该具体值也是本文如下对于方案2的化学过程所述实施方案的具体值。
通过用硫羰基二咪唑和咪唑处理式V或Va的化合物，可以活化式V或Va的化合物或其盐，得到式7或7a的化合物或其盐。合适的溶剂包括有机溶剂比如极性非质子溶剂(例如THF)。反应可以方便地在约0℃至25℃的温度下进行。
在另一个实施方案中，存在一种用于将式7的化合物或其盐或式7a的化合物或其盐转化为式I的化合物或其盐的方法，其包括：
a)通过方案2所列的和本文如下所述的步骤，将式7的化合物或式7a的化合物或其盐转化为式III的化合物或其盐；和
b)通过方案5-12所列的和本文如下所述的任一个步骤，将式III的化合物或其盐转化为式I的化合物或其盐。
式6的化合物的制备：
在一个实施方案中，存在一种用于使式7(或7a)的化合物或其盐脱氧以得到式6的相应化合物或其盐的方法，其中R1c为-C(O)O(C1-C6)烷基，其中-C(O)O(C1-C6)烷基任选地被一个或多个卤素或(C1-C6)烷氧基取代。
通过用合适的自由基来源和合适的自由基引发剂处理式7或7a的化合物，可以使式7或7a的化合物或其盐脱氧，得到式6的相应化合物。合适的自由基来源包括三烷基氢化锡(例如三正丁基氢化锡)、三烷基硅烷(例如三乙基硅烷)、二烷基亚磷酸酯(例如二甲基亚磷酸酯、二乙基亚磷酸酯、二-叔丁基亚磷酸酯、二异丙基亚磷酸酯和乙二醇亚磷酸酯)、三烷基硼(例如三丁基硼)与水、及次磷酸的胺盐(例如，次磷酸的二异丙基乙基铵盐)。合适的自由基引发剂包括AIBN、过氧化苯甲酰和空气。合适的溶剂包括有机溶剂比如极性和非极性非质子溶剂(例如二噁烷、乙酸正丁酯、二正丁醚、碳酸二乙酯、二乙氧基乙烷、甲苯、甲基环己烷和庚烷)。反应可以方便地在约75℃至100℃的温度下进行。
在另一个实施方案中，存在一种用于将式6的化合物或其盐或转化为式I的化合物或其盐的方法，其包括：
a)通过方案2所列的和本文如下所述的步骤，将式6的化合物或其盐转化为式III的化合物或其盐；和
b)通过方案5-12所列的和本文如下所述的任一个步骤，将式III的化合物或其盐转化为式I的化合物或其盐。
式III的化合物的制备：
在一个实施方案中，存在一种使式6的化合物或其盐脱保护以得到式III的化合物或其盐的方法，其中R1c为-C(O)O(C1-C6)烷基，其中-C(O)O(C1-C6)烷基任选地被一个或多个卤素或(C1-C6)烷氧基取代。
通过用合适的试剂处理式6的化合物以除去胺保护基，可以使式6的化合物或其盐脱保护，得到式III的化合物。例如，在存在或不存在合适的溶剂下，用酸(例如，三氟乙酸、盐酸)处理6，可以使其中R1c为-C(O)OC(CH3)3的式6的化合物脱保护。合适的溶剂包括有机溶剂比如(例如，二噁烷、二氯甲烷)。反应可以方便地在约0℃至22℃的温度下进行。
在另一个实施方案中，(在6转化为III之后)，存在一种将式III的化合物或其盐转化为式I的化合物或其盐的方法，其包括通过方案5-12所列的和本文如下所述的任一个步骤，将式III的化合物或其盐转化为式I的化合物或其盐。
通过方案3所列的方法，可以将式IV或IVa的化合物转化为式6的化合物。式IV的化合物向式6的化合物的转化包括将式IV的化合物的羟基转化为离去基团(例如，式9的相应化合物)，其中离去基团被内部替代，得到式11的相应氮丙啶化合物。式11的化合物可以开环，得到式II的化合物。由于IV的化合物转化为II的化合物导致羟基位置的立体化学丧失，因此，式II的化合物的合成也可以利用式IVa的化合物(羟基位置的差向异构体的混合物)作为起始粗物质。按类似的方法，其中羟基位置的立体化学为“R”而不是“S”的式IV的相应化合物也可以充当制备式12的化合物的起始粗物质。按照国际专利申请WO2008/010921、WO 2008/103949和WO 2010/115000中所述及本文如下讨论的方法，式II的化合物可以转化为式I的化合物。
方案3
式8或8a的化合物的制备：
在一个实施方案中，存在一种保护式IV(或IVa)的化合物或其盐以得到式8(或8a)的相应化合物或其盐的方法，其中R1a为-C(O)OCH2Ph，其中-C(O)OCH2Ph任选地被一个或多个(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代；和R1c为-C(O)O(C1-C6)烷基，其中-C(O)O(C1-C6)烷基任选地被一个或多个卤素或(C1-C6)烷氧基取代。
R1c的一个具体值为-C(O)OC(CH3)3。R1a的一个具体值为-C(O)O-CH2Ph。该具体值也是本文如下对于方案3的化学过程所述实施方案的具体值。
式IV或IVa的化合物或其盐可以在标准条件下，通过任何氨基甲酸苄酯保护基保护，得到式8或8a的化合物或其盐。各种合适的试剂用于将IV或IVa的胺转化为化合物8或8a的保护的胺。例如，可以利用合适的卤代甲酸酯试剂(例如氯甲酸苄基酯)引入氨基甲酸苄酯保护基(例如Cbz基团)。对于特定保护步骤，比如包含合适的碱，可能需要另外的试剂。合适的碱包括有机碱(例如，胺碱，包括烷基胺比如二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉)、金属氢化物(例如氢化钾)、醇化物(叔丁醇钠)、和碳酸盐碱(例如，碳酸钾或碳酸铯)。合适的有机溶剂包括质子惰性的有机溶剂(例如吡啶)或其混合物。反应可以方便地在约0℃至25℃的温度下进行。
在另一个实施方案中，存在一种用于将式8的化合物或其盐或式8a的化合物或其盐转化为式I的化合物或其盐的方法，其包括：
a)通过方案3所列的和本文如下所述的步骤，将式8的化合物或式8a的化合物或其盐转化为式II的化合物或其盐；和
b)通过方案4-12所列的和本文如下所述的任一个步骤，将式II的化合物或其盐转化为式I的化合物或其盐。
式9或9a的化合物的制备：
在一个实施方案中，存在一种活化式8(或8a)的化合物或其盐以得到式9(或9a)的相应化合物或其盐的方法，其中R1a为-C(O)OCH2Ph，其中-C(O)OCH2Ph任选地被一个或多个(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代；R1c为-C(O)O(C1-C6)烷基，其中-C(O)O(C1-C6)烷基任选地被一个或多个卤素或(C1-C6)烷氧基取代；和R4为-SO2(C1-C6)烷基或-SO2芳基，其中-SO2(C1-C6)烷基任选地被一个或多个卤素取代，和其中-SO2芳基任选地被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基或NO2取代。
R4的一个具体值为对-甲苯磺酰基。该具体值也是本文如下对于方案3的化学过程所述实施方案的具体值。
通过用于将羟基转化为离去基团的各种合适的试剂，可以将式8或8a的化合物或其盐转化为式9或9a的相应化合物。例如，磺酸酯离去基团(例如，甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲烷磺酸酯)可以利用各种磺化试剂和碱制备，所述磺化试剂比如磺酰卤化物(例如，磺酰氯比如对-甲苯磺酰氯)或磺酸酸酐，所述碱包括胺碱(例如，烷基胺比如二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉)、金属氢化物(例如氢化钾)、四甲基哌啶、醇化物(例如，叔丁醇钠)、六甲基二硅氮烷(hexamethyldisilazides)和碳酸盐碱(例如，碳酸钾或碳酸铯)。合适的溶剂包括有机溶剂，比如质子惰性的有机溶剂(例如，吡啶、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃)或其混合物。反应可以方便地在约0℃至25℃的温度下进行。
在另一个实施方案中，存在一种用于将式9的化合物或其盐或式9a的化合物或其盐转化为式I的化合物或其盐的方法，其包括：
a)通过方案3所列的和本文如下所述的步骤，将式9的化合物或式9a的化合物或其盐转化为式II的化合物或其盐；和
b)通过方案4-12所列的和本文如下所述的任一个步骤，将式II的化合物或其盐转化为式I的化合物或其盐。
式10或10a的化合物的制备：
在一个实施方案中，存在一种使式9(或9a)的化合物或其盐脱保护以得到式10(或10a)的相应化合物或其盐的方法，其中R1a为-C(O)OCH2Ph，其中-C(O)OCH2Ph任选地被一个或多个(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代；R1c为-C(O)O(C1-C6)烷基，其中-C(O)O(C1-C6)烷基任选地被一个或多个卤素或(C1-C6)烷氧基取代；和R4为-SO2(C1-C6)烷基或-SO2芳基，其中-SO2(C1-C6)烷基任选地被一个或多个卤素取代，和其中-SO2芳基任选地被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基或NO2取代。
式9或9a的化合物或其盐可以在标准条件下脱保护，得到式10或10a的相应化合物或其盐。例如，脱保护可以用酸比如有机酸(例如三氟乙酸)或无机酸(例如盐酸)进行。合适的溶剂包括有机溶剂，比如二氯甲烷和三氟乙酸或其混合物。反应可以方便地在约0℃至25℃的温度下进行。
在另一个实施方案中，存在一种用于将式10的化合物或其盐或式10a的化合物或其盐转化为式I的化合物或其盐的方法，其包括：
a)通过方案3所列的和本文如下所述的步骤，将式10的化合物或式10a的化合物或其盐转化为式II的化合物或其盐；和
b)通过方案4-12所列的和本文如下所述的任一个步骤，将式II的化合物或其盐转化为式I的化合物或其盐。
式11或11a的化合物的制备：
在一个实施方案中，存在一种环化式10(或10a)的化合物或其盐以得到式11(或11a)的相应化合物或其盐的方法，其中R1a为-C(O)OCH2Ph，其中-C(O)OCH2Ph任选地被一个或多个(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代；和R4为-SO2(C1-C6)烷基或-SO2芳基，其中-SO2(C1-C6)烷基任选地被一个或多个卤素取代，和其中-SO2芳基任选地被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基或NO2取代。
可以环化式10或10a的化合物或其盐，得到式11或11a的相应氮丙啶或其盐。环化可以通过用碱处理式10或10a的化合物进行，所述碱比如金属氢化物(例如，氢化钠、氢化钾、氢化钙)、金属醇化物(例如，叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂)、烷基酰胺(例如二异丙基酰胺锂)、六甲基二硅氮烷(例如，六甲基二硅氮烷锂)或碳酸盐碱(例如，碳酸钾或碳酸铯)。合适的溶剂包括有机溶剂，比如质子惰性的有机溶剂(例如，四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃)。反应可以方便地在约-20℃至40℃的温度下进行。
在另一个实施方案中，存在一种用于将式11的化合物或其盐或式11a的化合物或其盐转化为式I的化合物或其盐的方法，其包括：
a)通过方案3所列的和本文如下所述的步骤，将式11的化合物或式11a的化合物或其盐转化为式II的化合物或其盐；和
b)通过方案4-12所列的和本文如下所述的任一个步骤，将式II的化合物或其盐转化为式I的化合物或其盐。
式II或IIa的化合物的制备：
在一个实施方案中，存在一种开环式11(或11a)的化合物或其盐以得到式II的相应化合物或其盐的方法，其中R1a为-C(O)OCH2Ph，其中-C(O)OCH2Ph任选地被一个或多个(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代。
式11或11a的化合物或其盐可以开环，得到式II的化合物或其盐。式11或11a的化合物的开环可以在氢化条件下进行，比如利用氢化催化剂和氢气的那些条件下。合适的氢化催化剂包括钯碳(例如，10％钯碳)、拉尼镍、和威尔金森催化剂(Wilkinson's catalyst)。合适的溶剂包括质子有机溶剂，比如甲醇、乙醇或异丙醇。反应可以方便地在约25℃至40℃的温度下进行。
式II的化合物可以任选地被转化为胺保护的化合物II的形式，比如式12的化合物或其盐，其中每个R1d独立地为胺保护基。合适的胺保护基包括，例如(C1-C6)烷基氨基甲酸烷基酯和氨基甲酸芳基甲酯(例如，氨基甲酸叔丁酯、氨基甲酸苄酯)，其中氨基甲酸酯可以任选地被一个或多个(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代。这种二胺的保护可以增强分离或纯化。保护步骤可以用能引入保护基的合适的试剂进行，比如氨基甲酸酯酸酐(例如，二碳酸二叔丁酯)和合适的碱比如胺碱(例如，烷基胺比如二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉)或无机碱比如碳酸盐碱(例如，碳酸钾或碳酸铯)。合适溶剂包括质子惰性的有机溶剂，比如四氢呋喃或二氯甲烷。反应可以方便地在约0℃至25℃的温度下进行。这样的步骤可以有助于纯化和/或分离。通过本文所述方法，可以将式12的化合物或其盐方便地转化回为式II的化合物或其盐或式6的化合物或其盐。
在另一个实施方案中，(在11或11a转化为II之后)，存在一种将式II的化合物或其盐转化为式I的化合物或其盐的方法，其包括通过方案4-12所列的和本文如下所述的任一个步骤，将式II的化合物或其盐转化为式I的化合物或其盐。
式4的化合物的可选的制备：
在一个实施方案中，存在一种还原式9(或9a)的化合物或其盐以得到式4的相应化合物或其盐的方法，其中R1a为-C(O)OCH2Ph，其中-C(O)OCH2Ph任选地被一个或多个(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代；R1c为-C(O)O(C1-C6)烷基，其中-C(O)O(C1-C6)烷基任选地被一个或多个卤素或(C1-C6)烷氧基取代；和R4为-SO2(C1-C6)烷基或-SO2芳基，其中-SO2(C1-C6)烷基任选地被一个或多个卤素取代，和其中-SO2芳基任选地被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基或NO2取代。
式9或9a的化合物或其盐可以被还原，得到式4的相应化合物或其盐。该还原可以通过用还原剂比如氢化物还原剂处理9或9a进行。合适的氢化物还原剂包括氢化钠、氢化钾和硼氢化钠。合适的溶剂包括醚溶剂，比如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二噁烷和乙醚。反应可以方便地在约0℃至60℃的温度下进行。
在另一个实施方案中，存在一种用于将式4的化合物或其盐或转化为式I的化合物或其盐的方法，其包括：
a)通过方案1所列的和本文上述的步骤，将式4的化合物或其盐转化为式II的化合物或式III的化合物或其盐；和
b)通过方案4-12所列的和本文如下所述的任一个步骤，将式II的化合物或式III的化合物或其盐转化为式I的化合物或其盐。
式I的化合物的制备：
按照在国际专利申请WO2010/115000(第26-32)中所述的方法，可以将式II和III的化合物转化为式I的化合物。方案4、5、6和7列出了这些方法。
方案4
方案5
方案6
式VIII的化合物的制备：
式VIII的混合碳酸酯可以通过在碱的存在下，用合适的碳酸酯或具有邻近于羰基碳的离去基团的碳酸酯等同物比如碳酰氯处理5-羟基甲基噻唑制备。例如，合适的碳酸酯包括双(4-硝基苯基)碳酸酯和二琥珀酰亚胺基碳酸酯。反应可以方便地在合适的质子惰性的有机溶剂中进行，所述有机溶剂比如二氯甲烷、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、或乙醚、或其混合物。合适的碱包括三烷基胺碱，比如二异丙基乙胺、N-甲基吗啉和三乙胺。
式III的化合物或其盐的制备：
式III的化合物或其盐可以通过在合适的溶剂中，在合适的碱的存在下，用式VIII的碳酸酯或其盐处理，由式II的化合物或其盐制备。合适的碱包括碳酸酯碱(例如，碳酸钾)和三烷基胺(例如，二异丙基乙胺或N-甲基吗啉)。合适的溶剂包括溶剂，比如二氯甲烷、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、乙酸异丙酯、和乙醚、及其混合物。
式XI的化合物的制备：
其中R3为H的式XI的化合物或其盐可以通过在水和乙酸的存在下，用烷化剂处理L-甲硫氨酸来制备。合适的烷化剂包括烷基溴(溴乙酸)、烷基碘、烷基氯和硫酸二甲酯。反应可以方便地在包括醇(例如异丙醇)、水和乙酸的溶剂中进行。反应可以在约22℃至约90℃的温度下进行。其中R3为保护基(例如氨基甲酸酯、酰胺或苄基保护基)的式XI的化合物或其盐可以通过保护其中R3为氢的式XI的相应化合物以得到其中R3为保护基的式XI的化合物或其盐来制备。
式XII的化合物的制备：
式XII的化合物可以如下制备：通过在合适的碱和羰基来源比如CDI的存在下，在约0℃至约30℃的温度下，在非质子溶剂中，用式XIX的化合物或其盐处理其中R3为H或保护基(例如氨基甲酸酯、酰胺或苄基保护基)的式XI的化合物。当R3为保护基时，接着可以将其消除，得到式XII的化合物或其盐。合适的碱包括金属氢化物(例如氢化钠)、和三烷基胺(例如二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基吗啉或DBU)。合适的非质子溶剂包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、和二氯甲烷、及其混合物。
式XIII的化合物的制备：
式XIII的化合物以如下制备：通过在醇ROH的存在下，在非质子溶剂中，用合适的碘化物来源(例如，三甲基甲硅烷基碘、碘化氢、或碘化钠和三甲基甲硅烷基氯)处理式XII的化合物或其盐，得到其中R为(C1-C8)烷基的式XIII的化合物。合适的非质子溶剂包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷和乙腈、及其混合物。反应通常可以在约0℃至约22℃的温度下进行。
式XIV的化合物或其盐的制备：
式XIV的化合物或其盐可以如下制备：通过用吗啉处理其中R为(C1-C8)烷基的式XIII的化合物，得到式XIV的化合物或其盐。可以通过在有机溶剂中，用酸(例如，有机酸比如草酸、柠檬酸或富马酸，或无机酸)处理，将得到的式XIV的化合物转化为相应盐。合适的溶剂包括叔丁基甲基醚、二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、乙腈、甲苯、庚烷、乙酸异丙酯、乙酸乙酯和醇类、及其混合物。盐的形成通常可以在约22℃至约60℃的温度下进行。
式X的化合物的制备：
其中M+为抗衡离子的式X的化合物或其盐可以通过在标准条件下，水解其中R为(C1-C8)烷基的式XIV的酯或其盐来制备。例如，水解可以在约-10℃至约28℃的温度下，在碱(例如氢氧化钾或氢氧化锂)的存在下，在水性溶剂(例如水和二氯甲烷)中进行。
式I的化合物的制备
式I的化合物或其盐可以通过偶联其中M+为抗衡离子的式X的酸式盐与式III的胺形成相应酰胺来制备。该酰胺形式反应可以在标准条件下进行。例如，其可以在合适的偶联剂(例如EDC·HCl和HOBt)的存在下，在合适的有机溶剂(例如二氯甲烷)中进行。其它合适的酰胺偶联试剂和条件是本领域已知的。反应通常可以在约-30℃至约20℃的温度下进行。
可以使用标准技术分离得到的式I的化合物。如此处和整个申请中所述的式I的化合物可以施用如在国际专利申请公开号WO 2009/135179中所述的固体载体材料分离。
式I的化合物的可选的制备：
式I的化合物或其盐可以通过偶联式Xa的酸或其盐与式III的胺或其盐形成相应酰胺来制备。该酰胺形成反应可以在标准条件下进行。例如，其可以在合适的偶联剂(例如EDC·HCl和HOBt)的存在下，在合适的有机溶剂(例如二氯甲烷)中进行。其它合适的酰胺偶联试剂和条件是本领域已知的。该反应通常可以在约-30℃至约20℃的温度下进行。
式XII的化合物的可选的制备：
也可以如方案7所阐述的制备上述方案5所示式XII的化合物。
方案7
式XII的化合物的制备：
可以在非质子溶剂(例如，四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃)中，在合适的碱(例如，三烷基胺比如三乙胺、N-甲基吗啉、二异丙基乙胺或DBU；氢化物碱，比如氢化钠；或酰胺碱，比如LiHMDS)的存在下，用羰基二咪唑处理式XV的胺或其盐，得到式XVI的脲。在非质子溶剂中，在碱的存在下，用合适的甲基化剂(例如，碘甲烷)烷基化式XVI的脲，得到式XVII的化合物。用合适的甲基化剂(例如，碘甲烷)进一步烷基化，得到式XVIII的盐。在合适的碱(例如，三烷基胺比如三乙胺、N-甲基吗啉、二异丙基乙胺或DBU)的存在下，在合适的非质子溶剂(例如，四氢呋喃、或2-甲基四氢呋喃)中，用式XI的N-未保护的氨基γ-内酯或用相应N-保护的氨基γ-内酯(例如，氨基甲酸酯、酰胺或苄胺)处理式XVIII的盐，得到式XII的化合物。如果在之前所述步骤中使用N-保护的氨基γ-内酯(即，其中R3为保护基的化合物XI)，则可以使得到的保护的产品脱保护，得到式XII的化合物。
式I的化合物的可选的制备方法：
也可以按照在国际专利申请公开号WO 2008/010921(第212-221页)和国际专利申请公开号WO 2008/103949(第248-259页)中描述的方法，将式II和III的化合物转化为式I的化合物。如下方法I-IV(包括方案8-12)及随后描述的试验报告(write-ups)描述了这些方法。
方法I：
方案8
化合物50
化合物50是从Chem Impex International市售可获得的，使用而无需进一步纯化。
化合物51
将化合物50(7.0g，26.0mmol)溶于CH2Cl2(330mL)中，加入1,1-羰基二咪唑(4.22g，26.0mmol)，接着加入i-Pr2NEt(19mL,104mmol)。在25℃下，搅拌该溶液12小时。将化合物9(4.44g，26.0mmol)溶于20mL的CH2Cl2中，并加入到反应混合物中。在25℃下，搅拌该溶液7小时。在真空下除去溶剂，用乙酸乙酯稀释残余物，并用水和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并蒸发。通过(固定相∶硅胶；洗脱液∶66-100％的EtOAc/己烷梯度)纯化，得到化合物51(7.34g)。m/z:429.0(M+H)+。
化合物52
将化合物51(7.34g，17.13mmol)溶于THF(90mL)中，并加入1M LiOH水溶液(35mL)。在25℃下，搅拌该混合物0.5小时。用1M HCl(51mL)淬灭该反应，并调节该混合物至pH 2。用乙酸乙酯萃取该混合物。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到化合物52(7.00g)。回收的化合物52用于下一步中而无需进一步纯化。m/z:415.0(M+H)+。
化合物Q
将化合物52(2.57g，6.21mmol)溶于THF(67mL)中。加入式III的化合物(2.10g，5.13mmol)，接着加入HOBt(1.04g，7.70mmol)、i-Pr2NEt(3.67mL,20.52mmol)和EDC(1.82mL,10.26mmol)。在25℃下，搅拌该混合物12小时。在减压下除去溶剂。将残余物用乙酸乙酯稀释，并用饱和的Na2CO3水溶液、水和盐水顺次洗涤。经Na2SO4干燥有机相，过滤并蒸发。通过快速柱色谱(固定相∶硅胶；洗脱液∶5％的iPrOH/CH2Cl2)纯化，得到化合物Q(3.02g)。m/z:806.2(M+H)+。
化合物R
将化合物Q(3.02g，3.74mmol)悬浮在4.0N的HCl/二噁烷溶液中(30mL)，并在25℃下搅拌3小时。在减压下除去溶剂，并将Et2O倾倒入反应混合物中。将得到的悬浮液强力搅拌1.5小时。使固体沉降，并倾析出醚层。用Et2O反复洗涤沉淀物两次以上。在真空中干燥产物，得到白色固体(3.18g，产率定量)将饱和的Na2CO3水溶液加入到上述固体(3.18g)中，搅拌直到固体消失。用乙酸乙酯萃取该水溶液。将有机相经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，得到呈黄色泡沫的实施例R(2.44g，81％)。回收的化合物R用于下一步中而无需进一步纯化。m/z:706.1(M+H)+。
式I的化合物
将化合物R(1.00g，1.42mmol)溶于DMF(20mL)中，滴加溴乙基醚(196μL,1.56mmol)，接着加入NaHCO3(0.239g,2.84mmol)。在25℃下，搅拌该反应混合物2小时。将该溶液加热至65℃，并搅拌12小时。在减压下除去溶剂。用EtOAc稀释残余物，并用水和盐水顺次洗涤。经Na2SO4干燥有机相，过滤并蒸发。通过反相HPLC(PhenomenexComb-HTS柱，洗脱液∶5-95％的CH3CN/水)纯化，得到式I的化合物(580mg,53％)。1H NMR(CDCl3)δ8.98(s,1H)；7.90(s,1H)；7.75(m,1H)；7.40-7.00(m,11H),6.55(br s,1H)；5.58(m,1H)；5.28,5.19(dAB,J＝14Hz,2H)；4.70-4.37(m,3H)；3.99(m,5H)；3.76(br s,1H)；3.65-3.30(m,3H)；2.97(m,5H)；2.90-2.60(m,6H)；2.28(br s,1H)；1.91(br s,1H)；1.60-1.30(m,10H).m/z:776.2(M+H)+
方法II:
方案9
化合物54
按照J.Med.Chem.1993,36,1384(将其全部内容通过引用并入本文用于所有目的)中所述方法制备化合物54。
向在0℃下，化合物53(0.550g，5.28mmol)(Sigma-Aldrich)在H2O(8.8mL)中的溶液中加入NaIO4(1.016g,4.75mmol)中。使该混合物慢慢地温热至25℃，并搅拌12小时。向反应混合物中加入固体NaHCO3直到pH 7。加入CHCl3(16mL)，并使该混合物搅拌5分钟。过滤该混合物，并用CHCl3(6mL)洗涤固体。将合并的H2O/CHCl3溶液直接用于下一步中而无需进一步纯化。
方案10
式I的化合物
向化合物R(70mg,0.1mmol)在CH3CN(5mL)中的溶液中加入氰基硼氢化钠(50mg)的水溶液(5mL)。向上述混合物中加入二醛化合物54(0.6mmol)在CHCl3/H2O(4mL/1mL)中的溶液。搅拌该混合物12小时，并用饱和的Na2CO3溶液碱化。用EtOAc萃取该混合物，用水和盐水洗涤有机相，并经Na2SO4干燥。通过反相HPLC(PhenomenexComb-HTS column)纯化，得到式I的化合物(57mg)。
方法III
方案11
化合物55
将化合物51(0.28g，0.66mmol)溶于CH2Cl2(4mL)中，并滴加TFA(1mL)。使该反应在25℃下搅拌1小时。在减压下除去溶剂，得到化合物55(0.39g)。m/z:329.0(M+H)+。
化合物56
向化合物55(0.39g，0.89mmol)在CH3CN(45mL)中的溶液中加入NaBH3CN(0.45g,7.12mmol)和H2O(45mL)。加入化合物54(0.55g,5.34mmol)在CHCl3/H2O(40mL)中的溶液。在25℃下，搅拌该混合物12小时。用饱和的Na2CO3水溶液使反应混合物呈碱性，并用乙酸乙酯和二氯甲烷顺次萃取。用H2O和盐水顺次洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。通过(固定相∶硅胶；洗脱液0-10％MeOH/CH2Cl2梯度)纯化，得到化合物56(0.17g)。m/z:399.1(M+H)+。
化合物57
将化合物56(377mg,0.95mmol)溶于THF(4mL)中，并加入1MLiOH水溶液(1.90mL)。在25℃下，搅拌该混合物1小时。用1M HCl中和反应。在减压下除去THF，并冻干水溶液，得到化合物57(365mg)。该物质直接用于下一步中而无需进一步纯化。m/z:385.1(M+H)+。
式I的化合物
按照与用于化合物Q(方法I)相同的方法，不同在于使用化合物57(160mg，0.42mmol)代替化合物52，制备式I的化合物(185mg，57％)。质量m/z:776.2(M+H)+。
方法IV
方案12
化合物59
向在0℃下、化合物122(33g,112mmol)(通过WO2008/010921的方法制备)在乙醇(366mL)中的溶液中加入氢氧化钠(4.7g，117mmol)在水(62mL)中的溶液。在25℃下，搅拌该混合物1小时，并在减压下除去溶剂。将该混合物与乙醇(3×400mL)共蒸发，并在高真空下，在60℃下干燥两小时，得到白色固体。向上述固体在DMF(180mL)中的溶液中加入苄基溴(16.2mL,136mmol)。在暗光下搅拌该混合物16小时，并用水(300mL)淬灭。用EtOAc(4×300mL)萃取该混合物。用水(5x)和盐水洗涤合并的有机相，并经Na2SO4干燥。浓缩，得到化合物59(48g)，其用于下一步中而无需进一步纯化。
化合物60
搅拌化合物59(33g,74mmol)在DMSO(225mL)和Et3N(36mL)中的混合物30分钟。将该混合物冷却至0-10℃，加入SO3-吡啶(45g)，并继续搅拌60分钟。加入冰(300g)，并搅拌该混合物30分钟。加入EtOAc(300mL)，并加入饱和的Na2CO3直到pH为9～10。分离有机相与水相，并用EtOAc(2×300ml)萃取水相。用饱和的Na2CO3(2x)、水(3x)和盐水洗涤合并的有机相。经Na2SO4干燥该混合物并浓缩，得到化合物60(32g)，其直接用于下一步中而无需进一步纯化。
化合物61
向化合物60(32g)在CH3CN(325mL)中的溶液中加入吗啉(12.9mL,148mmol)，用水浴包围反应容器，接着加入HOAc(8.9mL,148mmol)和NaBH(OAc)3(47g,222mmol)。搅拌该混合物12小时。在减压下除去CH3CN，并用EtOAc(300mL)稀释该混合物。加入饱和的Na2CO3直到pH为9～10。分离有机相与水相，并用EtOAc(2x300mL)萃取水相。用饱和的Na2CO3(2x)、水(1x)和盐水(1x)洗涤合并的有机相。经Na2SO4干燥该混合物。浓缩得到的残余物，并通过硅胶柱色谱(EtOAc与DCM/iPrOH＝10/1)纯化，得到化合物61(30g)。
化合物57
向在0℃下、化合物61(26.5g,56mmol)在乙醇(160mL)中的溶液中加入氢氧化钠(2.5g，62mmol)在水(30mL)中的溶液。在25℃下，搅拌该混合物1小时，并在减压下除去溶剂。用水(200mL)稀释该混合物，并用CH2Cl2(6x100mL)洗涤。用12 N HCl(5.2mL)酸化水相，并在减压下干燥，得到化合物57(22g)。
式I的化合物
使用上述方法III中描述的过程，将化合物57转化为式I的化合物。
下述阐述非限制性实施例。
实施例1∶化合物1b(1,6-二苯基-5S-叔丁氧基羰基氨基-3S-羟 基-2S-苯基甲氧基羰基氨基己烷)的制备
在0℃下，经约10分钟，通过加料漏斗将氯甲酸苄基酯(5.1mL,36mmol)加入到氨基醇IV’(11.54g，30mmol)和吡啶(2.94mL，36mmol)在二氯甲烷(200mL)中的机械搅拌混合物中。除去冷却浴，使反应温热至室温，并搅拌过夜。在此阶段结束时，HPLC分析显示存在<3A％的起始醇IV’。过滤该反应混合物，并用二氯甲烷(100mL)洗涤白色残余物(氨基醇IV’)。将滤液转移到分液漏斗。用冷(0℃)的5％硫酸氢钠溶液(2×75mL)洗涤有机层两次，用饱和的碳酸氢钠溶液(2×100mL)洗涤两次、用盐水(100mL)洗涤，并经无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，得到白色固体，将其与己烷一起研磨并过滤。获得呈白色固体的氨基甲酸酯1b，称重13.22g(85％)。在SiO2上，使用25％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液的薄层色谱(Tlc)分析显示Rf＝0.19，或者在SiO2上，使用50％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液的薄层色谱(Tlc)分析显示Rf＝0.75。1H NMR 300MHz,CDCl3):δ7.4-7.05(m,15H),5.09(m,1H),5.05(s,2H),4.5(br s,1H),3.88-3.74(m,2H),3.63(br s,1H),2.87-2.85(d,2H,J＝7.8Hz),2.72-2.70(d,2H,J＝6.3Hz),1.63-1.60(m,2H),1.38(s,9H)。
实施例2∶化合物2b(3S-二硫代碳酸1,6-二苯基-5S-叔丁氧基羰基氨基-2S-苯基甲氧基羰基氨基己烷，甲酯)的制备
在室温下，将氢化钠(160mg，4mmol，60％的油分散液)加入到氨基甲酸酯1b(2.07g,4mmol)在THF(30mL)中的磁力搅拌溶液中。出现剧烈气体逸出。在室温下，搅拌该反应30分钟，然后一次性加入二硫化碳(724μL,12mmol)。搅拌该反应1小时，得到黄色溶液。然后，加入碘甲烷(274μL,4.4mmol)，并使反应搅拌过夜。在此阶段结束时，判定反应完成，将混合物转移到圆底烧瓶，并在真空下除去溶剂。将残余物转移到含有乙酸乙酯(300mL)和pH 6磷酸盐缓冲液(100mL)的分液漏斗中。在混合之后，分离各层。用乙酸乙酯(100mL)反萃取水层。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，得到粘稠残余物。将残余物吸附到具有MTBE的20mL硅胶上。在80mL的快速硅胶上，使用己烷至30％乙酸乙酯/己烷梯度，将残余物色谱层析，得到1.79g(74％)期望的黄原酸酯2b。在SiO2上，使用25％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液的Tlc分析显示Rf＝0.64。　1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.4-7.0(m,15H),5.83-5.79(t,1H,J＝6.3Hz),5.05-4.9(q,2H,J＝12Hz),4.85-4.82(m,1H),4.55-4.2(m,2H),4.08-4.01(br s,1H),2.84-2.6(m,4H),2.56(s,3H),1.8(br s,2H),1.38(s,9H)。
实施例3：化合物3b(3S-咪唑硫代羧酸1,6-二苯基-5S-叔丁氧基羰基氨基-2S-苯基甲氧基羰基氨基己烷，酯)的制备
在室温下，将硫代羰基二咪唑(TCDI)(2.14g,12mmol)加入到醇1b(3.11g,6mmol)和咪唑(408mg,6mmol)在THF(30mL)中的磁力搅拌溶液中。搅拌反应混合物48小时，通过HPLC分析判定反应完成。将反应混合物转移到圆底烧瓶，并在真空下除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(200mL)中，并转移到分液漏斗。用冷(0℃)5％的硫酸氢钠溶液(2×100mL)、饱和的碳酸氢钠溶液(100mL)、盐水(100mL)洗涤有机层两次，并经无水硫酸钠干燥。过滤并在真空中除去溶剂，得到4.1g的粗半固体。将粗固体吸附在24mL的快速硅胶上，在82mL的快速硅胶上进行色谱层析，使用20％的乙酸乙酯/己烷至60％乙酸乙酯/己烷梯度。得到3.5g(93％)呈白色固体泡沫的咪唑化物(imidazolide)3b产物(Im为咪唑-1-基)。在SiO2上、使用25％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液的Tlc分析显示Rf＝0.28，在SiO2上、使用50％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液的Tlc分析显示Rf＝0.80。
实施例4∶化合物4b(1,6-二苯基-5R-叔丁氧基羰基氨基-2R-苯基甲氧基羰基氨基己烷)的制备
在105℃下，经2小时，经由注射泵，将黄原酸酯2b(243mg,0.4mmol)和过氧化苯甲酰(97mg,0.4mmol)在二噁烷(4mL)中的溶液加入到二噁烷(8mL)和1-乙基哌啶次磷酸酯(3.6g，20mmol)的磁力搅拌的脱氧混合物中。在加入完成之后，将反应混合物在105℃下再加热两小时。冷却反应，并通过HPLC分析判定反应完成。将反应混合物倾倒在饱和的碳酸氢钠溶液(50mL)上，并用乙酸乙酯(50mL)萃取两次。用盐水洗涤合并的有机萃取物，并经无水硫酸钠干燥。在真空中除去溶剂，得到粘稠油状物。将该油状物在用100％己烷至40％乙酸乙酯/己烷的梯度的硅胶上色谱层析(20mL)，得到200mg(100％)的白色固体(94A％纯)。从己烷/MTBE(1:5,15mL)重结晶该白色固体。获得160mg(产率80％)的产物4b，纯度>99A％。在SiO2上、使用25％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液的Tlc分析显示Rf＝0.61。　1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.4-7.1(m,15H),5.049(s,2H),4.48(d,1H,J＝8.7Hz),4.21(brd,1H),3.92-3.7(br m,2H),2.8-2.6(m,4H),1.6-1.4(br s,2H),1.38(s,9H)。
实施例5∶化合物4b(1,6-二苯基-5R-叔丁氧基羰基氨基-2R-苯基甲氧基羰基氨基己烷)的制备
将硫酰咪唑化物(thionoimidazolide)3b(2.02g，3.2mmol)和亚磷酸二甲酯(14.7mL,160mmol)在二噁烷(32mL)中的磁力搅拌溶液加热至105℃。经6小时，经由注射泵，将过氧化苯甲酰(465mg，1.92mmol)在二噁烷(2.3mL)中的溶液加入到所述加热的溶液中。在加入完成之后，将反应物再加热至105℃两小时，然后使其冷却过夜。在此阶段结束时，通过HPLC分析反应物，认为反应完成。将反应混合物倾倒在冷(0℃)的饱和碳酸氢钠溶液上。形成一些沉淀。将淬灭的反应混合物转移到分液漏斗，并用乙酸乙酯(2×250mL)萃取两次。将合并的有机萃取物用水(2×200mL)、用盐水(200mL)洗涤两次，并经无水硫酸钠干燥。在真空下除去溶剂，得到2.2g的粗半固体。将粗物质吸附在快速硅胶(14mL)上，并在快速硅胶上，使用100％己烷至30％乙酸乙酯/己烷梯度进行色谱层析。获得呈白色固体的化合物4b，称重1.28g(80％)，HPLC分析纯度约80％。用MTBE/己烷(5:1，65mL)重结晶固体，得到1.04g(65％)的4b，纯度>99％。在SiO2上，使用25％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液的Tlc分析显示Rf＝0.61。　1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.4-7.1(m,15H),5.042(s,2H),4.56(br d,1H,J＝7.8Hz),4.28(br d,1H,J＝9Hz),3.92-3.7(br m,2H),2.8-2.6(m,4H),1.6-1.4(br s,2H),1.38(s,9H)。
实施例6∶化合物V'(1,6-二苯基-5S-叔丁氧基羰基氨基-3S-羟基-2S-(5-噻唑甲氧基)羰基氨基己烷)的制备
在室温下，向氨基醇IV’(3.84g,10mmol)在乙腈(100mL)中的磁力搅拌混合物中加入((5-噻唑)甲基)-4-硝基苯基碳酸酯(3.08g,11mmol)。搅拌反应混合物约20分钟，然后加入二异丙基乙胺(2mL,11mmol)。在室温下，使反应搅拌48小时。此时，通过HPLC分析反应物，判定反应完成。将反应混合物转移到圆底烧瓶，并在真空下除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯中，并转移到分液漏斗。用冷(0℃)的5％硫酸氢钠溶液(2×75mL))洗涤反应混合物两次，用1M碳酸钠溶液(2x100mL)洗涤两次，用盐水(100mL)洗涤，并经无水硫酸钠干燥。在真空下除去溶剂，得到6g的粗物质。将残余物在硅胶(100mL)上进行色谱层析，使用20％乙酸乙酯/己烷至60％乙酸乙酯/己烷梯度，得到4.97g(94％)呈白色固体的期望氨基甲酸酯V’。在SiO2上，使用50％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液的Tlc分析显示Rf＝0.32。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.79(s,1H),7.84(s,1H),7.35-7.05(m,15H),5.24(s,2H),5.12(d,1H,J＝9.3Hz),4.50(br s,1H),3.9-3.7(m,2H),3.64(br s,1H),2.85(d,2H,J＝7.5Hz),2.73(d,2H,J＝6.6Hz),1.62(br s,2H),1.39(s,9H)。
实施例7：化合物7b(3S-咪唑硫代羧酸1,6-二苯基-5S-叔丁氧基羰基氨基-2S-(5-噻唑甲氧基羰基氨基己烷，酯)的制备
在室温下，将硫代羰基二咪唑(TCDI)(1.07g,6mmol)加入到醇V’(1.58g,3mmol)和咪唑(204mg，3mmol)在THF(20mL)中的磁力搅拌溶液中。搅拌该反应混合物48小时，然后通过HPLC测定反应完成。将反应混合物转移到圆底烧瓶，并在真空下除去溶剂。将残余物溶于乙酸乙酯(200mL)中，并转移到分液漏斗。将有机层用冷(0℃)的5％硫酸氢钠溶液(2×50mL)、用饱和的碳酸氢钠溶液(100mL)、盐水(100mL)洗涤两次，并经无水硫酸钠干燥。在真空下除去溶剂，过滤固体，得到2.2g的粗产物。将粗固体吸附在14mL的快速硅胶上，并在40mL的快速硅胶上，使用20％乙酸乙酯/己烷至60％乙酸乙酯/己烷梯度进行色谱分析，得到1.9g(>99％)呈白色固体泡沫状物的咪唑化物(imidazolide)7b(Im为咪唑-1-基)，纯度97A％。在SiO2上，使用50％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液的Tlc分析显示Rf＝0.32。　　1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.77(s,1H),8.22(s,1H),7.80(s,1H),7.52(s,1H),7.35-7.1(m,15H),7.03(s,1H),5.77(m,1H),5.18(q,2H,J＝9Hz),4.74(m,1H),4.62(br s,1H),4.45(m,1H),4.2-4.1(br s,1H),2.95-2.6(m,4H),2.0-1.8(br s,2H),1.38(s,9H)。
实施例8∶化合物6(1,6-二苯基-5S-叔丁氧基羰基氨基-2S-(5-噻唑甲氧基)羰基氨基己烷)的制备
在105℃下，经2小时，经由注射泵，将黄原酸酯7b(64mg,0.1mmol)和过氧化苯甲酰(18mg,0.075mmol)在二噁烷(1.5mL)中的溶液加入到二噁烷(3mL)和1-乙基哌啶次磷酸盐(900mg，5mmol)的磁力搅拌的脱氧混合物中。在加入完成之后，将反应混合物在105℃下再加热两小时。冷却反应，并通过HPLC分析判定反应完成。分离的产物混合物含有比例2:1的醇V’和化合物6。
实施例9：化合物13(2R-(2S-叔丁氧基羰基氨基-3-苯丙基)-3S-苄基氮丙啶)的制备
在5℃下，将二异丙基重氮基二羧酸酯(17.3mL,88mmol)加入到三苯基膦(23.1g，88mmol)在甲苯(300mL)中的机械搅拌溶液中。在加入期间，温度不允许高于10℃。将该溶液冷却回5℃，然后经约10分钟滴加氨基醇IV’(30.76g,80mmol)。除去冷却浴，并使得到的悬浮液搅拌48小时。将反应物过滤，用150mL的冷(0℃)甲苯洗涤，并干燥，得到35g的白色固体。从130mL的甲醇和88mL的水的混合物重结晶该白色固体，得到18.7克(63％)的13。将重结晶母液和滤液合并在一起，并真空浓缩，得到43g的黄色半固体。用400mL的甲醇和水的1:1混合物搅拌残余物过夜，形成白色固体(37g)。在C-18反相硅胶(1200g)上，使用50％甲醇/水至90％甲醇/水梯度对该物质进行色谱层析。合并含有产物的级分，并在真空下除去溶剂，得到呈白色固体的13(2.9g，10％)。合并总共两次收集的氮丙啶13为21.6g(73％)。1HNMR(300MHz,CD3OD):δ7.35-7.15(m,10H),4.0-3.85(br s,1H),2.90-2.6(m,4H),2.35-2.15(m,2H),1.75-1.5(m,2H),1.35(s,9H)。
实施例10：化合物9b(3S-甲苯-4-磺酸1,6-二苯基-5S-叔丁氧基羰基氨基-2S-苯基甲氧基羰基氨基己烷，酯)的制备
在室温下，将对-甲苯磺酰氯(19.5g，102mmol)一次性加入到氨基甲酸酯1b(26.5g，51mmol)溶于吡啶(80mL)中的溶液中。注意到少量放热(～5℃)。在室温下，搅拌该反应过夜。在此阶段结束时，通过tlc分析判定反应完成。将反应混合物倾倒入水(500mL)中，并用20％乙酸乙酯/己烷(1L)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物与甲苯共沸，但是在完成浓缩之后，残余物仍然含有一些吡啶。将残余物吸附在含有乙酸乙酯的200mL硅胶上。在除去乙酸乙酯之后，将己烷加入到硅胶上。除去己烷，得到负载到硅胶垫料(400mL)顶部上的自由流动二氧化硅。用己烷(2L)、10％乙酸乙酯/己烷(4L)和20％乙酸乙酯/己烷(4L)洗涤二氧化硅填料(plug)。用20％乙酸乙酯/己烷洗脱产物。合并含有产物的级分，并在真空中除去溶剂，得到25.4g(产率74％)呈白色固体的期望甲苯磺酸酯9b。在SiO2上，使用25％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液的Tlc分析显示Rf＝0.54。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.77-7.74(d,2H),7.4-7.0(m,19H),5.0-4.8(m,2H),4.74-4.66(m,1H),4.63-4.60(m,1H),4.42(br s,1H),4.2-4.1(m,1H),4.0(br s,1H),2.65-2.35(m,4H),2.42(s,3H),1.66(br s,2H),1.42(s,9H)。
实施例11：化合物10b(3S-甲苯-4-磺酸1,6-二苯基-5S-氨基2S-苯基甲氧基羰基氨基己烷，酯)的制备
将二氯甲烷(50mL)加入到含有甲苯磺酸酯9b(6.73g,10mmol)的125mL三颈烧瓶中。将反应混合物冷却至-20℃。经5分钟，经加料漏斗滴加三氟乙酸(20mL,260mmol)，并在-20℃下搅拌得到的混合物10分钟，然后使其温热至室温，并搅拌45分钟。此时，通过HPLC分析显示反应完成。
制备碳酸氢钠(420mL)的1.2M(10％)溶液和冰(100g)的混合物。将反应混合物慢慢地倾倒(起泡沫)到快速搅拌的冰和碳酸氢钠溶液的混合物中。当已经加入所有反应混合物时，该混合物的pH为约8。然后，将两相混合物倾倒入分液漏斗中。分离各层。用二氯甲烷(2×100mL)洗涤水相两次。经无水硫酸钠干燥合并的有机相。在真空中除去溶剂，得到5.8g(100％)呈固体泡沫状物的甲苯磺酸酯10b。在SiO2上，使用50％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液的Tlc分析显示Rf＝0.32。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.85-7.75(m,2H),7.4-7.0(m,19H),5.03-4.8(m,2H),5.1-4.8(br d,1H),3.2-2.8(m,2H),2.8-2.5(m,2H),2.42(s,3H)。
实施例12：化合物11b(2R-(2S-氨基3-苯丙基)-3S-苄基氮丙啶-1-羧酸苄基酯)的制备
在-20℃下，将1M叔丁醇钾的THF溶液(7.4mL,7.4mmol)加入到氨基甲苯磺酸酯10b(4.0g，7mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中。在加入期间，注意到2-3℃的放热。在加入完成之后，使反应混合物温热至0℃。TLC和HPLC指示反应完成。将反应混合物倾倒入200mL的pH 6磷酸盐缓冲液中，以淬灭反应。然后，将该混合物转移到分液漏斗，并用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。用盐水(2×100mL)洗涤合并的有机萃取物，并经无水硫酸钠干燥。过滤并在真空中除去溶剂，得到2.91g(>100％)呈粘稠液体的期望物质。在硅胶上，使用40％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯梯度对粗物质进行色谱层析。获得呈粘性白色固体的氮丙啶11b(2.58g,产率92％)。在SiO2上，使用50％乙酸乙酯/己烷作为洗脱液的Tlc分析显示Rf＝0.25。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.4-7.1(m,15H),5.15-5.0(q,2H,J＝5.7Hz),3.4-3.25(br s,1H),3.0-2.85(m,2H),2.85-2.65(m,2H),1.8-1.55(m,2H),1.7-1.5(br s,2H)。
实施例13：化合物12(1,6-二苯基-2R-(叔丁氧基羰基)氨基-5R-氨基甲酸，叔丁酯)和化合物12a(1,6-二苯基-2R-(叔丁氧基羰基)氨基-4S-氨基甲酸，叔丁酯)的制备
将氮丙啶11b(400mg,1mmol)、10％钯碳(50％水润湿的)(200mg)和无水乙醇(20mL)加入到装有搅拌棒的压力容器中。盖住该容器，用氮气进行三次真空吹扫。然后，用氢气进行两次真空吹扫。接着，调节氢气压力为50psi，并使反应搅拌过夜。早晨，通过HPLC分析反应。起始粗物质已经消耗掉，转化为两种产物。将反应混合物过滤通过硅藻土垫料。用乙醇充分洗涤该硅藻土垫料。在真空中除去溶剂，得到268mg(100％)的澄清油状物。
将澄清油状物(268mg，1mmol)溶于THF(5mL)中。向反应中加入二叔丁基二碳酸酯(655mg，3mmol)和二异丙基乙胺(523μL,3mmol)。允许反应物搅拌48小时。反应的HPLC显示反应完成。除去溶剂，并在硅胶(40mL)上，使用己烷至30％乙酸乙酯/己烷梯度对残余物进行色谱层析。得到两种组分。第一种成分鉴定为12a，称重99mg(产率21％)(在SiO2上，10％乙酸乙酯/己烷的tlc分析显示Rf＝0.30)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.4-7.15(m,10H),4.7-4.6(br s,1H),4.6-4.5(br s,1H),3.8-3.9(br s,1H),3.6-3.75(br s,1H),3.0-2.5(m,6H),1.6-1.4(br s,2H),1.42(s,9H),1.37(s,9H)。第二种成分鉴定为12，称重255mg(产率54％)(在SiO2上，10％乙酸乙酯/己烷的tlc分析显示Rf＝0.24)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.35-7.15(m,10H),4.28(d,2H,J＝8Hz),3.9-3.75(br m,2H),2.8-2.6(m,4H),1.6-1.4(m,2H),1.41(s,18H)。
实施例14：化合物IIa(1,6-二苯基-2R,5R-二氨基己烷二盐酸化物)的制备
将10％钯碳(50mg)加入到在厚壁氢化容器中的于乙醇(25mL)中4a’和4b(285mg，0.57mmol)的40:60混合物中，所述氢化容器装有搅拌棒。用氮气进行三次真空吹扫循环，接着用氢气进行三次真空吹扫。内部氢压力设定为50psi，在室温下，允许反应搅拌48小时。在该时间结束时，通过HPLC分析反应物，认为反应完成。将反应物过滤穿过硅藻土垫料。用乙醇(25mL)充分洗涤硅藻土垫料。在真空下除去溶剂，得到223mg(～100％)的澄清油状物。将该油状物在硅胶上进行色谱层析，得到150mg(产率73％)的呈粘稠油状物的5，其静置时固化。
将化合物5(100mg，0.27mmol)加入到在异丙醇(3mL)中的5M HCl中。在约10分钟之后形成溶液，在30分钟之后，细小的白色沉淀开始从溶液中析出。在室温下，允许搅拌反应过夜。在此阶段结束时，通过HPLC分析判定反应完成。从反应物中移出一等份(1mL)，并用氮气喷射除去溶剂。形成白色固体。将氢氧化钠(3mL的1N NaOH溶液)加入到固体中。分离有机液体，分配到MTBE中。分离MTBE溶液，并用氮气喷射吹扫。在除去溶剂之后，得到呈澄清粘稠油状物的化合物II(IIa的游离碱)(19mg，产率28％)。
用乙醚(10mL)稀释异丙醇/HCl混合物的剩余物。在干冰浴中，将得到的混合物冷却至-78℃，并过滤。用乙醚(10mL)洗涤该白色固体，并在真空烘箱(没有加热)中于25mm Hg真空下干燥。得到呈白色固体的化合物IIa(50mg，产率54％)。
HPLC分析50mg IIa盐的样品和19mg来自用异丙醇中的HCl使5脱保护的II。IIa的非对映异构体过量为>99％。II的非对映异构体过量为96.3％。
将所有的出版物、专利和专利文献均通过引用并入本文，如同分别通过引用并入一样。已经描述了多种实施方案和技术。然而，应当理解保持在所公开内容的精神和范围内可以进行许多变化和修饰。

Claims (17)

1.化合物，选自∶
其中：
R1a和R1b各自独立地为胺保护基；或者R1a为胺保护基和R1b为H；
R1c为-C(O)O(C1-C6)烷基，其中-C(O)O(C1-C6)烷基任选地被一个或多个卤素或(C1-C6)烷氧基取代；
R2为-SMe或咪唑-1-基；和
R4为-SO2(C1-C6)烷基或-SO2芳基，其中-SO2(C1-C6)烷基任选地被一个或多个卤素取代，和其中-SO2芳基任选地被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基或NO2取代；
及其盐；
条件是所述化合物不为：
2.权利要求1的化合物，选自
及其盐。
3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中R1a和R1b各自独立地为-C(O)O-CH2Ph、-C(O)O(C1-C6)烷基或Ph-CH2-；或者R1a为-C(O)O-CH2Ph、-C(O)O(C1-C6)烷基或Ph-CH2-和R1b为H；其中R1a和R1b的任一个C(O)O-CH2Ph、-C(O)O(C1-C6)烷基或Ph-CH2-任选地被一个或多个(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代。
4.权利要求1或权利要求2的化合物，其中R1a为-C(O)O-CH2Ph和R1b为H；其中R1a的任一个-C(O)O-CH2Ph任选地被一个或多个(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代。
5.权利要求1的化合物，选自：
及其盐。
6.权利要求1的化合物，包括∶
或其盐。
7.权利要求1的化合物，包括∶
或其盐。
8.权利要求1的化合物，包括∶
或其盐。
9.权利要求1的化合物，包括：
或其盐。
10.权利要求1的化合物，包括∶
或其盐。
11.权利要求1的化合物，包括∶
或其盐。
12.权利要求1的化合物，包括∶
或其盐。
13.权利要求1的化合物，包括∶
或其盐。
14.权利要求1的化合物，包括∶
或其盐。
15.权利要求1的化合物，包括∶
或其盐。
16.一种用于制备式I的化合物或其盐的方法∶
包括转化权利要求1的化合物。
17.权利要求16的方法，进一步包括将权利要求1的化合物转化为式III的化合物∶
或其盐。
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