CN112500367A - 一种利托那韦中间体的精制方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种利托那韦中间体的精制方法，属于医药技术领域。该方法以(2S,3S,5S)‑5‑(叔丁氧羰基)氨基‑2‑氨基‑3‑羟基‑1,6‑二苯基己烷为原料，与((5‑噻唑基)甲基)‑(4‑硝基苯基)碳酸酯发生氨酯交换生成中间产物，中间产物先酸解成盐酸盐，然后加碱游离，经精制后，得到利托那韦中间体(2S,3S,5S)‑5‑氨基‑2‑(N‑((5‑噻唑基)‑甲氧羰基)氨基)‑1,6‑二苯基‑3‑羟基己烷。本发明的方法工艺简单，有利于提高收率、缩短生产周期、减少工艺三废、适合工业生产使用。

Description

一种利托那韦中间体的精制方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种利托那韦中间体的精制方法。

背景技术

利托那韦是人免疫缺陷病毒-1(HIV-1)和人免疫缺陷病毒-2(HIV-2)天冬氨酸蛋白酶的有效抑制剂，目前临床多将利托那韦与洛匹那韦联合应用，通过利托那韦与洛匹那韦对代谢酶以及转运体的竞争性抑制作用，有效提高洛匹那韦的血药浓度，提高治疗作用。

利托那韦是具有4个手性中心和两个噻唑杂环的氨基醇化合物，目前文献报道的合成路线主要是先构建氨基醇化合物的母核结构，其次再往上面分别接入两个侧链。其中利托那韦的中间体(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羟基己烷合成过程路线较长、生产周期长、收率偏低，并且工艺中产生的难以处理的有机三废量高。

发明内容

本发明的目的，在于提供一种利托那韦中间体的精制方法，工艺简单，有利于提高收率、缩短生产周期、减少工艺三废、适合工业生产使用。

为了达成上述目的，本发明的解决方案是：

一种利托那韦中间体的精制方法，具体如下：

以(2S,3S,5S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-2-氨基-3-羟基-1,6-二苯基己烷为原料，与((5-噻唑基)甲基)-(4-硝基苯基)碳酸酯发生氨酯交换生成中间产物，中间产物先酸解成盐酸盐，然后加碱游离，经精制后，得到利托那韦中间体(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羟基己烷。

反应路线如下式：

进一步地，所述氨酯交换的具体过程为：

将(2S,3S,5S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-2-氨基-3-羟基-1,6-二苯基己烷、((5-噻唑基)甲基)-(4-硝基苯基)碳酸酯和乙酸乙酯混合，在50～60℃保温进行反应，反应结束后将反应液抽滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液盐洗。

进一步地，(2S,3S,5S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-2-氨基-3-羟基-1,6-二苯基己烷和((5-噻唑基)甲基)-(4-硝基苯基)碳酸酯的摩尔比为1：1.05；反应时间为8～12h。

进一步地，采用氨水终止反应。

进一步地，所述酸解的具体过程为：

向氨酯交换得到的有机层中滴加浓盐酸，搅拌反应，反应液抽滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，得到盐酸盐。

进一步地，滴加浓盐酸的过程控制体系温度为25～30℃，搅拌反应的时间为50～70min。

进一步地，所述加碱游离的具体过程为：

将盐酸盐、水、乙酸乙酯混合，向混合物中滴加液碱，10℃保温反应，反应结束后静置，分离有机层，有机层用水洗涤，合并所有水层，加入乙酸乙酯，再次分离有机层，加入饱和盐水洗涤，静置后加入无水硫酸钠干燥，抽滤并用乙酸乙酯洗涤滤饼，将有机层减压浓缩，得到粗品。

进一步地，所述精制的具体过程为：

用乙酸乙酯将中间体粗品溶解，氮气保护下，将体系降温至20～30℃并加入正庚烷，保温搅拌30～60min后，将体系温度降至10～15℃保温2h，之后滴加正庚烷，滴加结束后保温搅拌1h，继续降温至10℃以下保温1h，抽滤，用乙酸乙酯和正庚烷的混合液洗涤，滤饼干燥后，得到中间体。

本发明的方法以(2S,3S,5S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-2-氨基-3-羟基-1,6-二苯基己烷为原料，与((5-噻唑基)甲基)-(4-硝基苯基)碳酸酯发生氨酯交换生成中间产物，中间产物先酸解成盐酸盐，然后加碱游离，经精制后，得到利托那韦中间体(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羟基己烷。在氨酯交换反应中，采用少量氨水即可终止反应，大大减少了后处理废水中的氨氮量，达到了清洁生产的目的；在整个生产工艺中，可分别将氨酯反应后的盐洗废水、乙酸乙酯和正庚烷回收利用，从而降低生产成本。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明，但不应理解为对本发明的限制。在不背离本发明精神和实质的情况下，对本发明方法、步骤或条件所作的修改或替换，均属于本发明的范围。实施例中未注明具体条件的实验方法及未说明配方的试剂均为按照本领域常规条件。

实施例1

本发明的利托那韦中间体精制方法采用下式所示的合成路线：

具体投料如下：

具体工艺如下：

1、氨酯交换：

1)、缩合反应：氮气保护下，向1L四口瓶中加入50g 105-A((2S,3S,5S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-2-氨基-3-羟基-1,6-二苯基己烷)、38g 105-B(((5-噻唑基)甲基)-(4-硝基苯基)碳酸酯)和495g乙酸乙酯，升温至50～60℃，保温8～12h。保温8h±5min后开始取样TLC检测，每小时取样一次，当体系105-A斑点大小和深度均不超过1.0％105-A对照液时，表示反应结束；

2)、终止反应：点板反应完全后，将体系温度降至20～25℃，加入10g氨水，保温搅拌1.5h±5min，保温结束，加入液碱(11g片碱+250g水)，保温30min±2min；

3)、抽滤：用45g乙酸乙酯淋洗滤饼(对硝基苯酚钠)；

4)、洗涤：向滤液中加入液碱(200g水+4g氢氧化钠)，搅拌洗涤30min左右，静止分层，再重复洗涤有机层五次，然后用200g水洗涤有机层，重复一次，最后用饱和氯化钠(200g水+70g氯化钠)洗涤一次，整个洗涤过程控制温度25～30℃。

2、酸解：

1)、氨酯交换盐洗后有机层直接进行酸解，体系降温至10～15℃，滴加60g浓盐酸，控制温度25～30℃，保温搅拌1h±5min；

2)、抽滤，并用135g乙酸乙酯洗涤滤饼，抽滤至干得105C盐酸盐；

3、游离：

1)、调pH：向2L四口瓶中加入酸解滤饼、500g水和540g乙酸乙酯，搅拌均匀后将体系降至10℃以下，滴加液碱(50氢氧化钠+400g水)，调节体系pH为9～10，待体系物料全部溶解，保温30min±2min；

2)、萃取：保温结束，静置25min±2min，分出水层和有机层，向有机层中加入200g水洗涤，再重复一次；

3)、反萃：合并上步所有水层，加入90g乙酸乙酯(乙醇≤5.0％)搅拌20min±2min，静置25min±2min，分出水层和有机层；

4)、合并有机层，加入饱和盐水(200g水+70g氯化钠)洗涤，搅拌20min±2min，静置25min±2min；

5)、干燥：饱和盐水洗涤结束加入50g无水硫酸钠干燥1h±5min；

6)、抽滤，并用45g/50mL乙酸乙酯淋洗滤饼(无水硫酸钠)；

7)、浓缩：将干燥后有机层减压浓缩，控制温度≤50℃，真空≤0.08MPa，浓缩至粘稠状的油状物(105-C粗品)，停止浓缩；

4、精制

1)、溶料：用135g/150mL新乙酸乙酯将游离浓缩后的油状物溶清，控制温度≤50℃；

2)、降温：氮气保护下，将溶清后的体系降温至20～30℃加入140g/200mL正庚烷，保温搅拌30～60min，保温结束，将体系温度降至10～15℃，保温2h±5min；

3)、析晶：在30～60min内滴加70g/100mL正庚烷，滴加结束，保温搅拌1h±5min，继续降温至10℃以下，保温1h±5min；

4)、抽滤：抽滤，用冰冻淋洗液(45g/50mL新乙酸乙酯和70g/100mL正庚烷)淋洗，抽干得105-C湿品。

5、干燥：

将105-C湿品于45～55℃的条件下真空干燥至恒重，即可得到105-C。

经检测，最终所得(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羟基己烷纯度在99％以上。

本发明的方法以(2S,3S,5S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-2-氨基-3-羟基-1,6-二苯基己烷为原料，与((5-噻唑基)甲基)-(4-硝基苯基)碳酸酯发生氨酯交换生成中间产物，中间产物先酸解成盐酸盐，然后加碱游离，经精制后，得到利托那韦中间体(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羟基己烷。在氨酯交换反应中，采用少量氨水即可终止反应，大大减少了后处理废水中的氨氮量，达到了清洁生产的目的；在整个生产工艺中，可分别将氨酯反应后的盐洗废水、乙酸乙酯和正庚烷回收利用，从而降低生产成本。

以上实施例仅为说明本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，凡是按照本发明提出的技术思想，在技术方案基础上所做的任何改动，均落入本发明保护范围之内。

Claims (8)

1.一种利托那韦中间体的精制方法，其特征在于：

以(2S,3S,5S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-2-氨基-3-羟基-1,6-二苯基己烷为原料，与((5-噻唑基)甲基)-(4-硝基苯基)碳酸酯发生氨酯交换生成中间产物，中间产物先酸解成盐酸盐，然后加碱游离，经精制后，得到利托那韦中间体(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羟基己烷。

2.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于：所述氨酯交换的具体过程为：

将(2S,3S,5S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-2-氨基-3-羟基-1,6-二苯基己烷、((5-噻唑基)甲基)-(4-硝基苯基)碳酸酯和乙酸乙酯混合，在50～60℃保温进行反应，反应结束后将反应液抽滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液盐洗。

3.如权利要求2所述的精制方法，其特征在于：(2S,3S,5S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-2-氨基-3-羟基-1,6-二苯基己烷和((5-噻唑基)甲基)-(4-硝基苯基)碳酸酯的摩尔比为1：1.05；反应时间为8～12h。

4.如权利要求2所述的精制方法，其特征在于：采用氨水终止反应。

5.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于：所述酸解的具体过程为：

向氨酯交换得到的有机层中滴加浓盐酸，搅拌反应，反应液抽滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，得到盐酸盐。

6.如权利要求5所述的精制方法，其特征在于：滴加浓盐酸的过程控制体系温度为25～30℃，搅拌反应的时间为50～70min。

7.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于：所述加碱游离的具体过程为：

将盐酸盐、水、乙酸乙酯混合，向混合物中滴加液碱，10℃保温反应，反应结束后静置，分离有机层，有机层用水洗涤，合并所有水层，加入乙酸乙酯，再次分离有机层，加入饱和盐水洗涤，静置后加入无水硫酸钠干燥，抽滤并用乙酸乙酯洗涤滤饼，将有机层减压浓缩，得到粗品。

8.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于：所述精制的具体过程为：

用乙酸乙酯将中间体粗品溶解，氮气保护下，将体系降温至20～30℃并加入正庚烷，保温搅拌30～60min后，将体系温度降至10～15℃保温2h，之后滴加正庚烷，滴加结束后保温搅拌1h，继续降温至10℃以下保温1h，抽滤，用乙酸乙酯和正庚烷的混合液洗涤，滤饼干燥后，得到中间体。