CN112961070A - 一种l-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及手性药物中间体制备技术领域，且公开了一种L‑2‑氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：将2‑溴丁酸乙酯滴加至浓氨水中，并在密闭容器中进行化学反应，制得预制混合物。该L‑2‑氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法，通过使用2‑溴丁酸乙酯为起始原料，经氨解和手性拆分制备了医药中间体L‑2‑氨基丁酰胺盐酸盐，与传统制备方法相比，该制备方法采用的原料价格低廉的手性试剂(+)‑扁桃酸与外消旋2‑氨基丁酰胺盐酸盐形成非对映异构体，利用它们在乙醇中溶解性能的差别，拆分得到L‑2‑氨基丁酰胺盐酸盐，产品光学纯度和化学纯度高，且本技术方案的反应条件温和、反应步骤短、收率高、产品质量稳定和易于实现工业化生产。

Description

一种L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法
技术领域
本发明涉及手性药物中间体制备技术领域，具体为一种L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法。
背景技术
手性药物的合成是当前国际上药物研发的趋势，它具有疗效高、毒副作用小和用药量少等优点，手性药物的制备方法，主要有不对称合成法、手性试剂拆分法、提取天然产物中的手性有效组分或对其进行行生等，对于小分子化学合成药物，不对称合成和手性拆分是最有效的两种方法，手性氨基酸及其衍生物，可广泛应用于精细化工领域的医药中间体生产，以及蛋白质类药物的研发、生产过程中，市场前景十分广阔，L-2-氨基丁酰胺盐酸盐是重要的医药中间体，主要用于抗癫痫、抗惊厥等药物的合成。
传统的L-2-氨基丁酰胺盐酸盐制备方法一般需使用剧毒的氢氰酸，其生产操作风险大，且容易导致空气污染，故而提出一种L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法来解决上述问题。
发明内容
(一)解决的技术问题
针对现有技术的不足，本发明提供了一种L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法，具备绿色环保等优点，解决了传统的L-2-氨基丁酰胺盐酸盐制备方法一般需使用剧毒的氢氰酸，其生产操作风险大，且容易导致空气污染的问题。
(二)技术方案
为实现上述绿色环保的目的，本发明提供如下技术方案：一种L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
1)将2-溴丁酸乙酯滴加至5000mL浓氨水中，并在密闭容器中进行化学反应，制得预制混合物；
2)将步骤1)中的预制混合物倒入蒸煮容器中进行蒸煮、过滤，制得白色固体2-氨基丁酰胺氢溴酸盐；
3)将步骤2)中的白色固体2-氨基丁酰胺氢溴酸盐加至的氢氧化钾并溶于2000mL水溶液中，搅拌至清，再加热旋干，加入400mL异丙醇，静置12-24小时，过滤除去溴化钾，并将滤液用氯化氢异丙醇(30％)溶液调节pH至2，静置3-5H，过滤，制得2-氨基丁酰胺盐酸盐249g；
4)将步骤3)中100g的外消旋2-氨基丁酰胺盐酸盐溶于300mL的乙醇中，并加入40.5g氢氧化钾，摇晃至沉淀不再增加，过滤除去氯化钾，将(+)-扁桃酸溶于300mL乙醇，然后缓慢加入2-氨基丁酰胺溶液中，摇晃后冷却析晶，过滤制得粗品82.5g；
5)将步骤4)中的粗品用600mL70％的乙醇重结晶，制得L-2-氨基丁酰胺(+)-扁桃酸盐80.7g；
6)将步骤5)中的L-2-氨基丁酰胺(+)-扁桃酸盐与17.8g氢氧化钾在乙醇中加热回流，搅拌0.5-1h，冷却、过滤，乙醇洗三次，并倒入蒸煮容器中进行蒸煮，除去溶剂中黄色油状物，并将其滴加至200g氯化氢异丙醇(30％)中，搅拌均匀，制得L-2-氨基丁酰胺盐酸盐34.5g。
优选的，所述步骤1)中的2-溴丁酸乙酯与浓氨水的质量分数比为1:11，所述步骤1)中的密闭容器温度为-5～5℃。
优选的，所述步骤3)中氢氧化钾的质量分数为105g，所述步骤4)中(+)-扁桃酸的质量分数为130g。
(三)有益效果
与现有技术相比，本发明提供了一种L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法，具备以下有益效果：
该L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法，通过使用2-溴丁酸乙酯为起始原料，经氨解和手性拆分制备了医药中间体L-2-氨基丁酰胺盐酸盐，与传统制备方法相比，该制备方法采用的原料价格低廉的手性试剂(+)-扁桃酸与外消旋2-氨基丁酰胺盐酸盐形成非对映异构体，利用它们在乙醇中溶解性能的差别，拆分得到L-2-氨基丁酰胺盐酸盐，产品光学纯度和化学纯度高，且本技术方案的反应条件温和、反应步骤短、收率高、产品质量稳定和易于实现工业化生产。
具体实施方式
下面将结合本发明的实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例一：一种L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
1)将2-溴丁酸乙酯滴加至5000mL浓氨水中，并在密闭容器中进行化学反应，制得预制混合物；
2)将步骤1)中的预制混合物倒入蒸煮容器中进行蒸煮、过滤，制得白色固体2-氨基丁酰胺氢溴酸盐；
3)将步骤2)中的白色固体2-氨基丁酰胺氢溴酸盐加至的氢氧化钾并溶于2000mL水溶液中，搅拌至清，再加热旋干，加入400mL异丙醇，静置12小时，过滤除去溴化钾，并将滤液用氯化氢异丙醇(30％)溶液调节pH至2，静置3H，过滤，制得2-氨基丁酰胺盐酸盐249g；
4)将步骤3)中100g的外消旋2-氨基丁酰胺盐酸盐溶于300mL的乙醇中，并加入40.5g氢氧化钾，摇晃至沉淀不再增加，过滤除去氯化钾，将(+)-扁桃酸溶于300mL乙醇，然后缓慢加入2-氨基丁酰胺溶液中，摇晃后冷却析晶，过滤制得粗品82.5g；
5)将步骤4)中的粗品用600mL70％的乙醇重结晶，制得L-2-氨基丁酰胺(+)-扁桃酸盐80.7g；
6)将步骤5)中的L-2-氨基丁酰胺(+)-扁桃酸盐与17.8g氢氧化钾在乙醇中加热回流，搅拌0.5-1h，冷却、过滤，乙醇洗三次，并倒入蒸煮容器中进行蒸煮，除去溶剂中黄色油状物，并将其滴加至200g氯化氢异丙醇(30％)中，搅拌均匀，制得L-2-氨基丁酰胺盐酸盐34.5g。
所述步骤1)中的2-溴丁酸乙酯与浓氨水的质量分数比为1:11，所述步骤1)中的密闭容器温度为-5～5℃。
所述步骤3)中氢氧化钾的质量分数为105g，所述步骤4)中(+)-扁桃酸的质量分数为130g。
实施例二：一种L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
1)将2-溴丁酸乙酯滴加至5000mL浓氨水中，并在密闭容器中进行化学反应，制得预制混合物；
2)将步骤1)中的预制混合物倒入蒸煮容器中进行蒸煮、过滤，制得白色固体2-氨基丁酰胺氢溴酸盐；
3)将步骤2)中的白色固体2-氨基丁酰胺氢溴酸盐加至的氢氧化钾并溶于2000mL水溶液中，搅拌至清，再加热旋干，加入400mL异丙醇，静置18小时，过滤除去溴化钾，并将滤液用氯化氢异丙醇(30％)溶液调节pH至2，静置4H，过滤，制得2-氨基丁酰胺盐酸盐249g；
4)将步骤3)中100g的外消旋2-氨基丁酰胺盐酸盐溶于300mL的乙醇中，并加入40.5g氢氧化钾，摇晃至沉淀不再增加，过滤除去氯化钾，将(+)-扁桃酸溶于300mL乙醇，然后缓慢加入2-氨基丁酰胺溶液中，摇晃后冷却析晶，过滤制得粗品82.5g；
5)将步骤4)中的粗品用600mL70％的乙醇重结晶，制得L-2-氨基丁酰胺(+)-扁桃酸盐80.7g；
6)将步骤5)中的L-2-氨基丁酰胺(+)-扁桃酸盐与17.8g氢氧化钾在乙醇中加热回流，搅拌0.5-1h，冷却、过滤，乙醇洗三次，并倒入蒸煮容器中进行蒸煮，除去溶剂中黄色油状物，并将其滴加至200g氯化氢异丙醇(30％)中，搅拌均匀，制得L-2-氨基丁酰胺盐酸盐34.5g。
所述步骤1)中的2-溴丁酸乙酯与浓氨水的质量分数比为1:11，所述步骤1)中的密闭容器温度为-5～5℃。
所述步骤3)中氢氧化钾的质量分数为105g，所述步骤4)中(+)-扁桃酸的质量分数为130g。
实施例三：一种L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将2-溴丁酸乙酯滴加至5000mL浓氨水中，并在密闭容器中进行化学反应，制得预制混合物；
2)将步骤1)中的预制混合物倒入蒸煮容器中进行蒸煮、过滤，制得白色固体2-氨基丁酰胺氢溴酸盐；
3)将步骤2)中的白色固体2-氨基丁酰胺氢溴酸盐加至的氢氧化钾并溶于2000mL水溶液中，搅拌至清，再加热旋干，加入400mL异丙醇，静置24小时，过滤除去溴化钾，并将滤液用氯化氢异丙醇(30％)溶液调节pH至2，静置5H，过滤，制得2-氨基丁酰胺盐酸盐249g；
4)将步骤3)中100g的外消旋2-氨基丁酰胺盐酸盐溶于300mL的乙醇中，并加入40.5g氢氧化钾，摇晃至沉淀不再增加，过滤除去氯化钾，将(+)-扁桃酸溶于300mL乙醇，然后缓慢加入2-氨基丁酰胺溶液中，摇晃后冷却析晶，过滤制得粗品82.5g；
5)将步骤4)中的粗品用600mL70％的乙醇重结晶，制得L-2-氨基丁酰胺(+)-扁桃酸盐80.7g；
6)将步骤5)中的L-2-氨基丁酰胺(+)-扁桃酸盐与17.8g氢氧化钾在乙醇中加热回流，搅拌0.5-1h，冷却、过滤，乙醇洗三次，并倒入蒸煮容器中进行蒸煮，除去溶剂中黄色油状物，并将其滴加至200g氯化氢异丙醇(30％)中，搅拌均匀，制得L-2-氨基丁酰胺盐酸盐34.5g。
所述步骤1)中的2-溴丁酸乙酯与浓氨水的质量分数比为1:11，所述步骤1)中的密闭容器温度为-5～5℃。
所述步骤3)中氢氧化钾的质量分数为105g，所述步骤4)中(+)-扁桃酸的质量分数为130g。
本发明的有益效果是：通过使用2-溴丁酸乙酯为起始原料，经氨解和手性拆分制备了医药中间体L-2-氨基丁酰胺盐酸盐，与传统制备方法相比，该制备方法采用的原料价格低廉的手性试剂(+)-扁桃酸与外消旋2-氨基丁酰胺盐酸盐形成非对映异构体，利用它们在乙醇中溶解性能的差别，拆分得到L-2-氨基丁酰胺盐酸盐，产品光学纯度和化学纯度高，且本技术方案的反应条件温和、反应步骤短、收率高、产品质量稳定和易于实现工业化生产。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (3)

1.一种L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将2-溴丁酸乙酯滴加至5000mL浓氨水中，并在密闭容器中进行化学反应，制得预制混合物；
2)将步骤1)中的预制混合物倒入蒸煮容器中进行蒸煮、过滤，制得白色固体2-氨基丁酰胺氢溴酸盐；
3)将步骤2)中的白色固体2-氨基丁酰胺氢溴酸盐加至的氢氧化钾并溶于2000mL水溶液中，搅拌至清，再加热旋干，加入400mL异丙醇，静置12-24小时，过滤除去溴化钾，并将滤液用氯化氢异丙醇(30％)溶液调节pH至2，静置3-5H，过滤，制得2-氨基丁酰胺盐酸盐249g；
4)将步骤3)中100g的外消旋2-氨基丁酰胺盐酸盐溶于300mL的乙醇中，并加入40.5g氢氧化钾，摇晃至沉淀不再增加，过滤除去氯化钾，将(+)-扁桃酸溶于300mL乙醇，然后缓慢加入2-氨基丁酰胺溶液中，摇晃后冷却析晶，过滤制得粗品82.5g；
5)将步骤4)中的粗品用600mL70％的乙醇重结晶，制得L-2-氨基丁酰胺(+)-扁桃酸盐80.7g；
6)将步骤5)中的L-2-氨基丁酰胺(+)-扁桃酸盐与17.8g氢氧化钾在乙醇中加热回流，搅拌0.5-1h，冷却、过滤，乙醇洗三次，并倒入蒸煮容器中进行蒸煮，除去溶剂中黄色油状物，并将其滴加至200g氯化氢异丙醇(30％)中，搅拌均匀，制得L-2-氨基丁酰胺盐酸盐34.5g。
2.根据权利要求1所述的一种L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中的2-溴丁酸乙酯与浓氨水的质量分数比为1:11，所述步骤1)中的密闭容器温度为-5～5℃。
3.根据权利要求1所述的一种L-2-氨基丁酰胺盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中氢氧化钾的质量分数为105g，所述步骤4)中(+)-扁桃酸的质量分数为130g。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN113620821A (zh) * 2021-09-01 2021-11-09 广汉市派瑞林科技有限责任公司 一种大麦芽碱盐酸盐的制备方法

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