KR20140128392A - 제약 작용제를 제조하기 위한 방법 및 중간체 - Google Patents

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아론 제이. 컬런
리차드 헝 치우 유
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길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
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Abstract

하기 화학식 I의 화합물 및 그의 염을 제조하는데 유용한 방법 및 중간체.
<화학식 I>

Description

제약 작용제를 제조하기 위한 방법 및 중간체{METHODS AND INTERMEDIATES FOR PREPARING PHARMACEUTICAL AGENTS}
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2012년 2월 3일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 61/594,686으로부터의 우선권의 이점을 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
배경기술
국제 특허 출원 공개 번호 WO 2008/010921 및 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2008/103949에는, 예를 들어 시토크롬 P450 모노옥시게나제를 억제함으로써, 공-투여되는 약물의 약동학을 개질시키는데 유용한 것으로 보고되어 있는 특정 화합물이 개시되어 있다. 그 안에 확인되어 있는 하나의 특정 화합물은 하기 화학식 I의 화합물이다.
<화학식 I>
Figure pct00001
국제 특허 출원 공개 번호 WO 2010/115000에는 화학식 I의 화합물 및 그의 염을 제조하는 방법이 개시되어 있다. 이들 출원에서 논의된 2개의 중간체는 하기 화학식 II의 화합물 및 하기 화학식 III의 화합물 및 그의 염을 포함한다.
<화학식 II>
Figure pct00002
<화학식 III>
Figure pct00003
유럽 특허 출원 EP 486948에는 하기 화학식 IV'의 화합물이 개시되어 있고, 국제 특허 출원 공개 번호 WO 1994/14436에는 하기 화학식 V'의 화합물이 개시되어 있다.
<화학식 IV'>
Figure pct00004
<화학식 V'>
Figure pct00005
현재 화학식 I의 화합물 및 그의 염을 제조하는데 사용할 수 있는 개선된 합성 방법 및 중간체에 대한 필요성이 존재한다. 화학식 I의 화합물을 제조하는데 유용한 화학식 II의 화합물 및 화학식 III의 화합물을 제조하는데 사용할 수 있는 개선된 방법 및 중간체에 대한 필요성도 존재한다. 개선된 방법 및 중간체는 비용, 시간 및/또는 폐기물의 양을 감소시킬 수 있거나, 또는 화학식 I 또는 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 염 또는 보호된 유도체를 제조하는 기존 방법과 연관된 증가된 수율을 제공할 수 있다.
개요
신규 합성 방법 및 중간체는 화학식 I의 화합물을 제조하는데 유용할 것이다. 특히, 신규 합성 방법 및 중간체는 화학식 I의 화합물을 제조하는데 사용되는 중간체 (예를 들어, 화학식 II 및 III의 화합물)를 제조하는데 유용하다.
따라서, 한 실시양태에서, 화합물은
Figure pct00006
및 그의 염으로부터 선택되며, 여기서
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 아민 보호기이거나; 또는 R1a는 아민 보호기이고, R1b는 H이고;
R1c는 -C(O)O(C1-C6)알킬이고, 여기서 -C(O)O(C1-C6)알킬은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 할로겐 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환되고;
R2는 -SMe 또는 이미다졸-1-일이고;
R4는 -SO2(C1-C6)알킬 또는 -SO2아릴이고, 여기서 -SO2(C1-C6)알킬은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 할로겐으로 임의로 치환되고, -SO2아릴은 1개 이상 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 NO2로 임의로 치환되고;
단, 화합물은
Figure pct00007
이 아니다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 염을 보호하여 상응하는 하기 화학식 1a의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 것을 포함하는, 화학식 1a의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이 존재한다.
<화학식 IVa>
Figure pct00008
<화학식 1a>
Figure pct00009
상기 식에서, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 아민 보호기이거나; 또는 R1a는 아민 보호기이고, R1b는 H이고; R1c는 -C(O)O(C1-C6)알킬이고, 여기서 -C(O)O(C1-C6)알킬은 1개 이상의 할로겐 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 1a의 화합물 또는 그의 염을 활성화시켜 상응하는 하기 화학식 2a의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 것을 포함하는, 화학식 2a의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이 존재한다.
<화학식 1a>
Figure pct00010
<화학식 2a>
Figure pct00011
상기 식에서, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 아민 보호기이거나; 또는 R1a는 아민 보호기이고, R1b는 H이고; R1c는 -C(O)O(C1-C6)알킬이고, 여기서 -C(O)O(C1-C6)알킬은 1개 이상의 할로겐 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환되고, R2는 SMe이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 2a의 화합물 또는 그의 염을 탈산소화시켜 상응하는 하기 화학식 4의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 것을 포함하는, 화학식 4의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이 존재한다.
<화학식 2a>
Figure pct00012
<화학식 4>
Figure pct00013
상기 식에서, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 아민 보호기이거나; 또는 R1a는 아민 보호기이고, R1b는 H이고, R1c는 -C(O)O(C1-C6)알킬이고, 여기서 -C(O)O(C1-C6)알킬은 1개 이상의 할로겐 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환되고, R2는 SMe이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 1a의 화합물 또는 그의 염을 활성화시켜 상응하는 하기 화학식 3a의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 것을 포함하는, 화학식 3a의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이 존재한다.
<화학식 1a>
Figure pct00014
<화학식 3a>
Figure pct00015
상기 식에서, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 아민 보호기이거나; 또는 R1a는 보호기이고, R1b는 H이고; R1c는 -C(O)O(C1-C6)알킬이고, 여기서 -C(O)O(C1-C6)알킬은 1개 이상의 할로겐 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환되고; R2는 이미다졸-1-일이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 3a의 화합물 또는 그의 염을 탈산소화시켜 상응하는 하기 화학식 4의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 것을 포함하는, 화학식 4의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이 존재한다.
<화학식 3a>
Figure pct00016
<화학식 4>
Figure pct00017
상기 식에서, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 아민 보호기이거나; 또는 R1a는 아민 보호기이고, R1b는 H이고; R1c는 -C(O)O(C1-C6)알킬이고, 여기서 -C(O)O(C1-C6)알킬은 1개 이상의 할로겐 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환되고; R2는 이미다졸-1-일이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 1a의 화합물 또는 그의 염을 활성화시켜 상응하는 하기 화학식 2a의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 것을 포함하는, 화학식 2a'의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이 존재한다.
<화학식 1a>
Figure pct00018
<화학식 2a'>
Figure pct00019
상기 식에서, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 아민 보호기이거나; 또는 R1a는 아민 보호기이고, R1b는 H이고; R1c는 -C(O)O(C1-C6)알킬이고, 여기서 -C(O)O(C1-C6)알킬은 1개 이상의 할로겐 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환되고, R2는 SMe 또는 이미다졸-1-일이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 2a'의 화합물 또는 그의 염을 탈산소화시켜 상응하는 하기 화학식 4의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 것을 포함하는, 화학식 4의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이 존재한다.
<화학식 2a'>
Figure pct00020
<화학식 4>
Figure pct00021
상기 식에서, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 아민 보호기이거나; 또는 R1a는 아민 보호기이고, R1b는 H이고; R1c는 -C(O)O(C1-C6)알킬이고, 여기서 -C(O)O(C1-C6)알킬은 1개 이상의 할로겐 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환되고; R2는 SMe 또는 이미다졸-1-일이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 4의 화합물 또는 그의 염을 탈보호시켜 상응하는 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 것을 포함하는, 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이 존재한다.
<화학식 4>
Figure pct00022
<화학식 II>
Figure pct00023
상기 식에서, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 아민 보호기이거나; 또는 R1a는 아민 보호기이고, R1b는 H이고; R1c는 -C(O)O(C1-C6)알킬이고, 여기서 -C(O)O(C1-C6)알킬은 1개 이상의 할로겐 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환되고; 단 R1c가 -C(=O)O(CH3)3이고 R1b가 H인 경우에 R1a는 -C(=O)O(CH3)3이 아니다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 4의 화합물 또는 그의 염을 탈보호시켜 상응하는 하기 화학식 5의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 것을 포함하는, 화학식 5의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이 존재한다.
<화학식 4>
Figure pct00024
<화학식 5>
Figure pct00025
상기 식에서, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 아민 보호기이거나, 또는 R1a는 아민 보호기이고, R1b는 H이고; R1c는 -C(O)O(C1-C6)알킬이고, 여기서 -C(O)O(C1-C6)알킬은 1개 이상의 할로겐 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 5의 화합물 또는 그의 염을 탈보호시켜 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 것을 포함하는, 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이 존재한다.
<화학식 5>
Figure pct00026
<화학식 II>
Figure pct00027
상기 식에서, R1c는 -C(O)O(C1-C6)알킬이고, 여기서 -C(O)O(C1-C6)알킬은 1개 이상의 할로겐 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 5의 화합물 또는 그의 염을 아실화시켜 상응하는 하기 화학식 6의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 것을 포함하는, 화학식 6의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이 존재한다.
<화학식 5>
Figure pct00028
<화학식 6>
Figure pct00029
상기 식에서, R1c는 -C(O)O(C1-C6)알킬이고, 여기서 -C(O)O(C1-C6)알킬은 1개 이상의 할로겐 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 Va의 화합물 또는 그의 염을 활성화시켜 상응하는 하기 화학식 7a의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 것을 포함하는, 화학식 7a의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이 존재한다.
<화학식 Va>
Figure pct00030
<화학식 7a>
Figure pct00031
상기 식에서, R1c는 -C(O)O(C1-C6)알킬이고, 여기서 -C(O)O(C1-C6)알킬은 1개 이상의 할로겐 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 7a의 화합물 또는 그의 염을 탈산소화시켜 상응하는 하기 화학식 6의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 것을 포함하는, 화학식 6의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이 존재한다.
<화학식 7a>
Figure pct00032
<화학식 6>
Figure pct00033
상기 식에서, R1c는 -C(O)O(C1-C6)알킬이고, 여기서 -C(O)O(C1-C6)알킬은 1개 이상의 할로겐 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 6의 화합물 또는 그의 염을 탈보호시켜 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 것을 포함하는, 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이 존재한다.
<화학식 6>
Figure pct00034
<화학식 III>
Figure pct00035
상기 식에서, R1c는 -C(O)O(C1-C6)알킬이고, 여기서 -C(O)O(C1-C6)알킬은 1개 이상의 할로겐 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 8a의 화합물 또는 그의 염을 활성화시켜 상응하는 하기 화학식 9a의 화합물을 제공하는 것을 포함하는, 화학식 9a의 화합물을 제조하는 방법이 존재한다.
<화학식 8a>
Figure pct00036
<화학식 9a>
Figure pct00037
상기 식에서, R1a는 -C(O)OCH2Ph이고, 여기서 -C(O)OCH2Ph는 1개 이상의 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환되고; R1c는 -C(O)O(C1-C6)알킬이고, 여기서 -C(O)O(C1-C6)알킬은 1개 이상의 할로겐 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환되고; R4는 -SO2(C1-C6)알킬 또는 -SO2아릴이고, 여기서 -SO2(C1-C6)알킬은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고, -SO2아릴은 1개 이상의 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 NO2로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 9a의 화합물을 탈보호시켜 상응하는 하기 화학식 10a의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 것을 포함하는, 화학식 10a의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이 존재한다.
<화학식 9a>
Figure pct00038
<화학식 10a>
Figure pct00039
상기 식에서, R1a는 -C(O)OCH2Ph이고, 여기서 -C(O)OCH2Ph는 1개 이상의 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환되고; R1c는 -C(O)O(C1-C6)알킬이고, 여기서 -C(O)O(C1-C6)알킬은 1개 이상의 할로겐 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환되고; R4는 -SO2(C1-C6)알킬 또는 -SO2아릴이고, 여기서 -SO2(C1-C6)알킬은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고, -SO2아릴은 1개 이상의 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 NO2로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 10a의 화합물 또는 그의 염을 고리화시켜 상응하는 하기 화학식 11a의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 것을 포함하는, 화학식 11a의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이 존재한다.
<화학식 10a>
Figure pct00040
<화학식 11a>
Figure pct00041
상기 식에서, R1a는 -C(O)OCH2Ph이고, 여기서 -C(O)OCH2Ph는 1개 이상의 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환되고; R4는 -SO2(C1-C6)알킬 또는 -SO2아릴이고, 여기서 -SO2(C1-C6)알킬은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고, -SO2아릴은 1개 이상의 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 NO2로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 11a의 화합물 또는 그의 염을 개환시켜 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 제공하는 것을 포함하는, 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이 존재한다.
<화학식 11a>
Figure pct00042
<화학식 II>
Figure pct00043
상기 식에서, R1a는 -C(O)OCH2Ph이고, 여기서 -C(O)OCH2Ph는 1개 이상의 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 IVa의 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이 존재한다.
<화학식 IVa>
Figure pct00044
<화학식 I>
Figure pct00045
상기 식에서, R1c는 -C(O)O(C1-C6)알킬이고, 여기서 -C(O)O(C1-C6)알킬은 1개 이상의 할로겐 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 1a의 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이 존재한다.
<화학식 1a>
Figure pct00046
<화학식 I>
Figure pct00047
상기 식에서, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 아민 보호기이거나, 또는 R1a는 아민 보호기이고, R1b는 H이고; R1c는 -C(O)O(C1-C6)알킬이고, 여기서 -C(O)O(C1-C6)알킬은 1개 이상의 할로겐 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 2a의 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이 존재한다.
<화학식 2a>
Figure pct00048
<화학식 I>
Figure pct00049
상기 식에서, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 아민 보호기이거나, 또는 R1a는 아민 보호기이고, R1b는 H이고; R1c는 -C(O)O(C1-C6)알킬이고, 여기서 -C(O)O(C1-C6)알킬은 1개 이상의 할로겐 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환되고; R2는 -SMe이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 3a의 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이 존재한다.
<화학식 3a>
Figure pct00050
<화학식 I>
Figure pct00051
상기 식에서, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 아민 보호기이거나, 또는 R1a는 아민 보호기이고, R1b는 H이고; R1c는 -C(O)O(C1-C6)알킬이고, 여기서 -C(O)O(C1-C6)알킬은 1개 이상의 할로겐 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환되고; R2는 이미다졸-1-일이다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 4의 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이 존재한다.
<화학식 4>
<화학식 I>
Figure pct00053
상기 식에서, R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 아민 보호기이거나, 또는 R1a는 아민 보호기이고, R1b는 H이고; R1c는 -C(O)O(C1-C6)알킬이고, 여기서 -C(O)O(C1-C6)알킬은 1개 이상의 할로겐 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환되고; 단 R1c가 -C(=O)O(CH3)3이고 R1b가 H인 경우에 R1a는 -C(=O)O(CH3)3이 아니다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 5의 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이 존재한다.
<화학식 5>
Figure pct00054
<화학식 I>
Figure pct00055
상기 식에서, R1c는 -C(O)O(C1-C6)알킬이고, 여기서 -C(O)O(C1-C6)알킬은 1개 이상의 할로겐 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 6의 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이 존재한다.
<화학식 6>
Figure pct00056
<화학식 I>
Figure pct00057
상기 식에서, R1c는 -C(O)O(C1-C6)알킬이고, 여기서 -C(O)O(C1-C6)알킬은 1개 이상의 할로겐 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 7a의 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이 존재한다.
<화학식 7a>
Figure pct00058
<화학식 I>
Figure pct00059
상기 식에서, R1c는 -C(O)O(C1-C6)알킬이고, 여기서 -C(O)O(C1-C6)알킬은 1개 이상의 할로겐 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 9a의 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이 존재한다.
<화학식 9a>
Figure pct00060
<화학식 I>
Figure pct00061
상기 식에서, R1a는 -C(O)OCH2Ph이고, 여기서 -C(O)OCH2Ph는 1개 이상의 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환되고; R1c는 -C(O)O(C1-C6)알킬이고, 여기서 -C(O)O(C1-C6)알킬은 할로겐 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환되고; R4는 -SO2(C1-C6)알킬 또는 -SO2아릴이고, 여기서 -SO2(C1-C6)알킬은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고, -SO2아릴은 1개 이상의 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 NO2로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 10a의 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이 존재한다.
<화학식 10a>
Figure pct00062
<화학식 I>
Figure pct00063
상기 식에서, R1a는 -C(O)OCH2Ph이고, 여기서 -C(O)OCH2Ph는 1개 이상의 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환되고; R4는 -SO2(C1-C6)알킬 또는 -SO2아릴이고, 여기서 -SO2(C1-C6)알킬은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고, -SO2아릴은 1개 이상의 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 NO2로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 11a의 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이 존재한다.
<화학식 11a>
Figure pct00064
<화학식 I>
Figure pct00065
상기 식에서, R1a는 -C(O)OCH2Ph이고, 여기서 -C(O)OCH2Ph는 1개 이상의 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환된다.
또 다른 실시양태에서, 하기 화학식 Va의 화합물 또는 그의 염을 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법이 존재한다.
<화학식 Va>
Figure pct00066
<화학식 I>
Figure pct00067
상기 식에서, R1c는 -C(O)O(C1-C6)알킬이고, 여기서 -C(O)O(C1-C6)알킬은 1개 이상의 할로겐 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환된다.
달리 기재되지 않는 한, 하기 정의가 사용된다.
용어 "할로" 또는 "할로겐" 또는 "할라이드"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 지칭한다.
용어 "알킬" 및 "알콕시"는 직쇄형 및 분지형 기 둘 다를 나타내지만, 프로필과 같은 개별 라디칼에 대한 언급은 직쇄 라디칼을 포함하고, 이소프로필과 같은 분지쇄 이성질체는 구체적으로 지칭된다. 용어 "(C1-C6)알킬"은 1 내지 6개 탄소 원자의 알킬을 지칭한다. 용어 "(C1-C6)알콕시"는 (C1-C6)알킬-O- 기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은 고리 내에 6 내지 14개의 탄소 원자가 있는 고리 구조를 지칭한다. 아릴은 단일 방향족 고리 (예를 들어, 페닐)를 포함한다. 아릴은 또한 다중 축합된 고리 (예를 들어, 비시클릭 또는 멀티시클릭 고리, 예컨대 나프틸 또는 안트릴)를 포함하고, 여기서 축합된 고리는 방향족, 포화 또는 부분 포화일 수 있는데, 단 축합된 고리 중 적어도 하나는 방향족이다. 이러한 다중 축합된 고리는 다중 축합된 고리의 임의의 비-방향족 부분 (즉, 포화 또는 부분 불포화) 상에서 1개 이상 (예를 들어, 1, 2 또는 3개)의 옥소 기로 임의로 치환될 수 있다. 비시클릭 또는 멀티시클릭 아릴의 부착 지점(들)은 고리의 방향족 또는 비-방향족 부분을 비롯하여 고리계의 임의의 위치에 있을 수 있다는 것을 이해해야 한다. 예시적인 아릴은 페닐, 인다닐, 나프틸, 1,2-디히드로나프틸 및 1,2,3,4-테트라히드로나프틸을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "이탈기"는 친핵체 (예를 들어, 질소-탄소 결합을 형성하기 위한, 예를 들어 아민 또는 치환된 아민)에 의해 치환될 수 있는 임의의 기를 포함한다. 한 실시양태에서, 이탈기는 OR4이다. 또 다른 실시양태에서, 이탈기는 -OS(O)2RL이고, 여기서 RL은 (C1-C6)알킬 또는 아릴이고, 여기서 (C1-C6)알킬은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고, 아릴은 1개 이상의 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 NO2로 임의로 치환된다.
용어 "Boc"는 -C(=O)OC(CH3)3이다.
보호기 (PG)는 분자가 바람직하지 않은 화학 반응을 겪는 것을 방지하기 위해 분자 내로 도입되는 원자 군이다. 화학적 보호기 및 보호/탈보호를 위한 전략은 당업계에 익히 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Protective Groups in Organic Chemistry, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991]을 참조한다. 보호기는 종종 특정 관능기의 반응성을 차폐하여 목적 화학 반응의 효율에 도움을 줌으로써, 예를 들어 규칙적이고 계획적인 방식으로 화학 결합을 생성하고 파괴하는데 이용된다. 아민 보호기는 아민 기를 보호하는데 특히 잘 적합화된 보호기이다. 이러한 아민 보호기는 당업계에 익히 공지되어 있고, 문헌 [Protective Groups in Organic Chemistry, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991]에 기재되어 있다. 아민 보호기는 카르바메이트 (예를 들어, 1개 이상의 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬 및 할로 기로 각각 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 및 아릴메틸 (예를 들어, 벤질) 카르바메이트), 트리틸 기 (예를 들어, 1개 이상의 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬 및 할로 기로 각각 임의로 치환된 C(아릴)3 또는 CPh3), 아릴알킬 기 (예를 들어, 1개 이상의 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬 및 할로 기로 각각 임의로 치환된 아릴메틸 및 벤질 기) 및 실릴 기 (예를 들어, 각각의 R3이 독립적으로 1개 이상의 (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬 및 할로 기로 각각 임의로 치환된 (C1-C6)알킬 또는 아릴인 -SiR3 기)를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
당업자라면 키랄 중심을 갖는 화합물은 광학 활성 형태 및 라세미 형태로 존재하고 단리될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 일부 화합물은 다형성을 나타낼 수 있다. 하기 설명은 본원에 기재된 화합물의 라세미, 부분입체이성질체, 광학-활성, 다형성, 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태, 또는 그의 혼합물을 제조하는 방법을 포함할 수 있음을 이해해야 하며, (예를 들어, 재결정화 기술에 의한 라세미 형태의 분할에 의해, 광학-활성 출발 물질로부터의 합성에 의해, 키랄 합성에 의해, 또는 키랄 고정상을 사용한 크로마토그래피 분리에 의해) 광학 활성 형태를 어떻게 제조하는지는 당업계에 익히 공지되어 있다.
또한, 본원에 도시되어 있는 화합물은 절대 입체화학으로 나타낼 수도 있고 그렇지 않을 수도 있음을 이해해야 한다. 화합물이 입체화학적 결합과 함께 도시되어 있는 경우에, 그것은 나타낸 특정한 입체이성질체 (예를 들어, 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체)인 것으로 의도된다. 따라서, 적용가능한 한 실시양태에서, 본원에 도시되어 있는 화합물의 입체이성질체는 그 입체이성질체가 약 >99%로 풍부하다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 도시되어 있는 화합물의 입체이성질체는 그 입체이성질체가 약 >98%로 풍부하다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 도시되어 있는 화합물의 입체이성질체는 그 입체이성질체가 약 >95%로 풍부하다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 도시되어 있는 화합물의 입체이성질체는 그 입체이성질체가 약 >90%로 풍부하다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 도시되어 있는 화합물의 입체이성질체는 그 입체이성질체가 약 >80%로 풍부하다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 도시되어 있는 화합물의 입체이성질체는 그 입체이성질체가 약 >70%로 풍부하다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 도시되어 있는 화합물의 입체이성질체는 그 입체이성질체가 약 >60%로 풍부하다. 또 다른 실시양태에서, 본원에 도시되어 있는 화합물의 입체이성질체는 그 입체이성질체가 약 >50%로 풍부하다.
라디칼, 치환기 및 범위에 대해 하기 나열된 특정한 값은 단지 설명을 위한 것이고; 이들은 라디칼 및 치환기에 대한 다른 정의된 값 또는 정의된 범위 내의 다른 값을 배제하지 않는다.
구체적으로, (C1-C6)알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 펜틸, 3-펜틸 또는 헥실일 수 있고; (C1-C6)알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, 펜톡시 또는 헥실옥시, 헵틸옥시일 수 있다.
화합물의 특정한 군은 R1a 및 R1b가 각각 독립적으로 -C(O)O-CH2Ph, -C(O)O(C1-C6)알킬 또는 Ph-CH2-이거나; 또는 R1a가 -C(O)O-CH2Ph, -C(O)O(C1-C6)알킬 또는 Ph-CH2-이고, R1b가 H이고; 여기서 R1a 및 R1b의 임의의 C(O)O-CH2Ph, -C(O)O(C1-C6)알킬 또는 Ph-CH2-가 1개 이상의 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환된 것인 화합물을 포함한다.
화합물의 또 다른 특정한 군은 R1a가 -C(O)O-CH2Ph이고, R1b가 H이고, 여기서 -C(O)O-CH2Ph가 1개 이상의 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환된 것을 포함한다.
화합물의 또 다른 특정한 군은 R1a가 -C(O)O-CH2Ph이고, R1b가 H인 것을 포함한다.
R1a에 대한 특정한 값은 -C(O)O-CH2Ph이고, 여기서 -C(O)O-CH2Ph는 1개 이상의 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환된다.
R1a에 대한 또 다른 특정한 값은 -C(O)O-CH2Ph이다.
R1b에 대한 특정한 값은 H이다.
R1c에 대한 특정한 값은 -C(O)OC(CH3)3이다.
R4에 대한 특정한 값은 p-톨루엔술포닐이다.
한 실시양태에서,
Figure pct00068
인 화합물 또는 그의 염이 존재하고, 여기서
R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 아민 보호기이거나; 또는 R1a는 아민 보호기이고, R1b는 H이고;
R1c는 -C(O)O(C1-C6)알킬이고, 여기서 -C(O)O(C1-C6)알킬은 할로겐 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환되고;
R2는 SMe 또는 이미다졸-1-일이고;
R4는 -SO2(C1-C6)알킬 또는 -SO2아릴이고, 여기서 -SO2(C1-C6)알킬은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고, -SO2아릴은 1개 이상의 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 NO2로 임의로 치환되고;
단, 화합물은
Figure pct00069
이 아니다.
또 다른 실시양태에서,
Figure pct00070
인 화합물 또는 그의 염이 존재한다.
또 다른 실시양태에서,
Figure pct00071
인 화합물 또는 그의 염이 존재한다.
화학식 IV 또는 IVa의 화합물은 반응식 1에 요약되어 있는 방법에 의해 화학식 III의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 IV의 화합물의 화학식 III의 화합물로의 전환은 화학식 1의 화합물의 히드록시 기를 활성화시켜 상응하는 화학식 2 또는 3의 화합물을 제공하는 것을 포함하고, 이것을 이어서 탈산소화시켜 상응하는 화학식 4의 화합물을 제공할 수 있다. IV의 화합물의 4로의 전환은 히드록시 위치에서의 입체화학의 손실을 유발하기 때문에, 화학식 4의 화합물의 합성은 화학식 IVa의 화합물 (히드록시 위치에서의 에피머의 혼합물)을 출발 물질로서 이용할 수도 있다. 유사한 방식으로, 히드록시 위치에서의 입체화학이 "S" 대신 "R"인 화학식 IV의 화합물과 관련된 화합물도 화학식 4의 화합물을 제조하기 위한 출발 물질로서 작용할 수 있다. 화학식 4의 화합물은 화학식 II의 화합물 또는 화학식 III의 화합물로 전환될 수 있고, 둘 중 어느 것이든 국제 특허 출원 WO 2008/010921, WO 2008/103949 및 WO 2010/115000에 기재되어 있고 하기 본원에 논의되어 있는 방법에 의해 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
<반응식 1>
Figure pct00072
화학식 1 또는 1a의 화합물의 제조:
Figure pct00073
한 실시양태에서, 화학식 IV (또는 IVa)의 화합물 또는 그의 염을 보호하여 상응하는 화학식 1 (또는 1a)의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 아민 보호기이거나, 또는 R1a는 아민 보호기이고, R1b는 H이고; R1c는 -C(O)O(C1-C6)알킬이고, 여기서 -C(O)O(C1-C6)알킬은 1개 이상의 할로겐 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환된 것인 방법이 존재한다.
R1c에 대한 특정한 값은 -C(O)OC(CH3)3이다. 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 특정한 군은 R1a 또는 R1b가 각각 독립적으로 -C(O)O-CH2Ph, -C(O)O(C1-C6)알킬 또는 Ph-CH2-이고, 여기서 R1a 및 R1b의 임의의 C(O)O-CH2Ph, -C(O)O(C1-C6)알킬 또는 Ph-CH2-가 1개 이상의 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환된 것인 화합물이다. 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 또 다른 특정한 군은 R1a가 -C(O)O-CH2Ph, -C(O)O(C1-C6)알킬 또는 Ph-CH2-이고, R1b가 H이고, 여기서 R1a의 임의의 -C(O)O-CH2Ph, -C(O)O(C1-C6)알킬 또는 Ph-CH2-가 1개 이상의 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환된 것인 화합물이다. 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 또 다른 특정한 군은 R1a가 -C(O)O-CH2Ph이고, R1b가 H이고, 여기서 R1a의 임의의 -C(O)O-CH2Ph가 1개 이상의 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환된 것인 화합물이다. 화학식 I 또는 Ia의 화합물의 또 다른 특정한 군은 R1a가 -C(O)O-CH2Ph이고, R1b가 H인 화합물이다. 이들 특정한 값은 또한 반응식 1의 화학에 대해 하기 본원에 기재되어 있는 실시양태에 대한 특정한 값이다.
화학식 IV 또는 IVa의 화합물 또는 그의 염을 표준 조건 하에 임의의 적합한 아민 보호기 (또는 기들)에 의해 보호하여 각각 상응하는 화학식 1 또는 1a의 화합물 또는 그의 염을 제공할 수 있다. 아민은 R1a가 아민 보호기이고, R1b가 H인 1개의 기에 의해 보호될 수 있거나, 또는 아민은 R1a 및 R1b가 둘 다 아민 보호기인 동일하거나 또는 상이할 수 있는 2개의 기에 의해 보호될 수 있다. 화학식 IV 또는 IVa의 화합물의 아민을 보호하여 상응하는 화학식 1 또는 1a의 화합물을 제공하기에 적합한 다양한 시약이 용이하게 이용가능하다. 예를 들어, 카르바메이트 기 (예를 들어, Cbz 기)는 Cbz-할라이드 시약에 의해 도입될 수 있고, 벤질 기는 벤질 할라이드 시약에 의해 도입될 수 있다. 반응은 다양한 적합한 용매 또는 그의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 추가의 시약이 특정한 보호 단계, 예컨대 적합한 염기 (예를 들어, 금속 수산화물 또는 금속 탄산염과 같은 무기 염기 또는 트리알킬아민과 같은 유기 염기)의 포함에 적합할 수 있다. 반응은 약 0℃ 내지 25℃의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다.
또 다른 실시양태에서,
a) 반응식 1에 요약되어 있고 하기 본원에 기재되어 있는 단계에 의해 화학식 1의 화합물 또는 화학식 1a의 화합물 또는 그의 염을 화학식 II의 화합물 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키고;
b) 반응식 4 내지 12에 요약되어 있고 하기 본원에 기재되어 있는 단계 중 임의의 것에 의해 화학식 II의 화합물 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 화학식 I의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 것
을 포함하는, 화학식 1의 화합물 또는 그의 염 또는 화학식 1a의 화합물 또는 그의 염을 화학식 I의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 방법이 존재한다.
화학식 2 또는 2a의 화합물의 제조:
Figure pct00074
한 실시양태에서, 화학식 1 (또는 1a)의 화합물 또는 그의 염을 활성화시켜 상응하는 화학식 2 (또는 2a)의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 아민 보호기이거나, 또는 R1a는 아민 보호기이고, R1b는 H이고; R1c는 -C(O)O(C1-C6)알킬이고, 여기서 -C(O)O(C1-C6)알킬은 1개 이상의 할로겐 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환되고; R2는 -SMe인 방법이 존재한다.
화학식 1 또는 1a의 화합물을 염기 (예를 들어, 금속 수소화물, 예컨대 NaH), 이황화탄소 (즉, CS2) 및 메틸화 시약 (예를 들어, 메틸할라이드 또는 메틸술포네이트)으로 처리함으로써 화학식 1 또는 1a의 화합물 또는 그의 염을 활성화시켜 R2가 -SMe인 상응하는 화학식 2 또는 2a의 화합물 또는 그의 염을 제공할 수 있다. 적합한 용매는 유기 용매, 예컨대 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, THF)를 포함한다. 반응은 약 0℃ 내지 25℃의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다.
또 다른 실시양태에서,
a) 반응식 1에 요약되어 있고 하기 본원에 기재되어 있는 단계에 의해 화학식 2의 화합물 또는 화학식 2a의 화합물 또는 그의 염을 화학식 II의 화합물 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키고;
b) 반응식 4 내지 12에 요약되어 있고 하기 본원에 기재되어 있는 단계 중 임의의 것에 의해 화학식 II의 화합물 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 화학식 I의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 것
을 포함하는, 화학식 2의 화합물 또는 그의 염 또는 화학식 2a의 화합물 또는 그의 염을 화학식 I의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 방법이 존재한다.
화학식 3 또는 3a의 화합물의 제조:
Figure pct00075
한 실시양태에서, 화학식 1 (또는 1a)의 화합물 또는 그의 염을 활성화시켜 상응하는 화학식 3 (또는 3a)의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 아민 보호기이거나, 또는 R1a는 아민 보호기이고, R1b는 H이고; R1c는 -C(O)O(C1-C6)알킬이고, 여기서 -C(O)O(C1-C6)알킬은 1개 이상의 할로겐 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환되고; R2는 이미다졸-1-일인 방법이 존재한다.
화학식 1 또는 1a의 화합물을 티오카르보닐디이미다졸 및 이미다졸로 처리함으로써 화학식 1 또는 1a의 화합물 또는 그의 염을 활성화시켜 R2가 이미다졸-1-일인 화학식 3 또는 3a의 화합물 또는 그의 염을 제공할 수 있다. 적합한 용매는 유기 용매, 예컨대 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, THF)를 포함한다. 반응은 약 0℃ 내지 25℃의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다.
또 다른 실시양태에서,
a) 반응식 1에 요약되어 있고 하기 본원에 기재되어 있는 단계에 의해 화학식 3의 화합물 또는 화학식 3a의 화합물 또는 그의 염을 화학식 II의 화합물 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키고;
b) 반응식 4 내지 12에 요약되어 있고 하기 본원에 기재되어 있는 단계 중 임의의 것에 의해 화학식 II의 화합물 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 화학식 I의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 것
을 포함하는, 화학식 3의 화합물 또는 그의 염 또는 화학식 3a의 화합물 또는 그의 염을 화학식 I의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 방법이 존재한다.
화학식 4의 화합물의 제조:
Figure pct00076
한 실시양태에서, 화학식 2 (또는 2a)의 화합물 또는 그의 염을 탈산소화시켜 상응하는 화학식 4의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 아민 보호기이거나, 또는 R1a는 아민 보호기이고, R1b는 H이고; R1c는 -C(O)O(C1-C6)알킬이고, 여기서 -C(O)O(C1-C6)알킬은 1개 이상의 할로겐 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환되고; R2는 -SMe인 방법이 존재한다.
화학식 2 또는 2a의 화합물을 수소 결합 공여자 (예를 들어, 1-에틸피페리딘 하이포포스페이트, 디에틸 포스파이트, 트리부틸보론/물) 및 라디칼 개시제 (예를 들어, 벤조일 퍼옥시드, 공기)로 처리함으로써 R2가 -SMe인 화학식 2 또는 2a의 화합물 또는 그의 염을 탈산소화시켜 R2가 -SMe인 상응하는 화학식 4의 화합물을 제공할 수 있다. 적합한 용매는 유기 용매, 예컨대 극성 및 비-극성 비양성자성 용매 (예를 들어, 디옥산, 톨루엔)를 포함한다. 반응은 약 95℃ 내지 105℃의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다.
상기 기재된 바와 같은 2 또는 2a의 4로의 전환은 또한 질소에 대한 보호기의 특성 및 탈산소화 단계에 사용된 시약/조건에 따라 상응하는 하기 화학식 4a의 불포화 화합물을 형성할 수 있다.
<화학식 4a>
Figure pct00077
올레핀을 다양한 익히 공지된 수소화 절차에 의해 화학식 4의 화합물로부터 분리하고 환원시켜 포화 화합물 (즉, 화학식 4의 화합물)을 제공할 수 있다. 환원 단계 동안 1개 이상의 보호기가 또한 제거될 수 있다. 화학식 4a의 화합물의 환원은 또한 화학식 4의 화합물로부터 화학식 4a의 화합물을 분리하지 않고 수행될 수 있다 (즉, 화학식 4a의 화합물 및 화학식 4의 화합물의 혼합물을 환원시켜 화학식 4의 화합물 또는 올레핀이 환원되고 1개 이상의 보호기가 제거된 화합물을 제공함).
또 다른 실시양태에서,
a) 반응식 1에 요약되어 있고 하기 본원에 기재되어 있는 단계에 의해 화학식 4의 화합물 또는 그의 염을 화학식 II의 화합물 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키고;
b) 반응식 4 내지 12에 요약되어 있고 하기 본원에 기재되어 있는 단계 중 임의의 것에 의해 화학식 II의 화합물 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 화학식 I의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 것
을 포함하는, 화학식 4의 화합물 또는 그의 염을 화학식 I의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 방법이 존재한다.
화학식 4의 화합물의 제조:
Figure pct00078
한 실시양태에서, 화학식 3 (또는 3a)의 화합물 또는 그의 염을 탈산소화시켜 상응하는 화학식 4의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 아민 보호기이거나, 또는 R1a는 아민 보호기이고, R1b는 H이고; R1c는 -C(O)O(C1-C6)알킬이고, 여기서 -C(O)O(C1-C6)알킬은 1개 이상의 할로겐 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환되고; R2는 이미다졸-1-일인 방법이 존재한다.
화학식 3 또는 3a의 화합물을 적합한 라디칼 공급원 및 적합한 라디칼 개시제로 처리함으로써 R2가 이미다졸-1-일인 화학식 3 또는 3a의 화합물 또는 그의 염을 탈산소화시켜 상응하는 화학식 4의 화합물을 제공할 수 있다. 적합한 라디칼 공급원은 트리알킬주석 히드라이드 (예를 들어, 트리-n-부틸주석 히드라이드), 트리알킬실란 (예를 들어, 트리에틸 실란), 디알킬 포스파이트 (예를 들어, 디메틸 포스파이트, 디에틸 포스파이트, 디-t-부틸포스파이트, 디-이소프로필 포스파이트 및 에틸렌 글리콜 포스파이트), 물을 함유하는 트리알킬보론 (예를 들어, 트리부틸보론) 및 차아인의 아민 염 (예를 들어, 차아인산의 디이소프로필에틸암모늄 염)을 포함한다. 적합한 라디칼 개시제는 AIBN, 벤조일 퍼옥시드 및 공기를 포함한다. 반응은 극성 및 비-극성 비양성자성 용매를 비롯한 다양한 유기 용매 (예를 들어, 디옥산, n-부틸 아세테이트, 디-n-부틸 에테르, 디에틸 카르보네이트, 디에톡시 에탄, 톨루엔, 메틸시클로헥산 및 헵탄) 중에서 편리하게 수행될 수 있다. 반응은 약 95℃ 내지 105℃의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다.
상기에 기재된 바와 같은 3 또는 3a의 4로의 전환은 또한 질소에 대한 보호기의 특성 및 탈산소화 단계에 사용된 시약/조건에 따라 상응하는 화학식 4a의 불포화 화합물 (상기 2의 4로의 전환에 대해 기재된 바와 같은 것)을 형성할 수 있다. 화학식 4a의 화합물 또는 화학식 4의 화합물 및 화학식 4a의 화합물의 혼합물은 2의 4로의 전환에 대해 기재된 바와 동일한 방식으로 처리할 수 있다.
또 다른 실시양태에서,
a) 반응식 1에 요약되어 있고 하기 본원에 기재되어 있는 단계에 의해 화학식 4의 화합물 또는 그의 염을 화학식 II의 화합물 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키고;
b) 반응식 4 내지 12에 요약되어 있고 하기 본원에 기재되어 있는 단계 중 임의의 것에 의해 화학식 II의 화합물 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 화학식 I의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 것
을 포함하는, 화학식 4의 화합물 또는 그의 염을 화학식 I의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 방법이 존재한다.
화학식 5의 화합물의 제조:
Figure pct00079
한 실시양태에서, 화학식 4의 화합물 또는 그의 염을 탈보호시켜 상응하는 화학식 5의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 아민 보호기이거나, 또는 R1a는 아민 보호기이고, R1b는 H이고; R1c는 -C(O)O(C1-C6)알킬이고, 여기서 -C(O)O(C1-C6)알킬은 1개 이상의 할로겐 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환된 것인 방법이 존재한다.
화학식 4의 화합물을 적절한 탈보호 시약으로 처리함으로써 화학식 4의 화합물 또는 그의 염을 탈보호시켜 상응하는 화학식 5의 화합물 또는 그의 염을 제공할 수 있다. 예를 들어, R1a가 벤질 카르바메이트 아민 보호기인 경우에 탈보호는 수소화 조건 하에 수행될 수 있다. 적합한 촉매는 탄소상 팔라듐을 포함한다. 적합한 용매는 유기 용매, 예컨대 극성 양성자성 용매 (예를 들어, 에탄올)를 포함한다. 반응은 약 0℃ 내지 60℃의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다.
또 다른 실시양태에서,
a) 반응식 1에 요약되어 있고 하기 본원에 기재되어 있는 단계에 의해 화학식 5의 화합물 또는 그의 염을 화학식 II의 화합물 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키고;
b) 반응식 4 내지 12에 요약되어 있고 하기 본원에 기재되어 있는 단계 중 임의의 것에 의해 화학식 II의 화합물 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 화학식 I의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 것
을 포함하는, 화학식 5의 화합물 또는 그의 염을 화학식 I의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 방법이 존재한다.
화학식 II의 화합물의 제조:
Figure pct00080
한 실시양태에서, 화학식 5의 화합물 또는 그의 염을 탈보호시켜 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R1c는 -C(O)O(C1-C6)알킬이고, 여기서 -C(O)O(C1-C6)알킬은 1개 이상의 할로겐 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환된 것인 방법이 존재한다.
화학식 5의 화합물을 적절한 탈보호 시약으로 처리함으로써 화학식 5의 화합물 또는 그의 염을 탈보호시켜 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 제공할 수 있다. 예를 들어, R1c가 -OC(=O)O(CH3)3인 경우에 탈보호는 화학식 5의 화합물을 산으로 처리함으로써 수행될 수 있다. 적합한 산은 무기 산 (예를 들어, 염산) 및 유기 산 (예를 들어, TFA)를 포함한다. 적합한 용매는 유기 용매, 예컨대 극성 양성자성 용매 (예를 들어, 에탄올) 및 비양성자성 용매 (예를 들어, 메틸렌 클로라이드)를 포함한다. 반응은 약 0℃ 내지 22℃의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, (5의 II로의 전환 후), 반응식 4 내지 12에 요약되어 있고 하기 본원에 기재되어 있는 단계 중 임의의 것에 의해 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 화학식 I의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 화학식 I의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 방법이 존재한다.
화학식 6의 화합물의 제조:
Figure pct00081
한 실시양태에서, 화학식 5의 화합물 또는 그의 염을 아실화시켜 상응하는 화학식 6의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R1c는 -C(O)O(C1-C6)알킬이고, 여기서 -C(O)O(C1-C6)알킬은 할로겐 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환된 것인 방법이 존재한다.
적합한 용매 중에서 적합한 염기의 존재 하에 화학식 5의 화합물을 화학식 VIII의 화합물 또는 그의 염 (하기 본원에 기재된 바와 같은 것)으로 처리함으로써, 화학식 5의 화합물 또는 그의 염을 아실화시켜 상응하는 화학식 6의 화합물 또는 그의 염을 제공할 수 있다. 적합한 염기는 카르보네이트 염기 (예를 들어, 탄산칼륨) 및 트리알킬아민 (예를 들어, 디이소프로필에틸아민 또는 N-메틸 모르폴린)을 포함한다. 적합한 용매는 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 1,2-디클로로에탄, 이소프로필아세테이트 및 디에틸에테르, 및 그의 혼합물과 같은 용매를 포함한다. 반응은 약 0℃ 내지 22℃의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다.
또 다른 실시양태에서,
a) 반응식 1 및 반응식 2에 요약되어 있고 하기 본원에 기재되어 있는 단계에 의해 화학식 6의 화합물 또는 그의 염을 화학식 III의 화합물 또는 그의 염으로 탈보호시키고;
b) 반응식 5 내지 12에 요약되어 있고 하기 본원에 기재되어 있는 단계 중 임의의 것에 의해 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 화학식 I의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 것
을 포함하는, 화학식 6의 화합물 또는 그의 염을 화학식 I의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 방법이 존재한다.
화학식 V 또는 Va의 화합물은 반응식 2에 요약되어 있는 방법에 의해 화학식 6의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 V의 화합물의 화학식 6의 화합물로의 전환은 화학식 V의 화합물의 히드록시 기를 활성화시켜 화학식 7의 화합물을 제공하는 것을 포함하고, 이것을 이어서 탈산소화시켜 화학식 6의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 V의 화합물의 6으로의 전환은 히드록시 위치에서의 입체화학의 손실을 유발하기 때문에, 화학식 6의 화합물의 합성은 화학식 Va의 화합물 (히드록시 위치에서의 에피머의 혼합물)을 출발 물질로서 이용할 수도 있다. 유사한 방식으로, 히드록시 위치에서의 입체화학이 "S" 대신 "R"인 화학식 V의 화합물과 관련된 화합물도 화학식 6의 화합물을 제조하기 위한 출발 물질로서 작용할 수 있다. 화학식 6의 화합물은 화학식 III의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 III의 화합물은 국제 특허 출원 WO 2008/010921, WO 2008/103949 및 WO 2010/115000에 기재되어 있고 하기 본원에 논의되어 있는 방법에 의해 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
<반응식 2>
Figure pct00082
화학식 7 또는 7a의 화합물의 제조:
Figure pct00083
한 실시양태에서, 화학식 V (또는 Va)의 화합물 또는 그의 염을 활성화시켜 상응하는 화학식 7 (또는 7a)의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R1c는 -C(O)O(C1-C6)알킬이고, 여기서 -C(O)O(C1-C6)알킬은 1개 이상의 할로겐 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환된 것인 방법이 존재한다.
R1c에 대한 특정한 값은 -C(O)OC(CH3)3이다. 상기 특정한 값은 또한 반응식 2의 화학에 대해 하기 본원에 기재되어 있는 실시양태에 대한 특정한 값이다.
화학식 V 또는 Va의 화합물을 티오카르보닐디이미다졸 및 이미다졸로 처리함으로써 화학식 V 또는 Va의 화합물 또는 그의 염을 활성화시켜 화학식 7 또는 7a의 화합물 또는 그의 염을 제공할 수 있다. 적합한 용매는 유기 용매, 예컨대 극성 비양성자성 용매 (예를 들어, THF)를 포함한다. 반응은 약 0℃ 내지 25℃의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다.
또 다른 실시양태에서,
a) 반응식 2에 요약되어 있고 하기 본원에 기재되어 있는 단계에 의해 화학식 7의 화합물 또는 화학식 7a의 화합물 또는 그의 염을 화학식 III의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키고;
b) 반응식 5 내지 12에 요약되어 있고 하기 본원에 기재되어 있는 단계 중 임의의 것에 의해 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 화학식 I의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 것
을 포함하는, 화학식 7의 화합물 또는 그의 염 또는 화학식 7a의 화합물 또는 그의 염을 화학식 I의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 방법이 존재한다.
화학식 6의 화합물의 제조:
Figure pct00084
한 실시양태에서, 화학식 7 (또는 7a)의 화합물 또는 그의 염을 탈산소화시켜 상응하는 화학식 6의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R1c는 -C(O)O(C1-C6)알킬이고, 여기서 -C(O)O(C1-C6)알킬은 1개 이상의 할로겐 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환된 것인 방법이 존재한다.
화학식 7 또는 7a의 화합물을 적합한 라디칼 공급원 및 적합한 라디칼 개시제로 처리함으로써 화학식 7 또는 7a의 화합물 또는 그의 염을 탈산소화시켜 상응하는 화학식 6의 화합물을 제공할 수 있다. 적합한 라디칼 공급원은 트리알킬주석 히드라이드 (예를 들어, 트리-n-부틸주석 히드라이드), 트리알킬실란 (예를 들어, 트리에틸 실란), 디알킬 포스파이트 (예를 들어, 디메틸 포스파이트, 디에틸 포스파이트, 디-t-부틸포스파이트, 디-이소프로필 포스파이트 및 에틸렌 글리콜 포스파이트), 물을 함유하는 트리알킬보론 (예를 들어, 트리부틸보론) 및 차아인의 아민 염 (예를 들어, 차아인산의 디이소프로필에틸암모늄 염)을 포함한다. 적합한 라디칼 개시제는 AIBN, 벤조일 퍼옥시드 및 공기를 포함한다. 적합한 용매는 유기 용매, 예컨대 극성 및 비-극성 비양성자성 용매 (예를 들어, 디옥산, n-부틸 아세테이트, 디-n-부틸 에테르, 디에틸 카르보네이트, 디에톡시 에탄, 톨루엔, 메틸시클로헥산 및 헵탄)를 포함한다. 반응은 약 75℃ 내지 100℃의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다.
또 다른 실시양태에서,
a) 반응식 2에 요약되어 있고 하기 본원에 기재되어 있는 단계에 의해 화학식 6의 화합물 또는 그의 염을 화학식 III의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키고;
b) 반응식 5 내지 12에 요약되어 있고 하기 본원에 기재되어 있는 단계 중 임의의 것에 의해 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 화학식 I의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 것
을 포함하는, 화학식 6의 화합물 또는 그의 염을 화학식 I의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 방법이 존재한다.
화학식 III의 화합물의 제조:
Figure pct00085
한 실시양태에서, 화학식 6의 화합물 또는 그의 염을 탈보호시켜 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R1c는 -C(O)O(C1-C6)알킬이고, 여기서 -C(O)O(C1-C6)알킬은 할로겐 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환된 것인 방법이 존재한다.
화학식 6의 화합물을 적절한 시약으로 처리하여 아민 보호기를 제거함으로써, 화학식 6의 화합물 또는 그의 염을 탈보호시켜 화학식 III의 화합물을 제공할 수 있다. 예를 들어, 적합한 용매의 존재 또는 부재 하에 6을 산 (예를 들어, 트리플루오로아세트산, 염산)으로 처리함으로써 R1c가 -C(O)OC(CH3)3인 화학식 6의 화합물을 탈보호시킬 수 있다. 적합한 용매는 유기 용매 (예컨대 예를 들어, 디옥산, 메틸렌 클로라이드)를 포함한다. 반응은 약 0℃ 내지 22℃의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, (6의 III으로의 전환 후), 반응식 5 내지 12에 요약되어 있고 하기 본원에 기재되어 있는 단계 중 임의의 것에 의해 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 화학식 I의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 화학식 I의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 방법이 존재한다.
화학식 IV 또는 IVa의 화합물은 반응식 3에 요약되어 있는 방법에 의해 화학식 6의 화합물로 전환될 수 있다. 화학식 IV의 화합물의 화학식 6의 화합물로의 전환은 화학식 IV의 화합물의 히드록시 기를 이탈기로 전환시키는 것 (예를 들어, 상응하는 화학식 9의 화합물)을 포함하고, 여기서 이탈기를 내부적으로 치환시켜 화학식 11의 상응하는 아지리딘 화합물을 제공한다. 화학식 11의 화합물을 개환시켜 화학식 II의 화합물을 제공할 수 있다. IV의 화합물의 II로의 전환은 히드록시 위치에서의 입체화학의 손실을 유발하기 때문에, 화학식 II의 화합물의 합성은 화학식 IVa의 화합물 (히드록시 위치에서의 에피머의 혼합물)을 출발 물질로서 이용할 수도 있다. 유사한 방식으로, 히드록시 위치에서의 입체화학이 "S" 대신 "R"인 상응하는 화학식 IV의 화합물도 화학식 12의 화합물을 제조하기 위한 출발 물질로서 작용할 수 있다. 화학식 II의 화합물은 국제 특허 출원 WO 2008/010921, WO 2008/103949 및 WO 2010/115000에 기재되어 있고 하기 본원에 논의되어 있는 방법에 의해 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
<반응식 3>
Figure pct00086
화학식 8 또는 8a의 화합물의 제조:
Figure pct00087
한 실시양태에서, 화학식 IV (또는 IVa)의 화합물 또는 그의 염을 보호하여 상응하는 화학식 8 (또는 8a)의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R1a는 -C(O)OCH2Ph이고, 여기서 -C(O)OCH2Ph는 1개 이상의 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환되고; R1c는 -C(O)O(C1-C6)알킬이고, 여기서 -C(O)O(C1-C6)알킬은 1개 이상의 할로겐 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환된 것인 방법이 존재한다.
R1c에 대한 특정한 값은 -C(O)OC(CH3)3이다. R1a에 대한 특정한 값은 -C(O)O-CH2Ph이다. 이들 특정한 값은 또한 반응식 3의 화학에 대해 하기 본원에 기재되어 있는 실시양태에 대한 특정한 값이다.
화학식 IV 또는 IVa의 화합물 또는 그의 염을 표준 조건 하에 임의의 벤질 카르바메이트 보호기에 의해 보호하여 화학식 8 또는 8a의 화합물 또는 그의 염을 제공할 수 있다. IV 또는 IVa의 아민을 화합물 8 또는 8a의 보호된 아민으로 전환시키기에 적합한 다양한 시약이 이용가능하다. 예를 들어, 벤질 카르바메이트 보호기 (예를 들어, Cbz 기)는 적절한 할로포르메이트 시약 (예를 들어, 벤질 클로로포르메이트)에 의해 도입될 수 있다. 추가의 시약이 특정한 보호 단계, 예컨대 적합한 염기의 포함에 요구될 수 있다. 적합한 염기는 유기 염기 (예를 들어, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, N-메틸 모르폴린과 같은 알킬아민을 비롯한 아민 염기), 금속 수소화물 (예를 들어, 수소화칼륨), 알콕시드 (예를 들어, 소듐 tert-부톡시드) 및 카르보네이트 염기 (예를 들어, 탄산칼륨 또는 탄산세슘)를 포함한다. 적합한 용매는 비양성자성 유기 용매 (예를 들어, 피리딘) 또는 그의 혼합물을 포함한다. 반응은 약 0℃ 내지 25℃의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다.
또 다른 실시양태에서,
a) 반응식 3에 요약되어 있고 하기 본원에 기재되어 있는 단계에 의해 화학식 8의 화합물 또는 화학식 8a의 화합물 또는 그의 염을 화학식 II의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키고;
b) 반응식 4 내지 12에 요약되어 있고 하기 본원에 기재되어 있는 단계 중 임의의 것에 의해 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 화학식 I의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 것
을 포함하는, 화학식 8의 화합물 또는 그의 염 또는 화학식 8a의 화합물 또는 그의 염을 화학식 I의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 방법이 존재한다.
화학식 9 또는 9a의 화합물의 제조:
Figure pct00088
한 실시양태에서, 화학식 8 (또는 8a)의 화합물 또는 그의 염을 활성화시켜 상응하는 화학식 9 (또는 9a)의 화합물을 제공하며, 여기서 R1a는 -C(O)OCH2Ph이고, 여기서 -C(O)OCH2Ph는 1개 이상의 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환되고; R1c는 -C(O)O(C1-C6)알킬이고, 여기서 -C(O)O(C1-C6)알킬은 1개 이상의 할로겐 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환되고; R4는 -SO2(C1-C6)알킬 또는 -SO2아릴이고, 여기서 -SO2(C1-C6)알킬은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고, -SO2아릴은 1개 이상의 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 NO2로 임의로 치환된 것인 방법이 존재한다.
R4에 대한 특정한 값은 p-톨루엔술포닐이다. 상기 특정한 값은 또한 반응식 3의 화학에 대해 하기 본원에 기재되어 있는 실시양태에 대한 특정한 값이다.
화학식 8 또는 8a의 화합물 또는 그의 염을 히드록시 기를 이탈기로 전환시키는데 이용가능한 적합한 다양한 시약에 의해 상응하는 화학식 9 또는 9a의 화합물로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 술포네이트 이탈기 (예를 들어, 토실레이트, 메실레이트, 트리플루오로메탄술포네이트)는 다양한 술폰화 시약, 예컨대 술포닐 할라이드 (예를 들어, 술포닐 클로라이드, 예컨대 p-톨루엔술포닐 클로라이드) 또는 술폰산 무수물, 및 아민 염기 (예를 들어, 알킬아민, 예컨대 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, N-메틸 모르폴린), 금속 수소화물 (예를 들어, 수소화칼륨), 테트라메틸피페리디드, 알콕시드 (예를 들어, 소듐 tert-부톡시드), 헥사메틸디실라지드 및 카르보네이트 염기 (예를 들어, 탄산칼륨 또는 탄산세슘)를 비롯한 염기를 이용하여 제조될 수 있다. 적합한 용매는 유기 용매, 예컨대 비양성자성 유기 용매 (예를 들어, 피리딘, 테트라히드로푸란 및 2-메틸테트라히드로푸란) 또는 그의 혼합물을 포함한다. 반응은 약 0℃ 내지 25℃의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다.
또 다른 실시양태에서,
a) 반응식 3에 요약되어 있고 하기 본원에 기재되어 있는 단계에 의해 화학식 9의 화합물 또는 화학식 9a의 화합물 또는 그의 염을 화학식 II의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키고;
b) 반응식 4 내지 12에 요약되어 있고 하기 본원에 기재되어 있는 단계 중 임의의 것에 의해 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 화학식 I의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 것
을 포함하는, 화학식 9의 화합물 또는 그의 염 또는 화학식 9a의 화합물 또는 그의 염을 화학식 I의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 방법이 존재한다.
화학식 10 또는 10a의 화합물의 제조:
Figure pct00089
한 실시양태에서, 화학식 9 (또는 9a)의 화합물 또는 그의 염을 탈보호시켜 상응하는 화학식 10 (또는 10a)의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R1a는 -C(O)OCH2Ph이고, 여기서 -C(O)OCH2Ph는 1개 이상의 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환되고; R1c는 -C(O)O(C1-C6)알킬이고, 여기서 -C(O)O(C1-C6)알킬은 1개 이상의 할로겐 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환되고; R4는 -SO2(C1-C6)알킬 또는 -SO2아릴이고, 여기서 -SO2(C1-C6)알킬은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고, -SO2아릴은 1개 이상의 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 NO2로 임의로 치환된 것인 방법이 존재한다.
화학식 9 또는 9a의 화합물 또는 그의 염을 표준 조건 하에 탈보호시켜 상응하는 화학식 10 또는 10a의 화합물 또는 그의 염을 제공할 수 있다. 예를 들어, 탈보호는 산, 예컨대 유기 산 (예를 들어, 트리플루오로아세트산) 또는 무기 산 (예를 들어, 염산)으로 수행될 수 있다. 적합한 용매는 유기 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드 및 트리플루오로아세트산 또는 그의 혼합물을 포함한다. 반응은 약 0℃ 내지 25℃의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다.
또 다른 실시양태에서,
a) 반응식 3에 요약되어 있고 하기 본원에 기재되어 있는 단계에 의해 화학식 10의 화합물 또는 화학식 10a의 화합물 또는 그의 염을 화학식 II의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키고;
b) 반응식 4 내지 12에 요약되어 있고 하기 본원에 기재되어 있는 단계 중 임의의 것에 의해 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 화학식 I의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 것
을 포함하는, 화학식 10의 화합물 또는 그의 염 또는 화학식 10a의 화합물 또는 그의 염을 화학식 I의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 방법이 존재한다.
화학식 11 또는 11a의 화합물의 제조:
Figure pct00090
한 실시양태에서, 화학식 10 (또는 10a)의 화합물 또는 그의 염을 고리화시켜 상응하는 화학식 11 (또는 11a)의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R1a는 -C(O)OCH2Ph이고, 여기서 -C(O)OCH2Ph는 1개 이상의 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환되고; R4는 -SO2(C1-C6)알킬 또는 -SO2아릴이고, 여기서 -SO2(C1-C6)알킬은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고, -SO2아릴은 1개 이상의 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 NO2로 임의로 치환된 것인 방법이 존재한다.
화학식 10 또는 10a의 화합물 또는 그의 염을 고리화시켜 상응하는 화학식 11 또는 11a의 아지리딘 또는 그의 염을 제공할 수 있다. 고리화는 화학식 10 또는 10a의 화합물을 염기, 예컨대 금속 수소화물 (예를 들어, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화칼슘), 금속 알콕시드 (예를 들어, 포타슘 tert-부톡시드, 소듐 tert-부톡시드, 리튬 tert-부톡시드), 알킬아미드 (예를 들어, 리튬 디이소프로필아미드), 헥사메틸디실라지드 (예를 들어, 리튬 헥사메틸디실라지드) 또는 카르보네이트 염기 (예를 들어, 탄산칼륨 또는 탄산세슘)로 처리함으로써 수행될 수 있다. 적합한 용매는 유기 용매, 예컨대 비양성자성 유기 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란)를 포함한다. 반응은 약 -20℃ 내지 40℃의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다.
또 다른 실시양태에서,
a) 반응식 3에 요약되어 있고 하기 본원에 기재되어 있는 단계에 의해 화학식 11의 화합물 또는 화학식 11a의 화합물 또는 그의 염을 화학식 II의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키고;
b) 반응식 4 내지 12에 요약되어 있고 하기 본원에 기재되어 있는 단계 중 임의의 것에 의해 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 화학식 I의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 것
을 포함하는, 화학식 11의 화합물 또는 그의 염 또는 화학식 11a의 화합물 또는 그의 염을 화학식 I의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 방법이 존재한다.
화학식 II 또는 IIa의 화합물의 제조:
Figure pct00091
한 실시양태에서, 화학식 11 (또는 11a)의 화합물 또는 그의 염을 개환시켜 상응하는 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R1a는 -C(O)OCH2Ph이고, 여기서 -C(O)OCH2Ph는 1개 이상의 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환된 것인 방법이 존재한다.
화학식 11 또는 11a의 화합물 또는 그의 염을 개환시켜 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 제공할 수 있다. 화학식 11 또는 11a의 화합물의 개환은 수소화 조건, 예컨대 수소화 촉매 및 수소 기체를 이용하는 조건 하에 수행될 수 있다. 적합한 수소화 촉매는 탄소상 팔라듐 (예를 들어, 10% 탄소상 팔라듐), 라니 니켈 및 윌킨슨 촉매를 포함한다. 적합한 용매는 양성자성 유기 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올을 포함한다. 반응은 약 25℃ 내지 40℃의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다.
화학식 II의 화합물을 임의로 화학식 II의 화합물의 아민-보호된 버전, 예컨대 각각의 R1d가 독립적으로 아민 보호기인 화학식 12의 화합물 또는 그의 염으로 전환시킬 수 있다. 적합한 아민 보호기는, 예를 들어 (C1-C6)알킬 알킬 카르바메이트 및 아릴메틸 카르바메이트 (예를 들어, t-부틸 카르바메이트, 벤질 카르바메이트)를 포함하고, 여기서 카르바메이트는 1개 이상의 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시 기로 임의로 치환될 수 있다. 디아민의 이러한 보호는 단리 또는 정제를 증진시킬 수 있다. 보호 단계는 보호기를 도입하기에 적합한 시약, 예컨대 카르바메이트 무수물 (예를 들어, 디-t-부틸 디카르보네이트) 및 적합한 염기, 예컨대 아민 염기 (예를 들어, 알킬아민, 예컨대 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, N-메틸 모르폴린) 또는 무기 염기, 예컨대 카르보네이트 염기 (예를 들어, 탄산칼륨 또는 탄산세슘)로 수행될 수 있다. 적합한 용매는 비양성자성 유기 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 또는 메틸렌 클로라이드를 포함한다. 반응은 약 0℃ 내지 25℃의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다. 이러한 단계는 정제 및/또는 단리를 용이하게 할 수 있다. 화학식 12의 화합물 또는 그의 염은 본원에 기재되어 있는 절차에 의해 화학식 II의 화합물 또는 그의 염 또는 화학식 6의 화합물 또는 그의 염으로 편리하게 다시 전환될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, (11 또는 11a의 II로의 전환 후), 반응식 4 내지 12에 요약되어 있고 하기 본원에 기재되어 있는 단계 중 임의의 것에 의해 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 화학식 I의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 화학식 II의 화합물 또는 그의 염을 화학식 I의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 방법이 존재한다
화학식 4의 화합물의 대안적 제조:
Figure pct00092
한 실시양태에서, 화학식 9 (또는 9a)의 화합물 또는 그의 염을 환원시켜 상응하는 화학식 4의 화합물 또는 그의 염을 제공하며, 여기서 R1a는 -C(O)OCH2Ph이고, 여기서 -C(O)OCH2Ph는 1개 이상의 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환되고; R1c는 -C(O)O(C1-C6)알킬이고, 여기서 -C(O)O(C1-C6)알킬은 1개 이상의 할로겐 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환되고; R4는 -SO2(C1-C6)알킬 또는 -SO2아릴이고, 여기서 -SO2(C1-C6)알킬은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고, -SO2아릴은 1개 이상의 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 NO2로 임의로 치환된 것인 방법이 존재한다.
화학식 9 또는 9a의 화합물 또는 그의 염을 환원시켜 상응하는 화학식 4의 화합물 또는 그의 염을 제공할 수 있다. 환원은 9 또는 9a를 환원제, 예컨대 수소화물 환원제로 처리함으로써 수행될 수 있다. 적합한 수소화물 환원제는 수소화나트륨, 수소화칼륨 및 수소화붕소나트륨을 포함한다. 적합한 용매는 에테르성 용매, 예컨대 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 및 에틸 에테르를 포함한다. 반응은 약 0℃ 내지 60℃의 온도에서 편리하게 수행될 수 있다.
또 다른 실시양태에서,
a) 반응식 1에 요약되어 있고 하기 본원에 기재되어 있는 단계에 의해 화학식 4의 화합물 또는 그의 염을 화학식 II의 화합물 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키고;
b) 반응식 4 내지 12에 요약되어 있고 하기 본원에 기재되어 있는 단계 중 임의의 것에 의해 화학식 II의 화합물 또는 화학식 III의 화합물 또는 그의 염을 화학식 I의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 것
을 포함하는, 화학식 4의 화합물 또는 그의 염을 화학식 I의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 방법이 존재한다.
화학식 I의 화합물의 제조:
화학식 II 및 III의 화합물은 국제 특허 출원 WO2010/115000 (페이지 26-32)에 기재되어 있는 절차에 따라 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다. 반응식 4, 5, 6 및 7은 이들 절차를 요약한다.
<반응식 4>
Figure pct00093
<반응식 5>
Figure pct00094
<반응식 6>
Figure pct00095
화학식 VIII의 화합물의 제조:
Figure pct00096
화학식 VIII의 혼합된 카르보네이트는 5-히드록시메틸티아졸을 염기의 존재 하에 카르보닐 탄소, 예컨대 포스겐에 인접한 이탈기를 갖는 적합한 카르보네이트 또는 카르보네이트 등가물로 처리함으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 적합한 카르보네이트는 비스-(4-니트로페닐)카르보네이트 및 디숙신이미딜 카르보네이트를 포함한다. 반응은 적합한 비양성자성 유기 용매, 예컨대 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 1,2-디클로로에탄 또는 디에틸에테르, 또는 그의 혼합물 중에서 편리하게 수행될 수 있다. 적합한 염기는 트리알킬아민 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민, N-메틸 모르폴린 및 트리에틸아민을 포함한다.
화학식 III의 화합물 또는 그의 염의 제조
Figure pct00097
화학식 III의 화합물 또는 그의 염은 적합한 용매 중에서 적합한 염기의 존재 하에 화학식 VIII의 카르보네이트 또는 그의 염으로 처리함으로써 화학식 II의 화합물 또는 그의 염으로부터 제조될 수 있다. 적합한 염기는 카르보네이트 염기 (예를 들어, 탄산칼륨) 및 트리알킬아민 (예를 들어, 디이소프로필에틸아민 또는 N-메틸 모르폴린)을 포함한다. 적합한 용매는 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 1,2-디클로로에탄, 이소프로필아세테이트 및 디에틸에테르, 및 그의 혼합물과 같은 용매를 포함한다.
화학식 XI의 화합물의 제조:
Figure pct00098
R3이 H인 화학식 XI의 화합물 또는 그의 염은 물 및 아세트산의 존재 하에 L-메티오닌을 알킬화제로 처리함으로써 제조될 수 있다. 적합한 알킬화제는 알킬 브로마이드 (브로모아세트산), 알킬 아이오다이드, 알킬 클로라이드 및 디메틸 술페이트를 포함한다. 반응은 알콜 (예를 들어, 이소프로판올), 물 및 아세트산을 포함하는 용매 중에서 편리하게 수행될 수 있다. 반응은 약 22℃ 내지 약 90℃의 온도에서 수행될 수 있다. R3이 보호기 (예를 들어, 카르바메이트, 아미드 또는 벤질 보호기)인 화학식 XI의 화합물 또는 그의 염은 R3이 수소인 상응하는 화학식 XI의 화합물을 보호하여 R3이 보호기인 화학식 XI의 화합물 또는 그의 염을 제공함으로써 제조될 수 있다.
화학식 XII의 화합물의 제조:
Figure pct00099
화학식 XII의 화합물은 적합한 염기 및 카르보닐 공급원, 예컨대 CDI의 존재 하에 약 0℃ 내지 약 30℃의 온도에서 비양성자성 용매 중에서 R3이 H 또는 보호기 (예를 들어, 카르바메이트, 아미드 또는 벤질 보호기)인 화학식 XI의 화합물 또는 그의 염을 화학식 XIX의 화합물 또는 그의 염으로 처리함으로써 제조될 수 있다. R3이 보호기인 경우에는, 그것을 후속적으로 제거하여 화학식 XII의 화합물 또는 그의 염을 제공할 수 있다. 적합한 염기는 금속 수소화물 (예를 들어, 수소화나트륨) 및 트리알킬아민 (예를 들어, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, N-메틸 모르폴린 또는 DBU)을 포함한다. 적합한 비양성자성 용매는 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란 및 디클로로메탄, 및 그의 혼합물을 포함한다.
화학식 XIII의 화합물의 제조:
Figure pct00100
화학식 XIII의 화합물은 알콜 ROH의 존재 하에 비양성자성 용매 중에서 화학식 XII의 화합물 또는 그의 염을 적합한 아이오다이드 공급원 (예를 들어, 트리메틸실릴 아이오다이드, 아이오딘화수소 또는 아이오딘화나트륨 및 트리메틸실릴 클로라이드)으로 처리하여 R이 (C1-C8)알킬인 화학식 XIII의 화합물을 제공함으로써 제조될 수 있다. 적합한 비양성자성 용매는 테트라히드로푸란, 2-메틸테트라히드로푸란, 디클로로메탄 및 아세토니트릴, 및 그의 혼합물을 포함한다. 반응은 전형적으로 약 0℃ 내지 약 22℃의 온도에서 수행될 수 있다.
화학식 XIV의 화합물 또는 그의 염의 제조:
Figure pct00101
화학식 XIV의 화합물 또는 그의 염은 R이 (C1-C8)알킬인 화학식 XIII의 화합물을 모르폴린으로 처리하여 화학식 XIV의 화합물 또는 그의 염을 제공함으로써 제조될 수 있다. 생성된 화학식 XIV의 화합물을 유기 용매 중에서 산 (예를 들어, 옥살산, 시트르산 또는 푸마르산과 같은 유기 산 또는 무기 산)으로 처리함으로써 상응하는 염으로 전환시킬 수 있다. 적합한 용매는 tert-부틸 메틸 에테르, 메틸렌 클로라이드, 테트라히드로푸란, 아세톤, 아세토니트릴, 톨루엔, 헵탄, 이소프로필 아세테이트, 에틸 아세테이트 및 알콜, 및 그의 혼합물을 포함한다. 염 형성은 전형적으로 약 22℃ 내지 약 60℃의 온도에서 수행될 수 있다.
화학식 X의 화합물의 제조:
Figure pct00102
M+가 반대이온인 화학식 X의 화합물 또는 그의 염은 표준 조건 하에 R이 (C1-C8)알킬인 화학식 XIV의 에스테르 또는 그의 염을 가수분해함으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 가수분해는 약 -10℃ 내지 약 28℃의 온도에서 염기 (예를 들어, 수산화칼륨 또는 수산화리튬)의 존재 하에 수성 용매 (예를 들어, 물 및 디클로로메탄) 중에서 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 제조:
화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 M+가 반대이온인 화학식 X의 산 염과 화학식 III의 아민을 커플링시켜 상응하는 아미드를 형성함으로써 제조될 수 있다. 상기 아미드 형성 반응은 표준 조건 하에 수행될 수 있다. 예를 들어, 이것은 적합한 커플링제 (예를 들어, EDC·HCl 및 HOBt)의 존재 하에 적합한 유기 용매 (예를 들어, 디클로로메탄) 중에서 수행될 수 있다. 다른 적합한 아미드 커플링 시약 및 조건은 당업계에 공지되어 있다. 반응은 전형적으로 약 -30℃ 내지 약 20℃의 온도에서 수행될 수 있다.
생성된 화학식 I의 화합물은 표준 기술을 사용하여 단리될 수 있다. 여기에 또는 본 출원 전반에 걸쳐 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물은 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2009/135179에 기재된 바와 같은 고체 지지체 물질을 사용하여 단리될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 대안적 제조:
Figure pct00104
화학식 I의 화합물 또는 그의 염은 화학식 Xa의 산 또는 그의 염과 화학식 III의 아민 또는 그의 염을 커플링시켜 상응하는 아미드를 형성함으로써 제조될 수 있다. 상기 아미드 형성 반응은 표준 조건 하에 수행될 수 있다. 예를 들어, 이것은 적합한 커플링제 (예를 들어, EDC·HCl 및 HOBt)의 존재 하에 적합한 유기 용매 (예를 들어, 디클로로메탄) 중에서 수행될 수 있다. 다른 적합한 아미드 커플링 시약 및 조건은 당업계에 공지되어 있다. 반응은 전형적으로 약 -30℃ 내지 약 20℃의 온도에서 수행될 수 있다.
화학식 XII의 화합물의 대안적 제조:
상기 반응식 5에 나타낸 화학식 XII의 화합물은 또한 반응식 7에 도시된 바와 같이 제조될 수 있다.
<반응식 7>
Figure pct00105
화학식 XII의 화합물의 제조
화학식 XV의 아민 또는 그의 염을 비양성자성 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란 또는 2-메틸테트라히드로푸란) 중에서 적합한 염기 (예를 들어, 트리알킬아민, 예컨대 트리에틸아민, N-메틸 모르폴린, 디이소프로필에틸아민 또는 DBU; 수소화물 염기, 예컨대 수소화나트륨; 또는 아미드 염기, 예컨대 LiHMDS)의 존재 하에 카르보닐디이미다졸로 처리하여 화학식 XVI의 우레아를 제공할 수 있다. 화학식 XVI의 우레아를 비양성자성 용매 중에서 염기의 존재 하에 적합한 메틸화제 (예를 들어, 메틸 아이오다이드)로 알킬화시켜 화학식 XVII의 화합물을 제공한다. 적합한 메틸화제 (예를 들어, 메틸 아이오다이드)로의 추가의 알킬화는 화학식 XVIII의 염을 제공한다. 화학식 XVIII의 염을 적합한 염기 (예를 들어, 트리알킬아민, 예컨대 트리에틸아민, N-메틸 모르폴린, 디이소프로필에틸아민 또는 DBU)의 존재 하에 적합한 비양성자성 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란 또는 2-메틸테트라히드로푸란) 중에서 화학식 XI의 N-비보호된 아미노 γ-락톤 또는 상응하는 N-보호된 아미노 γ-락톤 (예를 들어, 카르바메이트, 아미드 또는 벤질아민)으로 처리하여 화학식 XII의 화합물을 제공한다. N-보호된 아미노 γ-락톤이 이전에 기재된 단계에서 이용된 경우 (즉, R3이 보호기인 화합물 XI)에는, 생성된 보호된 생성물을 탈보호시켜 화학식 XII의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 대안적 제조 방법:
화학식 II 및 III의 화합물을 또한 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2008/010921 (페이지 212-221) 및 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2008/103949 (페이지 248-259)에 기재되어 있는 절차에 따라 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다. 방법 I 내지 IV (반응식 8 내지 12 포함) 및 하기에 도시되어 있는 후속 실험 기록은 이들 절차를 기재한다.
방법 I:
<반응식 8>
Figure pct00106
i) CDI, DIPEA, CH2Cl2; ii) LiOH, THF/H2O; iii) 화학식 III의 화합물, DIPEA, EDC, HOBt, THF; iv) a. HCl/디옥산; b. Na2CO3; v) (BrCH2CH2)2O, NaHCO3, DMF
화합물 50
화합물 50은 켐 임펙스 인터내셔널(Chem Impex International)로부터 상업적으로 입수가능하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
화합물 51
화합물 50 (7.0 g, 26.0 mmol)을 CH2Cl2 (330 mL) 중에 용해시키고, 1,1-카르보닐디이미다졸 (4.22 g, 26.0 mmol)을 첨가한 후, i-Pr2NEt (19 mL, 104 mmol)를 첨가하였다. 용액을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 화합물 9 (4.44 g, 26.0 mmol)를 CH2Cl2 20 mL 중에 용해시키고, 반응 혼합물에 첨가하였다. 용액을 25℃에서 7시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 증발시켰다. 콤비플래쉬(Combiflash)® (고정상: 실리카 겔; 용리액: 66-100% EtOAc/헥산 구배)에 의한 정제로 화합물 51 (7.34 g)을 수득하였다.
Figure pct00107
화합물 52
화합물 51 (7.34 g, 17.13 mmol)을 THF (90 mL) 중에 용해시키고, 1M 수성 LiOH (35 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 1M HCl (51 mL)로 켄칭하고, 혼합물을 pH 2로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 화합물 52 (7.00 g)을 수득하였다. 회수된 화합물 52를 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00108
화합물 Q
화합물 52 (2.57 g, 6.21 mmol)를 THF (67 mL) 중에 용해시켰다. 화학식 III의 화합물 (2.10 g, 5.13 mmol)을 첨가한 후, HOBt (1.04 g, 7.70 mmol), i-Pr2NEt (3.67 mL, 20.52 mmol), 및 EDC (1.82 mL, 10.26 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 Na2CO3, 물, 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (고정상: 실리카 겔; 용리액: 5% iPrOH/CH2Cl2)에 의한 정제로 화합물 Q (3.02 g)를 수득하였다.
Figure pct00109
화합물 R
화합물 Q (3.02 g, 3.74 mmol)를 4.0 N HCl/디옥산 용액 (30 mL) 중에 현탁시키고, 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, Et2O를 반응 혼합물에 부었다. 생성된 현탁액을 1.5시간 동안 격렬히 교반하였다. 고체를 침강되도록 하고, 에테르 층을 따라내었다. Et2O로의 침전물의 세척을 2회 더 반복하였다. 생성물을 진공 하에 건조시켜 백색 고체 (3.18 g, 정량적 수율)를 수득하였다. 포화 수성 Na2CO3 용액을 상기 고체 (3.18 g)에, 고체가 사라질 때까지 교반하면서 첨가하였다. 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 실시예 R을 황색 발포체 (2.44g, 81%)로서 수득하였다. 회수된 화합물 R을 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
Figure pct00110
화학식 I의 화합물
화합물 R (1.00g, 1.42 mmol)을 DMF (20 mL) 중에 용해시키고, 브로모에틸 에테르 (196 μL, 1.56 mmol)를 적가한 후, NaHCO3 (0.239 g, 2.84 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 65℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 역상 HPLC (페노메넥스 시너지(Phenomenex Synergi)® Comb-HTS 칼럼, 용리액: 5-95% CH3CN/물)에 의한 정제로 화학식 I의 화합물 (580 mg, 53%)을 수득하였다.
Figure pct00111
방법 II:
<반응식 9>
Figure pct00112
화합물 54
화합물 54를 문헌 [J. Med. Chem. 1993, 36, 1384] (이는 모든 목적에 대해 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있는 절차에 따라 제조하였다.
0℃에서 H2O (8.8 mL) 중 화합물 53 (0.550 g, 5.28 mmol) (시그마-알드리치(Sigma-Aldrich))의 용액에 NaIO4 (1.016 g, 4.75 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃로 천천히 가온되도록 하고, 12시간 동안 교반하였다. 고체 NaHCO3을 반응 혼합물에 pH 7이 될 때까지 첨가하였다. CHCl3 (16 mL)을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반되도록 하였다. 혼합물을 여과하고, 고체를 CHCl3 (6 mL)으로 세척하였다. 합한 H2O/CHCl3 용액을 후속 단계에서 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
<반응식 10>
Figure pct00113
화학식 I의 화합물
CH3CN (5 mL) 중 화합물 R (70 mg, 0.1 mmol)의 용액에 물 (5 mL) 중 소듐 시아노보로히드라이드 (50 mg)를 첨가하였다. 상기 혼합물에 CHCl3/H2O (4 mL/1 mL) 중 디알데히드 화합물 54 (0.6 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 교반하고, 포화 Na2CO3 용액으로 염기성화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 역상 HPLC (페노메넥스 시너지® Comb-HTS 칼럼)에 의한 정제로 화학식 I의 화합물 (57 mg)을 수득하였다.
방법 III
<반응식 11>
Figure pct00114
i) TFA, CH2Cl2; ii) 화합물 54, NaBH3CN, H2O/CH3CN; iii) LiOH, THF/H2O; iv) 화학식 III의 화합물, DIPEA, EDC, HOBt, THF
화합물 55
화합물 51 (0.28 g, 0.66 mmol)을 CH2Cl2 (4 mL) 중에 용해시키고, TFA (1 mL)를 적가하였다. 반응물을 25℃에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 용매를 감압 하에 제거하여 화합물 55 (0.39 g)를 수득하였다.
Figure pct00115
화합물 56
CH3CN (45 mL) 중 화합물 55 (0.39 g, 0.89 mmol)의 용액에 NaBH3CN (0.45 g, 7.12 mmol) 및 H2O (45 mL)를 첨가하였다. CHCl3/H2O (40 mL) 중 화합물 54 (0.55 g, 5.34 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 Na2CO3으로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 순차적으로 추출하였다. 합한 유기 층을 H2O 및 염수로 순차적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 콤비플래쉬® (고정상: 실리카 겔; 용리액: 0-10% MeOH/CH2Cl2 구배)에 의한 정제로 화합물 56 (0.17 g)을 수득하였다.
Figure pct00116
화합물 57
화합물 56 (377 mg, 0.95 mmol)을 THF (4 mL) 중에 용해시키고, 1M 수성 LiOH (1.90 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 1M HCl로 중화시켰다. THF를 감압 하에 제거하고, 수용액을 동결건조시켜 화합물 57 (365 mg)을 수득하였다. 물질을 후속 단계에서 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
Figure pct00117
화학식 I의 화합물
화합물 52 대신에 화합물 57 (160 mg, 0.42 mmol)을 사용한 것을 제외하고 화합물 Q에 대한 것 (방법 I)과 동일한 절차에 따라 화학식 I의 화합물 (185 mg, 57%)을 제조하였다.
Figure pct00118
방법 IV
<반응식 12>
Figure pct00119
i) a. NaOH/H2O; b. BnBr; ii) SO3/피리딘; iii) 모르폴린/NaBH(OAc)3; iv) a. NaOH; b. HCl
화합물 59
0℃에서 에탄올 (366 mL) 중 화합물 122 (33 g, 112 mmol) (WO2008/010921의 방법에 의해 제조됨)의 용액에 물 (62 mL) 중 수산화나트륨 (4.7 g, 117 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 혼합물을 에탄올 (3x400 mL)과 공증발시키고, 60℃에서 2시간 동안 고진공 하에 건조시켜 백색 고체를 수득하였다. DMF (180 mL) 중 상기 고체의 용액에 벤질 브로마이드 (16.2 mL, 136 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 암흑 하에 16시간 동안 교반하고, 물 (300 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (4x300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물 (5x) 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 농축으로 화합물 59 (48 g)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다.
화합물 60
DMSO (225 mL) 및 Et3N (36 mL) 중 화합물 59 (33 g, 74 mmol)의 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 0 내지 10℃로 냉각시키고, SO3-피리딘 (45 g)을 첨가하고, 교반을 60분 동안 계속하였다. 얼음 (300 g)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. EtOAc (300 mL)를 첨가하고, 포화 Na2CO3을 pH가 9~10이 될 때까지 첨가하였다. 유기 상을 수성 상으로부터 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2x300ml)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 Na2CO3 (2x), 물 (3x), 및 염수로 세척하였다. 혼합물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 화합물 60 (32 g)을 수득하였으며, 이를 후속 단계에서 추가 정제 없이 직접 사용하였다.
화합물 61
반응 용기 주변에 수조를 놓고 CH3CN (325 mL) 중 화합물 60 (32 g)의 용액에 모르폴린 (12.9 mL, 148 mmol)을 첨가한 후, HOAc (8.9 mL, 148 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (47 g, 222 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 교반하였다. CH3CN을 감압 하에 제거하고, 혼합물을 EtOAc (300 mL)로 희석하였다. 포화 Na2CO3을 pH가 9~10이 될 때까지 첨가하였다. 유기 상을 수성 상으로부터 분리하고, 수성 상을 EtOAc (2x300 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 포화 Na2CO3 (2x), 물 (1x), 및 염수 (1x)로 세척하였다. 혼합물을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 생성된 잔류물을 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (EtOAc에서 DCM/iPrOH = 10/1)에 의해 정제하여 화합물 61 (30 g)을 수득하였다.
화합물 57
0℃에서 에탄올 (160 mL) 중 화합물 61 (26.5 g, 56 mmol)의 용액에 물 (30 mL) 중 수산화나트륨 (2.5 g, 62 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고, CH2Cl2 (6x100 mL)로 세척하였다. 수상을 12 N HCl (5.2 mL)로 산성화시키고, 감압 하에 건조시켜 화합물 57 (22 g)을 수득하였다.
화학식 I의 화합물
화합물 57을 상기 방법 III에 기재되어 있는 절차를 사용하여 화학식 I의 화합물로 전환시켰다.
하기는 비제한적 실시예를 예시한다.
실시예 1: 화합물 1b (1,6-디페닐-5S-tert-부톡시카르보닐아미노-3S-히드록시-2S-페닐메톡시-카르보닐아미노헥산)의 제조.
Figure pct00120
벤질 클로로포르메이트 (5.1 mL, 36 mmol)를 0℃에서 디클로로메탄 (200 mL) 중 아미노알콜 IV' (11.54 g, 30 mmol) 및 피리딘 (2.94 mL, 36 mmol)의 기계적 교반 혼합물에 대략 10분에 걸쳐 첨가 깔때기에 의해 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 반응물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 이 기간의 끝에서, HPLC 분석은 출발 알콜 IV'의 <3A%의 존재를 나타내었다. 반응 혼합물을 여과하고, 백색 잔류물 (아미노 알콜 IV')을 디클로로메탄 (100 mL)으로 세척하였다. 여과물을 분리 깔때기로 옮겼다. 유기 층을 차가운 (0℃) 5% 중황산나트륨 용액으로 2회 (2 x 75 mL), 포화 중탄산나트륨 용액으로 2회 (2 x 100 mL), 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 백색 고체를 수득하였으며, 이를 헥산으로 연화처리하고, 여과하였다. 카르바메이트 1b를 13.22 g (85%) 중량의 백색 고체로서 수득하였다. 박층 크로마토그래피 (tlc) 검정은 용리액으로서 25% 에틸 아세테이트/헥산을 사용할 때 SiO2 상에서 Rf = 0.19 또는 용리액으로서 50% 에틸 아세테이트/헥산을 사용할 때 SiO2 상에서 Rf = 0.75를 나타내었다.
Figure pct00121
실시예 2: 화합물 2b (3S-디티오탄산 1,6-디페닐-5S-tert-부톡시카르보닐아미노-2S-페닐메톡시카르보닐아미노헥산, 메틸 에스테르)의 제조.
Figure pct00122
수소화나트륨 (160 mg, 4 mmol, 60% 오일 분산액)을 실온에서 THF (30 mL) 중 카르바메이트 1b (2.07 g, 4 mmol)의 자기 교반 용액에 첨가하였다. 격렬한 기체 발생이 일어났다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 이황화탄소 (724 μL, 12 mmol)를 한 번에 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하여 황색 용액을 수득하였다. 이어서, 메틸 아이오다이드 (274 μL, 4.4 mmol)를 첨가하고, 반응물을 밤새 교반되도록 하였다. 이 기간의 끝에서, 반응을 완결된 것으로 판단하고, 혼합물을 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (300 mL) 및 pH 6 포스페이트 완충제 (100 mL)를 함유하는 분리 깔때기로 옮겼다. 혼합 후, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 재추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공 하에 용매를 제거하여 농후한 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 MTBE를 함유하는 실리카 겔 20mL 상에 흡착시켰다. 잔류물을 헥산에서 30% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 사용하여 플래쉬 실리카 겔 80 mL 상에서 크로마토그래피하여 목적 크산테이트 2b 1.79 g (74%)을 수득하였다. tlc 검정은 용리액으로서 25% 에틸 아세테이트/헥산을 사용할 때 SiO2 상에서 Rf = 0.64를 나타내었다.
Figure pct00123
실시예 3: 화합물 3b (3S-이미다졸카르보티오산 1,6-디페닐-5S-tert-부톡시카르보닐아미노-2S-페닐 메톡시카르보닐아미노헥산, 에스테르)의 제조.
Figure pct00124
티오카르보닐디이미다졸 (TCDI) (2.14 g, 12 mmol)을 실온에서 THF (30 mL) 중 알콜 1b (3.11 g, 6 mmol) 및 이미다졸 (408 mg, 6 mmol)의 자기 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 교반하고, HPLC 분석에 의해 완결된 것으로 판단하였다. 반응 혼합물을 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 중에 용해시키고, 분리 깔때기로 옮겼다. 유기 층을 차가운 (0℃) 5% 중황산나트륨 용액으로 2회 (2 x 100 mL), 및 포화 중탄산나트륨 용액 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매의 여과 및 진공 하의 제거로 4.1 g 조 반고체를 수득하였다. 조 고체를 플래쉬 실리카 겔 24 mL 상에 흡착시키고, 20% 에틸 아세테이트/헥산에서 60% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 사용하여 플래쉬 실리카 겔 82 mL 상에서 크로마토그래피하였다. 이미다졸리드 3b 생성물 (Im은 이미다졸-1-일임)을 백색 고체 발포체로서 3.5 g (93%) 수득하였다. tlc 검정은 용리액으로서 25% 에틸 아세테이트/헥산을 사용할 때 SiO2 상에서 Rf = 0.28 또는 용리액으로서 50% 에틸 아세테이트/헥산을 사용할 때 SiO2 상에서 Rf = 0.80을 나타내었다.
실시예 4: 화합물 4b (1,6-디페닐-5R-tert-부톡시카르보닐아미노-2R-페닐메톡시카르보닐아미노-헥산)의 제조.
Figure pct00125
디옥산 (4 mL) 중 크산테이트 2b (243 mg, 0.4 mmol) 및 벤조일 퍼옥시드 (97 mg, 0.4 mmol)의 용액을 105℃에서 디옥산 (8 mL) 및 1-에틸피페리딘 하이포포스파이트 (3.6 g, 20 mmol)의 자기 교반 탈산소화 혼합물에 2시간에 걸쳐 시린지 펌프를 통해 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 105℃에서 추가로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, HPLC 분석에 의해 완결된 것으로 판단하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액 (50 mL)에 붓고, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 2회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공 하에 용매를 제거하여 농후한 오일을 수득하였다. 오일을 100% 헥산에서 40% 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 실리카 겔 (20 mL) 상에서 크로마토그래피하여 백색 고체 (94A% 순도) 200 mg (100%)을 수득하였다. 백색 고체를 헥산/MTBE (1:5, 15 mL)로부터 재결정화하였다. 생성물 4b를 >99A% 순도로 160 mg (80% 수율) 수득하였다. tlc 검정은 용리액으로서 25% 에틸 아세테이트/헥산을 사용할 때 SiO2 상에서 Rf = 0.61을 나타내었다.
Figure pct00126
실시예 5: 화합물 4b (1,6-디페닐-5R-tert-부톡시카르보닐아미노-2R-페닐메톡시카르보닐아미노-헥산)의 제조.
Figure pct00127
디옥산 (32 mL) 중 티오노이미다졸리드 3b (2.02 g, 3.2 mmol) 및 디메틸 포스파이트 (14.7 mL, 160 mmol)의 자기 교반 용액을 105℃로 가열하였다. 디옥산 (2.3 mL) 중 벤조일 퍼옥시드 (465 mg, 1.92 mmol)의 용액을 가열된 용액에 6시간에 걸쳐 시린지 펌프를 통해 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 105℃에서 추가로 2시간 동안 가열한 다음, 밤새 냉각되도록 하였다. 이 기간의 끝에서, 반응을 HPLC에 의해 분석하였고, 이는 완결된 것으로 밝혀졌다. 반응 혼합물을 차가운 (0℃) 포화 중탄산나트륨 용액에 부었다. 약간의 침전물이 형성되었다. 켄칭한 반응 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고, 에틸 아세테이트로 2회 (2 x 250 mL) 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물로 2회 (2 x 200 mL), 및 염수 (200 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 2.2 g 조 반고체를 수득하였다. 조 물질을 플래쉬 실리카 겔 (14 mL) 상에 흡착시키고, 100% 헥산에서 30% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 사용하여 플래쉬 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 화합물 4b를 HPLC에 의해 대략 80% 순도로 1.28 g (80%) 중량의 백색 고체로서 수득하였다. MTBE/헥산 (5:1, 65 mL)으로 고체를 재결정화하여 4b를 >99% 순도로 1.04 g (65%) 수득하였다. tlc 검정은 용리액으로서 25% 에틸 아세테이트/헥산을 사용할 때 SiO2 상에서 Rf = 0.61을 나타내었다.
Figure pct00128
실시예 6: 화합물 V' (1,6-디페닐-5S-tert-부톡시카르보닐아미노-3S-히드록시-2S-(5-티아졸메톡시)카르보닐아미노헥산)의 제조.
Figure pct00129
실온에서 아세토니트릴 (100 mL) 중 아미노 알콜 IV' (3.84 g, 10 mmol)의 자기 교반 혼합물에 ((5-티아졸)메틸)-4-니트로페닐 카르보네이트 (3.08 g, 11 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 대략 20분 동안 교반한 다음, 디이소프로필에틸아민 (2 mL, 11 mmol)을 첨가하였다. 반응물이 실온에서 48시간 동안 교반되도록 하였다. 이 시점에, 반응을 HPLC에 의해 분석하여 완결된 것으로 판단하였다. 반응 혼합물을 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 분리 깔때기로 옮겼다. 반응 혼합물을 차가운 (0℃) 5% 중황산나트륨 용액으로 2회 (2 x 75 mL), 1M 탄산나트륨 용액으로 2회 (2 x100 mL), 및 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하여 조 물질 6 g을 수득하였다. 잔류물을 20% 에틸 아세테이트/헥산에서 60% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 사용하여 실리카 겔 (100 mL) 상에서 크로마토그래피하여 목적 카르바메이트 V'를 백색 고체로서 4.97 g (94%) 수득하였다. tlc 검정은 용리액으로서 50% 에틸 아세테이트/헥산을 사용할 때 SiO2 상에서 Rf = 0.32를 나타내었다.
Figure pct00130
실시예 7: 화합물 7b (3S-이미다졸카르보티오산 1,6-디페닐-5S-tert-부톡시카르보닐아미노-2S-(5-티아졸메톡시카르보닐아미노헥산, 에스테르)의 제조.
Figure pct00131
티오카르보닐디이미다졸 (TCDI) (1.07 g, 6 mmol)을 실온에서 THF (20 mL) 중 알콜 V' (1.58 g, 3 mmol) 및 이미다졸 (204 mg, 3 mmol)의 자기 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 교반한 다음, HPLC에 의해 완결된 것으로 결정하였다. 반응 혼합물을 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (200 mL) 중에 용해시키고, 분리 깔때기로 옮겼다. 유기 층을 차가운 (0℃) 5% 중황산나트륨 용액으로 2회 (2 x 50 mL), 및 포화 중탄산나트륨 용액 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 고체를 여과하여 2.2 g 조 생성물을 수득하였다. 조 고체를 플래쉬 실리카 겔 14 mL 상에 흡착시키고, 20% 에틸 아세테이트/헥산에서 60% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 사용하여 플래쉬 실리카 겔 40 mL 상에서 크로마토그래피하여 이미다졸리드 7b (Im은 이미다졸-1-일임) 1.9 g (>99%)을 백색 고체 발포체로서 97A% 순도로 수득하였다. tlc 검정은 용리액으로서 50% 에틸 아세테이트/헥산을 사용할 때 SiO2 상에서 Rf = 0.32를 나타내었다.
Figure pct00132
실시예 8: 화합물 6 (1,6-디페닐-5S-tert-부톡시카르보닐아미노-2S-(5-티아졸메톡시)카르보닐아미노-헥산)의 제조.
Figure pct00133
디옥산 (1.5 mL) 중 크산테이트 7b (64 mg, 0.1 mmol) 및 벤조일 퍼옥시드 (18 mg, 0.075 mmol)의 용액을 105℃에서 디옥산 (3 mL) 및 1-에틸피페리딘 하이포포스파이트 (900 mg, 5 mmol)의 자기 교반 탈산소화 혼합물에 2시간에 걸쳐 시린지 펌프를 통해 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 105℃에서 추가로 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, HPLC 분석에 의해 완결된 것으로 판단하였다. 단리된 생성물 혼합물은 알콜 V' 및 화합물 6을 2:1 비로 함유하였다.
실시예 9: 화합물 13 (2R-(2S-t-부톡시카르보닐아미노-3-페닐프로필)-3S-벤질아지리딘)의 제조.
Figure pct00134
디이소프로필 디아조디카르복실레이트 (17.3 mL, 88 mmol)를 5℃에서 톨루엔 (300 mL) 중 트리페닐포스핀 (23.1 g, 88 mmol)의 기계적 교반 용액에 첨가하였다. 첨가 동안 온도는 10℃ 초과로 상승되지 않도록 하였다. 용액을 5℃로 다시 냉각시킨 다음, 아미노알콜 IV' (30.76 g, 80 mmol)를 대략 10분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 생성된 현탁액을 48시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물을 여과하고, 차가운 (0℃) 톨루엔 150 mL로 세척하고, 건조시켜 백색 고체 35 g을 수득하였다. 백색 고체를 메탄올 130 mL 및 물 88 mL의 혼합물로부터 재결정화하여 13을 18.7 g (63%) 수득하였다. 재결정화 모액 및 여과물을 함께 첨가하고, 진공 하에 농축시켜 황색 반고체 43 g을 수득하였다. 잔류물을 메탄올 및 물의 1:1 혼합물 400 mL와 함께 밤새 교반하여 백색 고체 (37 g)를 형성하였다. 이 물질을 50% 메탄올/물에서 90% 메탄올/물 구배를 사용하여 C-18 역상 실리카 겔 (1200 g) 상에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 용매를 진공 하에 제거하여 13을 백색 고체 (2.9 g, 10%)로서 수득하였다. 아지리딘 13의 2개의 수확물을 합한 전체는 21.6 g (73%)이었다.
Figure pct00135
실시예 10: 화합물 9b (3S-톨루엔-4-술폰산 1,6-디페닐-5S-tert-부톡시카르보닐아미노-2S-페닐 메톡시카르보닐아미노헥산, 에스테르)의 제조.
Figure pct00136
p-톨루엔술포닐 클로라이드 (19.5 g, 102 mmol)를 실온에서 피리딘 (80 mL) 중에 용해된 카르바메이트 1b (26.5 g, 51 mmol)의 용액에 한 번에 첨가하였다. 약간의 발열 (~5℃)이 나타났다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 기간의 끝에서, 반응을 tlc 검정에 의해 완결된 것으로 판단하였다. 반응 혼합물을 물 (500 mL)에 붓고, 20% 에틸 아세테이트/헥산 (1 L)으로 추출하였다. 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔과 공비시켰지만, 농축이 완결된 후, 잔류물은 여전히 약간의 피리딘을 함유하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트를 함유하는 실리카 겔 200 mL 상에 흡착시켰다. 에틸 아세테이트의 제거 후, 헥산을 실리카 겔에 첨가하였다. 헥산의 제거로 자유-유동 실리카를 수득하였고, 이를 실리카 겔 패드 (400 mL)의 상부에 로딩하였다. 실리카 플러그를 헥산 (2 L), 10% 에틸 아세테이트/헥산 (4 L) 및 20% 에틸 아세테이트/헥산 (4 L)으로 헹구었다. 생성물을 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 용리시켰다. 분획을 함유하는 생성물의 조합 및 진공 하의 용매의 제거로 목적 토실레이트 9b를 백색 고체로서 25.4 g (74% 수율) 수득하였다. tlc 검정은 용리액으로서 25% 에틸 아세테이트/헥산을 사용할 때 SiO2 상에서 Rf = 0.54를 나타내었다.
Figure pct00137
실시예 11: 화합물 10b (3S-톨루엔-4-술폰산 1,6-디페닐-5S-아미노-2S-페닐메톡시카르보닐 아미노헥산, 에스테르)의 제조.
Figure pct00138
디클로로메탄 (50 mL)을 토실레이트 9b (6.73 g, 10 mmol)을 함유하는 125 mL 3구 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 (20 mL, 260 mmol)을 5분에 걸쳐 첨가 깔때기를 통해 적가하고, 생성된 혼합물을 -20℃에서 10분 동안 교반한 다음, 실온으로 가온되도록 하고, 45분 동안 교반하였다. 이 시점에, HPLC에 의한 분석은 반응이 완결되었음을 나타내었다.
중탄산나트륨의 1.2M (10%) 용액 (420 mL) 및 얼음 (100 g)의 혼합물을 제조하였다. 반응 혼합물을 얼음 및 중탄산나트륨 용액의 급속 교반 혼합물에 천천히 (발포) 부었다. 모든 반응 혼합물을 첨가하였을 때, 혼합물의 pH는 대략 8이었다. 이어서, 2-상 혼합물을 분리 깔때기에 부었다. 층을 분리하였다. 수성 상을 디클로로메탄으로 2회 (2 x 100 mL) 세척하였다. 합한 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공 하에 용매를 제거하여 토실레이트 10b를 고체 발포체로서 5.8 g (100%) 수득하였다. tlc 검정은 용리액으로서 50% 에틸 아세테이트/헥산을 사용할 때 SiO2 상에서 Rf = 0.32를 나타내었다.
Figure pct00139
실시예 12: 화합물 11b (2R-(2S-아미노-3-페닐프로필)-3S-벤질아지리딘-1-카르복실산 벤질 에스테르)의 제조.
Figure pct00140
THF (7.4 mL, 7.4 mmol) 중 1M 포타슘 t-부톡시드 용액을 -20℃에서 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 아미노 토실레이트 10b (4.0 g, 7 mmol)의 용액에 첨가하였다. 첨가 동안, 2 내지 3℃의 발열이 나타났다. 첨가가 완결된 후, 반응 혼합물을 0℃로 가온되도록 하였다. TLC 및 HPLC는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 pH 6 포스페이트 완충제 200 mL에 부어 반응을 켄칭하였다. 이어서, 상기 혼합물을 분리 깔때기로 옮기고, 에틸 아세테이트 (2 x 150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 진공 하의 용매의 제거로 목적 물질을 농후한 액체로서 2.91 g (>100%) 수득하였다. 조 물질을 40% 에틸 아세테이트/헥산에서 100% 에틸 아세테이트 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 아지리딘 11b (2.58 g, 92% 수율)를 점착성 백색 고체로서 수득하였다. tlc 검정은 용리액으로서 50% 에틸 아세테이트/헥산을 사용할 때 SiO2 상에서 Rf = 0.25를 나타내었다.
Figure pct00141
실시예 13: 화합물 12 (1,6-디페닐-2R-(t-부톡시카르보닐)아미노-5R-카르밤산, t-부틸 에스테르) 및 화합물 12a (1,6-디페닐-2R-(t-부톡시카르보닐)아미노-4S-카르밤산, t-부틸 에스테르)의 제조.
Figure pct00142
아지리딘 11b (400 mg, 1 mmol), 10% 탄소 상 팔라듐 (50% 물 습윤) (200 mg) 및 무수 에탄올 (20 mL)을 교반용 막대가 구비된 압력 용기에 첨가하였다. 용기의 마개를 막고, 질소로의 진공 퍼징을 3회 수행하였다. 이어서, 수소로의 진공 퍼징을 2회 수행하였다. 이어서, 수소의 압력을 50 psi로 조절하고, 반응물을 밤새 교반되도록 하였다. 아침에, 반응을 HPLC에 의해 분석하였다. 출발 물질은 소모되어 2종의 생성물로 전환되었다. 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 에탄올로 완전히 세척하였다. 진공 하에 용매를 제거하여 투명한 오일 268 mg (100%)을 수득하였다.
투명한 오일 (268 mg, 1 mmol)을 THF (5 mL) 중에 용해시켰다. 디-t-부틸 디카르보네이트 (655 mg, 3 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (523 μL, 3 mmol)을 반응물에 첨가하였다. 반응물을 48시간 동안 교반되도록 하였다. 반응물의 HPLC는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 용매를 제거하고, 잔류물을 헥산에서 30% 에틸 아세테이트/헥산 구배를 사용하여 실리카 겔 (40 mL) 상에서 크로마토그래피하였다. 2종의 성분을 수득하였다. 제1 성분은 12a로서 확인되었고 99 mg (21% 수율) 중량이었다 (tlc 검정은 SiO2, 10% 에틸 아세테이트/헥산 상에서 Rf = 0.30을 나타냄).
Figure pct00143
제2 성분은 12로서 확인되었고 255 mg (54% 수율) 중량이었다 (tlc 검정은 SiO2, 10% 에틸 아세테이트/헥산 상에서 Rf = 0.24를 나타냄).
Figure pct00144
실시예 14: 화합물 IIa (1,6-디페닐-2R,5R-디아미노헥산 디히드로클로라이드)의 제조.
Figure pct00145
10% 탄소 상 팔라듐 (50 mg)을 교반용 막대가 구비된 후벽 수소화 용기 내에서 에탄올 (25 mL) 중 4a' 및 4b (285 mg, 0.57 mmol)의 40:60 혼합물에 첨가하였다. 질소로의 진공 퍼징 3 주기 후, 수소로의 진공 퍼징을 3회 수행하였다. 내부 수소압을 50 psi로 설정하고, 반응물을 실온에서 48시간 동안 교반되도록 하였다. 이 시간의 끝에서, 반응을 HPLC에 의해 분석하였고, 이는 완결된 것으로 밝혀졌다. 반응물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 에탄올 (25 mL)로 완전히 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하여 투명한 오일 223 mg (~100%)을 수득하였다. 오일을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 5를 농후한 오일로서 150 mg (73% 수율) 수득하였고, 이는 정치 시 응고되었다.
화합물 5 (100 mg, 0.27 mmol)를 이소프로판올 (3 mL) 중 5M HCl에 첨가하였다. 대략 10분 후에 용액이 형성되었고, 30분 후에 미세한 백색 침전물이 용액으로부터 생성되기 시작하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반되도록 하였다. 이 기간의 끝에서, 반응을 HPLC 분석에 의해 완결된 것으로 판단하였다. 분취액 (1 mL)을 반응물로부터 제거하고, 용매를 질소 폭기로 제거하였다. 백색 고체가 형성되었다. 수산화나트륨 (1N NaOH 용액 3 mL)을 고체에 첨가하였다. 유기 액체를 분리하여 MTBE 내로 분배하였다. MTBE 용액을 분리하고, 질소 폭기로 배출시켰다. 용매를 제거한 후, 화합물 II (IIa의 유리 염기) (19 mg, 28% 수율)를 투명한 농후 오일로서 수득하였다.
이소프로판올/HCl 혼합물의 나머지를 디에틸 에테르 (10 mL)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 드라이아이스조에서 -78℃로 냉각시키고 여과하였다. 백색 고체를 디에틸 에테르 (10 mL)로 세척하고, 진공 오븐 (가열 없음)에서 25 mm Hg 진공 하에 건조시켰다. 화합물 IIa (50 mg, 54% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
5의 이소프로판올 중 HCl로의 탈보호로부터의 IIa 염 샘플 50 mg 및 II 19 mg의 HPLC 분석을 수행하였다. IIa의 부분입체이성질체 과량은 >99%였다. II의 부분입체이성질체 과량은 96.3%였다.
모든 공보, 특허 및 특허 문헌은 개별적으로 참조로 포함되는 것과 같이 본원에 참조로 포함된다. 다양한 실시양태 및 기술이 기재되어 있다. 그러나, 본 개시내용의 취지 및 범위 내에 유지되면서 다수의 변경 및 변형이 이루어질 수 있음이 이해되어야 한다.

Claims (17)

  1. Figure pct00146

    로부터 선택되며, 여기서
    R1a 및 R1b는 각각 독립적으로 아민 보호기이거나; 또는 R1a는 아민 보호기이고, R1b는 H이고;
    R1c는 -C(O)O(C1-C6)알킬이고, 여기서 -C(O)O(C1-C6)알킬은 1개 이상의 할로겐 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환되고;
    R2는 -SMe 또는 이미다졸-1-일이고;
    R4는 -SO2(C1-C6)알킬 또는 -SO2아릴이고, 여기서 -SO2(C1-C6)알킬은 1개 이상의 할로겐으로 임의로 치환되고, -SO2아릴은 1개 이상의 할로겐, (C1-C6)알킬 또는 NO2로 임의로 치환되고;
    단,
    Figure pct00147

    은 아닌 화합물 및 그의 염.
  2. 제1항에 있어서,
    Figure pct00148

    로부터 선택되는 화합물 및 그의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1a 및 R1b가 각각 독립적으로 -C(O)O-CH2Ph, -C(O)O(C1-C6)알킬 또는 Ph-CH2-이거나; 또는 R1a가 -C(O)O-CH2Ph, -C(O)O(C1-C6)알킬 또는 Ph-CH2-이고, R1b가 H이고; 여기서 R1a 및 R1b의 임의의 C(O)O-CH2Ph, -C(O)O(C1-C6)알킬 또는 Ph-CH2-가 1개 이상의 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환된 것인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1a가 -C(O)O-CH2Ph이고, R1b가 H이고; 여기서 R1a의 임의의 -C(O)O-CH2Ph가 1개 이상의 (C1-C6)알킬 또는 (C1-C6)알콕시로 임의로 치환된 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    Figure pct00149

    로부터 선택되는 화합물 및 그의 염.
  6. 제1항에 있어서,
    Figure pct00150

    를 포함하는 화합물 또는 그의 염.
  7. 제1항에 있어서,
    Figure pct00151

    를 포함하는 화합물 또는 그의 염.
  8. 제1항에 있어서,
    Figure pct00152

    를 포함하는 화합물 또는 그의 염.
  9. 제1항에 있어서,
    Figure pct00153

    를 포함하는 화합물 또는 그의 염.
  10. 제1항에 있어서,
    Figure pct00154

    를 포함하는 화합물 또는 그의 염.
  11. 제1항에 있어서,
    Figure pct00155

    를 포함하는 화합물 또는 그의 염.
  12. 제1항에 있어서,
    Figure pct00156

    를 포함하는 화합물 또는 그의 염.
  13. 제1항에 있어서,
    Figure pct00157

    를 포함하는 화합물 또는 그의 염.
  14. 제1항에 있어서,
    Figure pct00158

    를 포함하는 화합물 또는 그의 염.
  15. 제1항에 있어서,
    Figure pct00159

    를 포함하는 화합물 또는 그의 염.
  16. 제1항의 화합물을 전환시키는 것을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법.
    <화학식 I>
    Figure pct00160
  17. 제16항에 있어서, 제1항의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 염으로 전환시키는 것을 추가로 포함하는 방법.
    <화학식 III>
    Figure pct00161
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