CN104860830A

CN104860830A - 一种右旋苯乙胺盐及右旋苯乙胺的制备方法

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Publication number: CN104860830A
Application number: CN201510160753.3A
Authority: CN
Inventors: 刘琰; 张海宏; 胡勇男; 许良; 宋红军; 谢占武; 杨宗乾
Original assignee: NORTHEAST PHARMACEUTICAL GROUP CO Ltd
Current assignee: NORTHEAST PHARMACEUTICAL GROUP CO Ltd
Priority date: 2015-04-08
Filing date: 2015-04-08
Publication date: 2015-08-26
Anticipated expiration: 2035-04-08
Also published as: CN104860830B

Abstract

一种应用于化合物制备领域中的右旋苯乙胺盐及右旋苯乙胺的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：在反应溶剂中，混旋苯乙胺与拆分剂进行成盐反应；所述的拆分剂选自N-对硝基苯甲酰-L-谷氨酸、L-谷氨酸或古龙酸；所述的反应溶剂选自丙酮或乙醇中的一种或几种；所述的成盐反应为将拆分剂加入反应溶剂中后再加入混旋苯乙胺进行反应；所述的加入混旋苯乙胺的方式为滴加，滴加的时间为20-40分钟；所述的乙醇为95%乙醇；所述的反应溶剂的体积与混旋苯乙胺的质量比为2-8：1，优选比为3-5：1。该发明仅需一步反应即可完成，不需要精制，废水少，收率高，光学纯度高，所用试剂和原料均市售可得，适合于工业化。

Description

一种右旋苯乙胺盐及右旋苯乙胺的制备方法

技术领域

本发明涉及化合物制备领域中的一种右旋苯乙胺盐及右旋苯乙胺的制备方法。

背景技术

苯乙胺（α-Phenylethylamine），分子式为C₈H₁₁N，分子量为121.18，结构式为：

其为无色液体。分子中有一个不对称碳原子，存在R和S手性异构体，无溶剂下旋光分别为右旋和左旋，它们是重要的碱性拆分剂，其中右（旋）苯乙胺，用于磷霉素、扁桃酸、左乙拉西坦、普瑞巴林等的拆分，左（旋）苯乙胺，用于布洛芬等的拆分。

目前全球右苯乙胺的市场大约每年1800吨，而左苯乙胺市场只有大约每年300吨，因此从苯乙胺拆分出右苯乙胺尤为重要。有关苯乙胺的拆分已有综述（周霞，α-苯乙胺的合成及拆分，广东化工, 2008(7): 78-82）。理论上右苯乙胺可由苯乙酮不对称还原氨化制备，但手性钌、铑催化剂十分昂贵，目前难以工业化生产（美国专利US2004/0267051），经我们研究发现，不对称合成右苯乙胺的成本是D-酒石酸拆分混旋苯乙胺工艺成本的3倍以上，关键是催化剂的回收和套用还没有好的方法。巴斯夫公司用酶催化选择性酰化来拆分苯乙胺（organic synthesis, 2012, 89, 255-266; 徐刚等，化工学报，2007，7: 1741），但该方法所需的生产装置复杂，虽然投产十来年来产品质量好，但需用到乙醇、甲苯等多个溶剂和较贵的催化剂，辅助原料多且贵（例如烷氧基乙酸酯），所以无成本优势。化学拆分是目前另外一种生产右苯乙胺的重要方法。用D-酒石酸（目前价格为4.3-4.6万/吨）或L-苹果酸可以拆分得到右苯乙胺（organic synthesis, Coll Vol. V. 1973:932；广州化工，Vol 41. 2013:5），但如果用价格便宜的L-酒石酸（目前价格为2.2-2.3万/吨，价格只有D-酒石酸的一半）则拆分出左苯乙胺效果较好。主要生产问题是D-酒石酸或L-苹果酸回收复杂，成本大，废水多，溶剂消耗大，拆分结晶时间长（超过一天），拆分出的右旋苯乙胺光学纯度低（e.e. 93%-95%），不能满足磷霉素工业生产要求的e.e. 98%，需要进一步精制，该工艺已在多家中国工厂应用多年，因三废问题面临淘汰。R-对氯苯基异戊酸也可以拆分出右苯乙胺，收率大约60%-65%%，e.e. -97%，但R-对氯苯基异戊酸价格太贵（目前价格为12万/吨），回收时部分消旋（因此，回收后需要精制），含氯苯环的废水难处理，另外，用肉桂酸作拆分剂也有报道（Nohira, H. et al, Chem. Lett. 1981:951; 李科，中国医药工业杂志，1994，25:462），肉桂酸回收率高，可套用，但单程拆分收率太低，同时需要二次以上的精制才能得到e.e. 98%的右苯乙胺，乙醇消耗太大，该工艺没有工业化应用。一些其它拆分剂也可拆分苯乙胺，但基本上都因回收时废水多或拆分剂本身价格贵或拆分收率低等问题制约进一步发展（广东化工, 2008(7): 78-82）。因此，研制开发一种右旋苯乙胺盐及右旋苯乙胺的制备方法一直是急待解决的新课题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种右旋苯乙胺盐及右旋苯乙胺的制备方法，该发明的方法产生的废水少，单程拆分收率高，溶剂消耗少、拆分结晶时间短、光学纯度高（e.e. 98%以上），拆分剂回收率高、反应条件温和，操作方便、成本低、拆分剂可回收、适合于工业化，解决现有的混旋苯乙胺拆分成右旋苯乙胺工艺中辅助原料多、废水多、溶剂消耗大、单程拆分收率低、拆分结晶时间长、产物光学纯度低、生产成本高的问题。

本发明的目的是这样实现的：一种右旋苯乙胺盐的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：在反应溶剂中，混旋苯乙胺与拆分剂进行成盐反应；所述的拆分剂选自N-对硝基苯甲酰-L-谷氨酸、L-谷氨酸或古龙酸；所述的反应溶剂选自丙酮或乙醇中的一种或几种；所述的成盐反应为将拆分剂加入反应溶剂中后再加入混旋苯乙胺进行反应；所述的加入混旋苯乙胺的方式为滴加，滴加的时间为20-40分钟；所述的乙醇为95%乙醇；所述的反应溶剂的体积与混旋苯乙胺的质量比为2-8：1，优选比为3-5：1，所述的反应溶剂的体积单位为毫升，所述的混旋苯乙胺的质量单位为克；所述的混旋苯乙胺与拆分剂的摩尔比为0.9-1.5：1；所述的成盐反应的温度为45-70℃，优选温度为50-60℃；所述的成盐反应的时间为30-60分钟，优选成盐反应的时间为45分钟；在所述成盐反应结束后还包括冷却结晶析出右旋苯乙胺盐的步骤，所述的冷却结晶的温度为-15-5℃，优选温度为-10-0℃；所述的冷却结晶的时间为0.5-2小时，优选冷却结晶的时间为1小时；在所述的冷却结晶析出右旋苯乙胺盐后，还包括对析出的右旋苯乙胺盐进行过滤、洗涤、干燥的步骤；

一种右旋苯乙胺的制备方法，在水中，将得到的右旋苯乙胺盐用碱中和到pH值为11-13，分出有机层，水层用有机溶剂提取，合并有机层，精馏得到右旋苯乙胺；所述的碱为30-50%氢氧化钠水溶液，优选为40%氢氧化钠水溶液，也可以是碳酸钠等其它常用碱；所述的有机溶剂为选自三氯甲烷、甲苯、苯中的一种或几种；所述的精馏采用精馏塔进行；还包括对所述拆分剂进行回收的步骤，当所述拆分剂选自对硝基苯甲酰-L-谷氨酸或L-谷氨酸时，将有机溶剂提取后的水层用酸中和，析出对硝基苯甲酰-L-谷氨酸或L-谷氨酸，过滤、洗涤、干燥；还包括对所述拆分剂进行回收的步骤，当所述拆分剂选自古龙酸时，将有机溶剂提取后的水层用酸性离子交换树脂交换，蒸发除水回收。

本发明的要点在于一种右旋苯乙胺盐及右旋苯乙胺的制备方法。其原理是，采用丙酮或95%乙醇作为反应溶剂，N-对硝基苯甲酰-L-谷氨酸、L-谷氨酸或古龙酸作为拆分剂，从而使得单程拆分得到右旋苯乙胺盐的最高收率可达到80%-85%（e.e. 98%以上），盐的游离收率达95%，拆分剂回收率达84%-94%。

一种右旋苯乙胺盐及右旋苯乙胺的制备方法与现有技术相比，具有仅需一步反应即可完成，不需要精制，废水少，拆分剂便宜且可回收套用，反应条件温和，拆分结晶时间短，收率高，光学纯度高，操作方便，成本低，所用试剂和原料均市售可得，适合于工业化等优点，将广泛地应用于化合物制备领域中。

下面结合实施例对本发明进行详细说明。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件。

实施例一

在一个5000毫升的四口瓶中，投入N-对硝基苯甲酰-L-谷氨酸（1588g，折干后5.05mol，可用回收的拆分剂），加丙酮2500毫升，机械搅拌，升温到54℃，用30分钟滴加混旋苯乙胺（612g，5.05 mol，1.0eqv.），保温搅拌45分钟进行成盐反应，冷却到-5℃，保冷1小时至结晶完成，析出白色固体（右旋苯乙胺盐），过滤，用800克0℃丙酮洗涤，60℃烘干，得899克右旋苯乙胺盐，右旋苯乙胺盐的收率85.3%，m.p. 128.1-129.5^oC。右旋苯乙胺盐中右旋苯乙胺/左旋苯乙胺=99.05%/0.95%（HPLC面积比）。将右旋苯乙胺盐投入一个2000毫升四口瓶中，加水600克，用40%氢氧化钠中和到pH11，分出有机层（上层），水层用三氯甲烷提取二次（每次90毫升），合并有机层，用一个500mm 高的精馏塔精馏，先常压蒸出氯仿和水，然后水泵抽真空蒸出右旋苯乙胺250克（油浴温度120℃，该真空度下产品沸点90-92℃），游离收率95.8%，e.e. 98.1%，【α】²⁰ _D= +39.6^o。

光学纯度HPLC化验方法：

色谱柱：CROWNPAK CR(+)

流动相：PH=2.0 HClO₄(aq)

流速：1.0ml/min

检测器：UV230nm

柱温： 30℃

将游离后的水层投入一个1000毫升三口瓶中，加盐酸中和到pH3，冷却到0℃，保冷1小时至结晶完成，过滤，适量冰水洗，80℃烘干得N-对硝基苯甲酰-L-谷氨酸638g，m.p. 114.7-115.8^oC，回收率94.3%。

实施例二

在一个5000毫升的四口瓶中，投入N-对硝基苯甲酰-L-谷氨酸（1588g，5.05mol，可用回收的拆分剂），加丙酮2500毫升，机械搅拌，升温到54℃，用30分钟滴加混旋苯乙胺（673g，5.55 mol，1.1eqv.），保温搅拌45分钟进行成盐反应，冷却到-5℃，保冷1小时至结晶完成，析出白色固体（右旋苯乙胺盐），过滤，用800克0℃丙酮洗涤，60℃烘干，得939.4克右旋苯乙胺盐，右旋苯乙胺盐的收率81.1%，m.p. 128.1-129.4^oC。右旋苯乙胺盐中右旋苯乙胺/ 左旋苯乙胺= 98.8%/1.2%。

实施例三

在一个5000毫升的四口瓶中，投入N-对硝基苯甲酰-L-谷氨酸（1588g，5.05mol，可用回收的拆分剂），加丙酮2500毫升，机械搅拌，升温到54℃，用30分钟滴加混旋苯乙胺（796g，6.57 mol，1.3eqv.），保温搅拌45分钟进行成盐反应，冷却到-5℃，保冷1小时至结晶完成，析出白色固体（右旋苯乙胺盐），过滤，用800克0℃丙酮洗涤，60℃烘干，得1072.3克右旋苯乙胺盐，右旋苯乙胺盐的收率78.2%，m.p. 128.0-129.4^oC。右旋苯乙胺盐中右旋苯乙胺/ 左旋苯乙胺= 98.8%/1.2%。

实施例四

在一个5000毫升的四口瓶中，投入N-对硝基苯甲酰-L-谷氨酸（1588g，5.05mol，可用回收的拆分剂），加甲醇2500毫升，机械搅拌，升温到54℃，用30分钟滴加混旋苯乙胺（612g，5.05 mol，1.0eqv.），保温搅拌45分钟进行成盐反应，冷却到-5℃，加入晶种，结晶时间延长到一周，无固体析出。

实施例五

在一个3000毫升的四口瓶中，投入L-谷氨酸（595g，4.04mol，可用回收的拆分剂），加95%乙醇1600毫升，机械搅拌，升温到54℃，用30分钟滴加混旋苯乙胺（490g，4.04 mol，1.0eqv.），保温搅拌45分钟进行成盐反应，冷却到-5℃，保冷1小时至结晶完成，析出白色固体（右旋苯乙胺盐），过滤，用750克0℃乙醇洗涤，60℃烘干，得434.7克右旋苯乙胺盐，右旋苯乙胺盐的收率80.2%，m.p. 162.1-163.0^oC，右旋苯乙胺盐中右旋苯乙胺/左旋苯乙胺=99.03%/0.97%。将右旋苯乙胺盐投入一个2000毫升四口瓶中，加水600克，用40%氢氧化钠中和到pH11，分出有机层，水层用三氯甲烷提取二次（每次90毫升），合并有机层，用一个500mm 高的精馏塔精馏，先常压蒸出氯仿和水，然后水泵抽真空蒸出右旋苯乙胺184.5克，游离收率94%，e.e. 98.06%，【α】²⁰ _D=+39.6^o。

将游离后的水层投入一个1000毫升三口瓶中，加盐酸中和到pH3，冷却到0℃，保冷1小时至结晶完成，过滤，适量冰水洗，80℃烘干得L-谷氨酸224.3g，m.p. 192-194^oC（部分分解），回收率94.1%。

实施例六

在一个3000毫升的四口瓶中，投入L-谷氨酸（595g，4.04mol，可用回收的拆分剂），加95%乙醇1600毫升，机械搅拌，升温到54℃，用30分钟滴加混旋苯乙胺（587g，4.84 mol，1.2eqv.），保温搅拌45分钟进行成盐反应，冷却到-5℃，保冷1小时至结晶完成，析出白色固体（右旋苯乙胺盐），过滤，用750克0℃乙醇洗涤，60℃烘干，得488.3克右旋苯乙胺盐，右旋苯乙胺盐的收率75.2%，m.p. 162.0-163.0^oC，右旋苯乙胺盐中右旋苯乙胺/左旋苯乙胺= 98.3%/1.7%。

实施例七

在一个3000毫升的四口瓶中，投入混旋苯乙胺（490g，4.04 mol），加95%乙醇1600毫升，机械搅拌，升温到54℃，用30分钟加入L-谷氨酸595g（4.04mol, 1.0eqv.），保温搅拌45分钟进行成盐反应，冷却到-5℃，保冷1小时至结晶完成，析出白色固体（右旋苯乙胺盐），过滤，用750克0℃乙醇洗涤，60℃烘干，得432.0克右旋苯乙胺盐，右旋苯乙胺盐的收率79.7%，m.p. 162.1-163.0^oC，右旋苯乙胺盐中右旋苯乙胺/左旋苯乙胺= 99.02%/0.98%。

实施例八

在一个3000毫升的四口瓶中，投入L-谷氨酸（595g，4.04mol，可用回收的拆分剂），加甲醇1600毫升，机械搅拌，升温到54℃，用30分钟滴加混旋苯乙胺（490g，4.04 mol，1.0eqv.），保温搅拌45分钟进行成盐反应，冷却到-5℃，保冷48小时至结晶完成，析出白色固体（右旋苯乙胺盐），过滤，用750克0℃甲醇洗涤，60℃烘干，得117.1克右旋苯乙胺盐，右旋苯乙胺盐的收率21.6%，m.p. 162.2-163.1^oC，右旋苯乙胺盐中右旋苯乙胺/左旋苯乙胺= 99.2%/0.8%。如将结晶时间延长到4天，盐的收率不增加。

实施例九

在一个3000毫升的四口瓶中，投入L-谷氨酸（595g，4.04mol，可用回收的拆分剂），加丙酮1600毫升，机械搅拌，升温到54℃，用30分钟滴加混旋苯乙胺（490g，4.04 mol，1.0eqv.），保温搅拌45分钟进行成盐反应，冷却到-5℃，保冷48小时至结晶完成，析出白色固体（右旋苯乙胺盐），过滤，用750克0℃丙酮洗涤，60℃烘干，得305.1克右旋苯乙胺盐，右旋苯乙胺盐的收率56.3%，m.p. 162.1-163.1^oC，盐中右旋苯乙胺/左旋苯乙胺= 99.1%/0.9%。如将结晶时间延长到4天，盐的收率不增加。

实施例十

在一个3000毫升的四口瓶中，投入L-谷氨酸（595g，4.04mol，可用回收的拆分剂），加甲苯1600毫升，机械搅拌，升温到54℃，用30分钟滴加混旋苯乙胺（490g，4.04 mol，1.0eqv.），保温搅拌45分钟进行成盐反应，冷却到-5℃，保冷1小时至结晶完成，析出泥巴样固体，过滤，用750克甲苯洗涤，60℃烘干，HPLC分析e.e.为3.6%，即甲苯作溶剂几乎没有拆分效果。

实施例十一

在一个3000毫升的四口瓶中，投入古龙酸（784g，4.04mol，可用回收的拆分剂），加95%乙醇1600毫升，机械搅拌，升温到54℃，用30分钟滴加混旋苯乙胺（490g，4.04 mol，1.0eqv.），保温搅拌45分钟进行成盐反应，冷却到-5℃，保冷1小时至结晶完成，析出白色固体（右旋苯乙胺盐），过滤，用750克0℃乙醇洗涤，60℃烘干，得516克右旋苯乙胺盐，盐的收率81.1%，m.p. 125.4-126.3^oC，盐中右旋苯乙胺/左旋苯乙胺=99.06%/0.97%。将右旋苯乙胺盐投入一个2000毫升四口瓶中，加水600克，用40%氢氧化钠中和到pH11，分出有机层，水层用三氯甲烷提取二次（每次90毫升），合并有机层，用一个500mm 高的精馏塔精馏，先常压蒸出氯仿和水，然后水泵抽真空蒸出右旋苯乙胺185克，游离收率93.3%，e.e. 98.1%，【α】²⁰ _D=+39.4^o。

将游离后的水层经一个Φ70×1200mm弱酸性离子交换柱（110丙烯酸弱酸阳离子交换树脂，安徽三星树脂科技有限公司），流出液45℃旋转蒸发除水，得稠状物，加乙醇350毫升，冷却到-5℃，过滤，适量冷乙醇洗，50℃真空干燥得古龙酸265.6克，回收率83.6%。

实施例十二

在一个3000毫升的四口瓶中，投入古龙酸（784g，4.04mol，可用回收的拆分剂），加甲醇1600毫升，机械搅拌，升温到54℃，用30分钟滴加混旋苯乙胺（490g，4.04 mol，1.0eqv.），保温搅拌45分钟进行成盐反应，冷却到-5℃，保冷48小时至结晶完成，析出白色固体（右旋苯乙胺盐），过滤，用750克0℃甲醇洗涤，60℃烘干，得361.8克右旋苯乙胺盐，盐的收率56.8%，m.p. 125.5-126.4^oC，盐中右旋苯乙胺/左旋苯乙胺= 99.3%/0.7%。如将结晶时间延长到4天，盐的收率不增加。

实施例十三

在一个3000毫升的四口瓶中，投入古龙酸（784g，4.04mol，可用回收的拆分剂），加甲苯1600毫升，机械搅拌，升温到54℃，用30分钟滴加混旋苯乙胺（490g，4.04 mol，1.0eqv.），保温搅拌45分钟进行成盐反应，冷却到-5℃，保冷1小时至结晶完成，析出白色泥巴样固体，过滤，用750克甲苯洗涤，60℃烘干， HPLC分析e.e.为0%，即甲苯作溶剂没有拆分效果。

实施例十四

在一个3000毫升的四口瓶中，投入古龙酸（784g，4.04mol，可用回收的拆分剂），加丙酮1600毫升，机械搅拌，升温到54℃，用30分钟滴加混旋苯乙胺（490g，4.04 mol，1.0eqv.），保温搅拌45分钟进行成盐反应，冷却到-5℃，保冷48小时至结晶完成，析出白色固体（右旋苯乙胺盐），过滤，用750克0℃丙酮洗涤，60℃烘干，得416.0克右旋苯乙胺盐，盐的收率65.3%，m.p. 125.5-126.4^oC。盐中右旋苯乙胺/左旋苯乙胺= 99.2%/0.8%。如将结晶时间延长到4天，盐的收率不增加。

Claims

1.一种右旋苯乙胺盐的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括如下步骤：在反应溶剂中，混旋苯乙胺与拆分剂进行成盐反应；所述的拆分剂选自N-对硝基苯甲酰-L-谷氨酸、L-谷氨酸或古龙酸。

2.根据权利要求1所述的一种右旋苯乙胺盐的制备方法，其特征在于：所述的反应溶剂选自丙酮或乙醇中的一种或几种；所述的成盐反应为将拆分剂加入反应溶剂中后再加入混旋苯乙胺进行反应。

3.根据权利要求2所述的一种右旋苯乙胺盐的制备方法，其特征在于：所述的加入混旋苯乙胺的方式为滴加，滴加的时间为20-40分钟；所述的乙醇为95%乙醇。

4. 根据权利要求1所述的一种右旋苯乙胺盐的制备方法，其特征在于：所述的反应溶剂的体积与混旋苯乙胺的质量比为2-8：1，优选比为3-5：1，所述的反应溶剂的体积单位为毫升，所述的混旋苯乙胺的质量单位为克；所述的混旋苯乙胺与拆分剂的摩尔比为0.9-1.5：1；所述的成盐反应的温度为45-70℃，优选温度为50-60℃；所述的成盐反应的时间为30-60分钟，优选成盐反应的时间为45分钟。

5.根据权利要求1所述的一种右旋苯乙胺盐的制备方法，其特征在于：在所述成盐反应结束后还包括冷却结晶析出右旋苯乙胺盐的步骤，所述的冷却结晶的温度为-15-5℃，优选温度为-10-0℃；所述的冷却结晶的时间为0.5-2小时，优选冷却结晶的时间为1小时。

6.根据权利要求5所述的一种右旋苯乙胺盐的制备方法，其特征在于：在所述的冷却结晶析出右旋苯乙胺盐后，还包括对析出的右旋苯乙胺盐进行过滤、洗涤、干燥的步骤。

7.一种右旋苯乙胺的制备方法，其特征在于：在水中，将权利要求6得到的右旋苯乙胺盐用碱中和到pH值为11-13，分出有机层，水层用有机溶剂提取，合并有机层，精馏得到右旋苯乙胺。

8.根据权利要求7所述的一种右旋苯乙胺的制备方法，其特征在于：所述的碱为30-50%氢氧化钠水溶液，优选为40%氢氧化钠水溶液；所述的有机溶剂为选自三氯甲烷、甲苯、苯中的一种或几种；所述的精馏采用精馏塔进行。

9.根据权利要求7所述的一种右旋苯乙胺的制备方法，其特征在于：还包括对所述拆分剂进行回收的步骤，当所述拆分剂选自对硝基苯甲酰-L-谷氨酸或L-谷氨酸时，将有机溶剂提取后的水层用酸中和，析出对硝基苯甲酰-L-谷氨酸或L-谷氨酸，过滤、洗涤、干燥。

10.根据权利要求7所述的一种右旋苯乙胺的制备方法，其特征在于：还包括对所述拆分剂进行回收的步骤，当所述拆分剂选自古龙酸时，将有机溶剂提取后的水层用酸性离子交换树脂交换，蒸发除水回收。