CN111763150B - 一种手性盐酸舍曲林的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种手性盐酸舍曲林的制备方法，包括以下步骤：1)将cis‑盐酸舍曲林与无机碱在甲苯与水的混合液中反应，油层浓缩除去溶剂，残留物加醇类与水的混合溶剂溶解，加L‑谷氨酸拆分，得粗品谷氨酸舍曲林；2)将粗品谷氨酸舍曲林进行重结晶，得到精制谷氨酸舍曲林；3)将精制谷氨酸舍曲林在水与甲苯的混合液中与无机碱反应，油层浓缩除去溶剂，残留物加乙醇溶解，然后加氯化氢乙醇溶液结晶，得cis‑(1S,4S)‑盐酸舍曲林。本发明的方法收率高，得到的cis‑(1S,4S)‑盐酸舍曲林纯度高，成本低，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于化学药物领域，涉及一种手性盐酸舍曲林的制备方法，具体涉及一种制备cis-(1S,4S)-盐酸舍曲林的方法。
背景技术
舍曲林(Sertraline)，CAS号为：79617-96-2，化学名为(1S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-N-甲基-1-萘胺，是一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)。舍曲林的几种异构体的结构式如下所示：
其中，1S-cis-舍曲林和1R-cis-舍曲林形成的消旋体为cis-(±)-舍曲林(或称消旋的cis-舍曲林)；1S-trans-舍曲林和1R-trans-舍曲林形成的消旋体为trans-(±)-舍曲林(或称消旋的trans-舍曲林)。
盐酸舍曲林是舍曲林的盐酸盐，CAS号为79559-97-0，是美国辉瑞公司在20世纪90年代初开发上市的抗精神抑郁剂，至今己在世界96个国家地区上市，目前在抗抑郁药物市场上仍然占据不可取代的位置。
手性药物盐酸舍曲林的拆分主要通过化学拆分法进行，通常采用D-扁桃酸作为拆分剂来进行，拆分方法例如可参见CN1891681A、US20070054960A1、WO2005121074A3和CN103524354A等。这些方法的普遍缺点是价格相对昂贵的D-扁桃酸的回收率不高(目前只有70％左右)，导致生产成本居高不下。
发明内容
为了采用更加经济的工艺生产高纯度的手性盐酸舍曲林原料药，发明人经过大量的研究实验，革新了舍曲林的化学拆分方法，从而制备出高纯度的cis-(1S,4S)-盐酸舍曲林。具体而言，本发明包括以下技术方案。
1.一种手性盐酸舍曲林的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将cis-盐酸舍曲林与第一无机碱在第一有机溶剂与水的混合液中混合搅拌反应，分层，水层用第一有机溶剂萃取，油层合并，水洗油层，油层浓缩除去溶剂，残留物加醇类与水的混合溶剂溶解，加拆分剂L-谷氨酸拆分，得粗品谷氨酸舍曲林；
2)将步骤1)中得到的粗品谷氨酸舍曲林进行重结晶，固液分离，得到精制谷氨酸舍曲林；
3)将步骤2)中得到的精制谷氨酸舍曲林在第二有机溶剂与水的混合液中与第二无机碱反应，分层，水层用第二有机溶剂萃取，油层合并，水洗油层，油层浓缩除去溶剂，残留物加醇类溶解，然后加氯化氢的醇溶液结晶，固液分离，干燥，得cis-(1S,4S)-盐酸舍曲林。
步骤1)中得到的粗品谷氨酸舍曲林的纯度优选大约是97.84wt％以上，步骤2)中得到的精制谷氨酸舍曲林的纯度优选大约是99.54wt％以上。
上述第一无机碱和第二无机碱各自独立地选自氢氧化钠、氢氧化钾或其组合。优选第一无机碱和第二无机碱都是氢氧化钠。
上述第一有机溶剂和第二有机溶剂各自独立地选自苯、甲苯、二甲苯、丙酸异戊酯、乙酸乙酯、二氯甲烷或者它们两种以上的混合物。
优选上述第一有机溶剂和第二有机溶剂都是甲苯。
可选地，步骤1)中所述醇类选自甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇，优选乙醇。优选地，上述步骤1)中L-谷氨酸：cis-盐酸舍曲林的摩尔比优选为1-2：1。
上述步骤1)中反应时间为1小时以上，使得拆分剂L-谷氨酸能与cis-盐酸舍曲林充分反应。
上述步骤2)和步骤3)中所述固液分离的操作温度优选为10-30℃，从而避免产物因高温引起消旋化。
步骤2)中重结晶所使用的溶剂优选为乙醇水溶液。优选乙醇水溶液的含水量为3-15wt％、优选4-13wt％、4.5-12wt％、5-11wt％，更优选5-10wt％。
在一种优选的实施方式中，步骤3)得到的cis-(1S,4S)-盐酸舍曲林中cis-(1R,4R)-盐酸舍曲林含量不高于0.08％，优选不高于0.07％、不高于0.06％，更优选不高于0.05％。
优选地，上述步骤3)得到的cis-(1S,4S)-盐酸舍曲林中未检出trans-盐酸舍曲林。
本发明的制备方法中采用价格低廉的L-谷氨酸作为拆分剂，提高了cis-(1S,4S)-盐酸舍曲林的收率高，且L-谷氨酸能够循环使用，降低了生产成本，适于大规模生产。
具体实施方式
本发明沿用了化学拆分法来制备手性盐酸舍曲林即cis-(1S,4S)-盐酸舍曲林，采用的拆分剂L-谷氨酸属于大宗商品，廉价易得。谷氨酸是一种酸性氨基酸，等电点为3.22，结构式为：
L-谷氨酸与cis-(1S,4S)-舍曲林(或称1S-cis-舍曲林)结合形成的盐的稳定性较高，但L-谷氨酸不与1R-cis-舍曲林结合，借由该立体异构体差异可以将1S-cis-舍曲林和1R-cis-舍曲林拆分开来，最终得到cis-(1S,4S)-盐酸舍曲林。
本文中，术语“cis”表述为“顺式”、“trans”表述为“反式”，这是本领域技术人员能够理解的。
相比价格较高的拆分剂D-扁桃酸，采用L-谷氨酸作为拆分剂能够显著降低cis-(1S,4S)-盐酸舍曲林的生产成本。
在一种优选的实施方式中，步骤3)处理之后的L-谷氨酸可以回收再利用，从而进一步降低cis-(1S,4S)-盐酸舍曲林的生产成本。生产试验显示，L-谷氨酸回收率可以达到87.26％以上。
本发明的优点在于：
1.拆分剂L-谷氨酸的价格比D-扁桃酸低很多；且回收率能够达到87.26％以上，远高于目前D-扁桃酸的70％，因此能够明显降低cis-(1S,4S)-盐酸舍曲林的生产成本。
2.制备工艺简单，经济实用，绿色环保。
以下通过实施例进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于举例说明目的，而不是对本发明的限制。本领域技术人员根据本发明构思对其做出的各种改变或调整，均应落入本发明的保护范围内。
本文中涉及到多种物质的添加量、含量及浓度，其中所述的百分含量，除特别说明外，皆指质量百分含量。
本文的实施例中，如果对于反应温度或操作温度没有做出具体说明，则该温度通常指室温(15-30℃)。
实施例
试剂：本发明实施例中使用的有机溶剂等均为工业级，直接使用。试剂均购自上海素元化工有限公司。
旋光仪型号：Rudolph Autopol V
液质联用仪(LC-MS)，型号：Agilent 1260-6120，检测器为DAD。
实施例1
(1)将消旋的34.27g cis-盐酸舍曲林(其中cis-(1S,4S)-盐酸舍曲林的含量为47％)、30g水、50g甲苯和4.04g片碱加入500ml三口瓶中，于80℃反应3小时，降温至室温，分液，水层用40g甲苯分两次萃取，油层合并，合并油层用水洗涤一次，油层浓缩干，得残留物；向残留物中加入93.39g含水量6.55wt％的乙醇溶液，升温至50-60℃，一次性加入10.01gL-谷氨酸，升温至回流并保温1小时，然后降温至18-23℃，过滤，95wt％乙醇溶液漂洗，滤饼烘干得L-谷氨酸舍曲林粗品22.54g(光学纯度96.29％，游离谷氨酸含量0.14wt％)；
(2)将得到的22.54g L-谷氨酸舍曲林粗品与112.68g的95wt％乙醇溶液混合，升温至回流，保温1小时，降温至10-25℃，过滤，95wt％乙醇溶液漂洗，烘干得20.82g L-谷氨酸舍曲林精制品(光学纯度99.42％，游离谷氨酸含量0.001wt％)；
(3)将上述20.82g L-谷氨酸舍曲林精制品、30g水、50g甲苯和4.04g片碱加入500ml三口瓶中，于80℃反应3小时，降温至室温，分液，水层用40g甲苯分两次萃取，油层合并，合并油层用4g水洗涤一次，油层浓缩干，得残留物；残留物加51g无水乙醇溶解，氯化氢乙醇溶液调pH值至1.0，升温至完全溶解，活性炭脱色，滤除活性炭，降温至0℃离心过滤，用无水乙醇漂洗，烘干后即得cis-(1S,4S)-盐酸舍曲林13.40g。摩尔收率83.17％。
经检测，cis-(1S,4S)-盐酸舍曲林纯度99.59％，含量99.58％。
实施例2
(1)将消旋的34.27g cis-盐酸舍曲林(其中cis-(1S,4S)-盐酸舍曲林的含量为47％)、30g水、50g甲苯和4.04g片碱加入500ml三口瓶中，于80℃反应3小时，降温至室温，分液，水层用40g甲苯分两次萃取，油层合并，合并油层用水洗涤一次，油层浓缩干，得残留物；向残留物中加入93.39g含水量6.55wt％的乙醇溶液，升温至50-60℃，一次性加入7.36g L-谷氨酸，升温至回流并保温1小时，然后降温至18-23℃，过滤，95wt％乙醇溶液漂洗，滤饼烘干得L-谷氨酸舍曲林粗品17.46g(光学纯度96.27％，游离谷氨酸含量0.01wt％)；
(2)将得到的17.46g L-谷氨酸舍曲林粗品与87.31g的95wt％乙醇溶液混合，升温至回流，保温1小时，降温至10-25℃，过滤，95wt％乙醇溶液漂洗，烘干得16.31g L-谷氨酸舍曲林精制品(光学纯度99.44％，游离谷氨酸含量未检出)；
(3)将上述16.31g L-谷氨酸舍曲林精制品、30g水、50g甲苯和3.20g片碱加入500ml三口瓶中，于80℃反应3小时后，降温至室温，分液，水层用40g甲苯分两次萃取，油层合并，合并油层用水洗涤一次，油层浓缩干，得残留物；残留物加39.51g无水乙醇溶解，氯化氢的乙醇溶液调pH值至1.0，升温至完全溶解，活性炭脱色，滤除活性炭，降温至0℃离心过滤，用无水乙醇漂洗，烘干后即得cis-(1S,4S)-盐酸舍曲林10.38g。摩尔收率64.43％。
经检测，cis-(1S,4S)-盐酸舍曲林纯度99.59％，含量99.58％。
实施例3
(1)将消旋的34.27g cis-盐酸舍曲林(其中cis-(1S,4S)-盐酸舍曲林的含量为47％)、30g水、50g甲苯和4.04g片碱加入500ml三口瓶中，于80℃反应3小时，降温至室温，分液，水层用40g甲苯分两次萃取，油层合并，合并油层用水洗涤一次，油层浓缩干，得残留物；向残留物中加入93.39g含水量6.55wt％的乙醇溶液，升温至50-60℃，一次性加入14.72gL-谷氨酸，升温至回流并保温1小时，然后降温至18-23℃，过滤，95wt％乙醇溶液漂洗，滤饼烘干得L-谷氨酸舍曲林粗品27.06g(光学纯度96.27％，游离谷氨酸含量16.70wt％)；
(2)将得到的27.06g L-谷氨酸舍曲林粗品与112.68g的95wt％乙醇溶液混合，升温至回流，保温1小时，降温至10-25℃，过滤，95wt％乙醇溶液漂洗，烘干得21.66g L-谷氨酸舍曲林精制品(光学纯度99.42％，游离谷氨酸含量3.88wt％)；
(3)将上述21.66g L-谷氨酸舍曲林精制品、30g水、50g甲苯和4.47g片碱加入500ml三口瓶中，于80℃反应3小时后，降温至室温，分液，水层用40g甲苯分两次萃取，油层合并，合并油层用水洗涤一次，油层浓缩干，得残留物；残留物加51g无水乙醇溶解，氯化氢乙醇溶液调pH值至1.0，升温至完全溶解，活性炭脱色，滤除活性炭，降温至0℃离心过滤，用无水乙醇漂洗，烘干后即得cis-(1S,4S)-盐酸舍曲林13.41g。摩尔收率83.23％。
经检测，cis-(1S,4S)-盐酸舍曲林纯度99.42％，含量99.59％。
实施例4
(1)将消旋的34.27g cis-盐酸舍曲林(其中cis-(1S,4S)-盐酸舍曲林的含量为47％)、30g水、50g甲苯和4.04g片碱加入500ml三口瓶中，于80℃反应3小时后，降温至室温，分液，水层用40g甲苯分两次萃取，油层合并，合并油层用水洗涤一次，油层浓缩干，得残留物；向残留物中加入93.36g含水量10.00wt％的乙醇溶液，升温至50-60℃，一次性加入10.01g L-谷氨酸，升温至回流并保温1小时，然后降温至18-23℃，过滤，95wt％乙醇溶液漂洗，滤饼烘干得L-谷氨酸舍曲林粗品23.42g(光学纯度96.05％，游离谷氨酸含量3.72wt％)；
(2)将得到的23.42g L-谷氨酸舍曲林粗品与112.68g的95wt％乙醇溶液混合，升温至回流，保温1小时，降温至10-25℃，过滤，95wt％乙醇溶液漂洗，烘干得20.79g L-谷氨酸舍曲林精制品(光学纯度99.40％，游离谷氨酸含量0.01wt％)；
(3)将上述20.79g L-谷氨酸舍曲林精制品、30g水、50g甲苯和4.04g片碱加入500ml三口瓶中，于80℃反应3小时后，降温至室温，分液，水层用40g甲苯分两次萃取，油层合并，合并油层用水洗涤一次，油层浓缩干，得残留物；残留物加51g无水乙醇溶解，氯化氢乙醇溶液调pH值至1.0，升温至完全溶解，活性炭脱色，滤除活性炭，降温至0℃离心过滤，用无水乙醇漂洗，烘干后即得cis-(1S,4S)-盐酸舍曲林13.44g。摩尔收率83.68％。
经检测，cis-(1S,4S)-盐酸舍曲林纯度99.46％，含量99.59％。
实施例5
(1)将消旋的34.27g cis-盐酸舍曲林(其中cis-(1S,4S)-盐酸舍曲林的含量为47％)、30g水、50g甲苯和4.04g片碱加入500ml三口瓶中，于80℃反应3小时后，降温至室温，分液，水层用40g甲苯分两次萃取，油层合并，合并油层用水洗涤一次，油层浓缩干，得残留物；向残留物中加入34.27g甲醇，4.28g甲苯，4.28g水，升温至50-60℃，一次性加入10.01gL-谷氨酸，升温至回流并保温1小时，然后降温至18-23℃，过滤，95wt％乙醇溶液漂洗，滤饼烘干得L-谷氨酸舍曲林粗品20.82g(光学纯度96.54％，游离谷氨酸含量0.01wt％)；
(2)将得到的20.82g L-谷氨酸舍曲林粗品与104.10g的95wt％乙醇溶液混合，升温至回流，保温1小时，降温至10-25℃，过滤，95wt％乙醇溶液漂洗，烘干得19.23g L-谷氨酸舍曲林精制品(光学纯度99.45％，游离谷氨酸含量0.001wt％)；
(3)将上述19.23g L-谷氨酸舍曲林精制品、30g水、50g甲苯和3.75g片碱加入500ml三口瓶中，于80℃反应3小时后，降温至室温，分液，水层用40g甲苯分两次萃取，油层合并，合并油层用水洗涤一次，油层浓缩干，得残留物；残留物加47g无水乙醇溶解，氯化氢乙醇溶液调pH值至1.0，升温至完全溶解，活性炭脱色，滤除活性炭，降温至0℃离心过滤，用无水乙醇漂洗，烘干后即得cis-(1S,4S)-盐酸舍曲林12.38g。摩尔收率76.84％。
经检测，cis-(1S,4S)-盐酸舍曲林纯度99.50％，含量99.49％。
Claims (10)
1.一种手性盐酸舍曲林的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）将cis-盐酸舍曲林与第一无机碱在第一有机溶剂与水的混合液中反应，分层，水层用第一有机溶剂萃取，油层合并，水洗油层，油层浓缩除去溶剂，残留物加醇类与水的混合溶剂溶解，加拆分剂L-谷氨酸拆分，得粗品谷氨酸舍曲林；
2）将步骤1）中得到的粗品谷氨酸舍曲林进行重结晶，固液分离，得到精制谷氨酸舍曲林；
3）将步骤2）中得到的精制谷氨酸舍曲林在第二有机溶剂与水的混合液中与第二无机碱反应，分层，水层用第二有机溶剂萃取，油层合并，水洗油层，油层浓缩除去溶剂，残留物加醇类溶解，然后加氯化氢的醇溶液结晶，固液分离，干燥，得cis-(1S,4S)-盐酸舍曲林，其中
所述醇类选自甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇；
步骤1）中L-谷氨酸：cis-盐酸舍曲林的摩尔比为1-2：1；
步骤1）中反应时间为1小时以上；
步骤2）和步骤3）中所述固液分离的操作温度为10-30℃。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一无机碱和第二无机碱各自独立地选自氢氧化钠、氢氧化钾或其组合。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述第一有机溶剂和第二有机溶剂各自独立地选自苯、甲苯、二甲苯、丙酸异戊酯、乙酸乙酯、二氯甲烷或者它们两种以上的混合物。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述第一有机溶剂和第二有机溶剂都是甲苯。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2）中重结晶所使用的溶剂为乙醇水溶液。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述乙醇水溶液的含水量为3-15 wt%。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3）得到的cis-(1S,4S)-盐酸舍曲林中cis-(1R,4R)-盐酸舍曲林含量不高于0.08%。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3）得到的cis-(1S,4S)-盐酸舍曲林中未检出trans-盐酸舍曲林。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3）处理之后的L-谷氨酸回收再利用。
10.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1）中得到的粗品谷氨酸舍曲林的纯度是97.84wt%以上，步骤2）中得到的精制谷氨酸舍曲林的纯度是99.54wt%以上。
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Citations (3)
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|---|---|---|---|---|
| CN104860830A (zh) * | 2015-04-08 | 2015-08-26 | 东北制药集团股份有限公司 | 一种右旋苯乙胺盐及右旋苯乙胺的制备方法 |
| CN106905100A (zh) * | 2017-04-06 | 2017-06-30 | 联化科技（台州）有限公司 | 手性胺类化合物的拆分方法及其中间体 |
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| KR100704590B1 (ko) * | 2000-03-14 | 2007-04-10 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | (+)-시스-세르트랄린의 신규한 제조 방법 |
| US20040087661A1 (en) * | 2002-09-16 | 2004-05-06 | Sepracor, Inc. | Treatment of CNS disorders with trans 4-3(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-N-methyl-1-napthalenamine |
| GB0518135D0 (en) * | 2005-09-06 | 2005-10-12 | Sandoz Ag | Sertraline acid addition salt,its preparation and its use in the preparation of sertraline hydrochloride form II |
| US8455692B2 (en) * | 2010-11-01 | 2013-06-04 | Divi's Laboratories, Ltd. | Process for resolution of 1-(3-hydroxyphenyl)-2-methylamino ethanol |
| WO2018042287A1 (en) * | 2016-08-31 | 2018-03-08 | Khashayar Karimian | Pegylated resolving agents for improved resolution of racemic mixture |
-
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104860830A (zh) * | 2015-04-08 | 2015-08-26 | 东北制药集团股份有限公司 | 一种右旋苯乙胺盐及右旋苯乙胺的制备方法 |
| CN106905100A (zh) * | 2017-04-06 | 2017-06-30 | 联化科技（台州）有限公司 | 手性胺类化合物的拆分方法及其中间体 |
| CN109627174A (zh) * | 2018-12-05 | 2019-04-16 | 上虞京新药业有限公司 | 一种手性盐酸舍曲林的制备方法 |
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