CN103570555B - 一种手性盐酸舍曲林的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种手性盐酸舍曲林的制备方法，所述方法为：将消旋的舍曲林和D-扁桃酸手性离子液体混合，在10～100℃的温度下缓慢搅拌反应完全，反应结束后向反应混合液中加入无水乙醇继续搅拌1小时，过滤，滤饼水解，盐酸酸化得到Cis-(1S,4S)-盐酸舍曲林，滤液回收得到手性离子液体，循环使用；本发明以手性离子液体作为溶剂和拆分剂，收率≥80%，光学纯度≥98.0%，含量≥99.0%，操作简便，效率高，三废少，后处理方便，离子液体可重复使用，是经济实用的绿色环保技术。
Description
（一）技术领域
本发明涉及一种手性盐酸舍曲林的拆分方法，特别涉及一种利用手性D-扁桃酸离子液体进行手性盐酸舍曲林的拆分方法。
（二）背景技术
盐酸舍曲林(Sertralin Hydrochloride)，CAS登录号为[79559-97-O]，化学名为Cis-(1S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-N-甲基-1-萘胺盐酸盐，是美国辉瑞公司在20世纪90年代初新开发上市的抗精神抑郁剂。盐酸舍曲林是一类选择性5-HT再回收抑制剂(SSRI)中最新的一种，能帮助提高机体有效地减轻病人的抑郁症状，包括烦躁情绪，并能减轻持续性的疲劳症状以及焦虑状态。在国际上已广泛用于治疗抑郁性及强迫性精神障碍。舍曲林具有长效、对肝细胞毒性低、体内消化快、适合老年人服用等特点，所以在治疗抑郁症的SSRI类药物中最具发展前途，在临床上也受到越来越多的青睐。盐酸舍曲林是一种口服抗抑郁药，它在结构上不同于三轮列、四轮列类及其它己有的抗抑郁剂，它是一种新型的大脑5-HT再摄取抑制剂。舍曲林的作用机理是通过对凸触前膜5-HT再摄取的抑制来达到抗抑郁效果。该药可增加多巴胺释放，因此它较少引起帕金森综合症，泌乳素增多，疲惫和体重增加。舍曲林与国内目前治疗强迫症的药物氯丙咪嗪相比，能克服其抑制神经递质回收的专一性较差，副反应较多，耐受性差等缺点，成为治疗抗抑郁症的理想药物。舍曲林1990年首先在英国上市，1991年12月获得FDA批准，1992年在美国上市，至今己在世界96个国家地区上市，目前在抗抑郁药物市场上仍然占据不可取代的位置。
离子液体作为一种新型的绿色替代溶剂已经引起人们的重视，且已被广泛地应用于有机合成工业。手性离子液体一般是由手性的有机阳离子或手性阴离子所组成。离子液体与有机溶剂相比具有不挥发、不易燃易爆、不易氧化，具有较高的热稳定性，对有机物和无机物具有良好的溶解性，使反应可以在均相进行，反应完成后产物易分离，离子液体可循环使用。同时，离子液体又可以导致新的催化活性，提高转化率和反应的选择性。手性离子液体具有手性材料和液体材料的双重功能性。因此，利用手性离子液体进行手性盐酸舍曲林药物的拆分研究具有广阔的应用前景，但目前国内外还没有类似的报道。
目前对手性药物盐酸舍曲林的拆分主要有高效毛细管电泳法、液相色谱法和化学拆分法等。高效毛细管电泳(HPCE)是指溶质以电场为推动力，在毛细管中按迁移率和分配行为差别而实现的高效、快速拆分的新型电泳技术。80年代以来，由于它高效、快速、简便等优点，而被广泛应用于药物、生物、大分子、临床医学等领域。在手性拆分方面，HPCE显示了巨大的潜力。在手性拆分中具有拆分效率高，使具有较小分离选择系数的对映体也可达到满意的分离度，拆分模式多且变换简单，手性选择试剂直接加入载体电解质中，容易通过选用不同的手性选择试剂和改变背景电解质溶液的组成提高选择性，手性选择试剂的消耗量小，运行成本较低等优点。但是该方法难以进行大规模生产。液相色谱法拆分法易于进行微量的分离和测定。具有快速、准确、微量的优点，使HPLC迅速成为药物对映体分离和测定中应用最广的方法。化学法拆分法是用一个纯的光活性异构体处理一对对映异构体，与其分别反应衍生化，形成一对非对映体，非对映体很容易通过普通的物理方法分离出来。在分离出非对映体之后，只要用强酸处理便可以分别得到纯的D-酸和L-酸或D-碱和L-碱。该方法适合于规模化生产。但是，在化学拆分法中应用的拆分试剂的成本和再生利用是目前的一个关键问题。
（三）发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种利用手性离子液体进行手性药物盐酸舍曲林的拆分技术，是一项节能减排、可持续发展、循环经济和环境友好的应用技术。
本发明采用的技术方案是：
本发明提供一种手性盐酸舍曲林（即cis-(1S,4S)-盐酸舍曲林或Cis-(1S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-N-甲基-1-萘胺盐酸盐）的制备方法，所述方法为：将消旋的舍曲林和D-扁桃酸手性离子液体混合，在10～100℃温度下缓慢搅拌反应完全，反应结束后向反应混合液中加入无水乙醇继续搅拌1小时，过滤，获得滤饼a和滤液a，滤饼a中加入氢氧化钠水溶液（氢氧化钠水溶液体积用量多少对本发明没有影响，能够溶解滤饼即可）在室温下搅拌1小时进行水解，然后加入二氯甲烷萃取，在室温搅拌条件下向二氯甲烷萃取液中加入盐酸水溶液至不再有新沉淀生成，过滤，获得滤饼b和滤液b，滤饼b即为cis-(1S,4S)-盐酸舍曲林，滤液a回收得到D-扁桃酸手性离子液体，可循环使用；所述舍曲林和D-扁桃酸手性离子液体投料物质的量之比为1:2～3；所述无水乙醇体积用量以舍曲林的质量计为1～5ml/g。
进一步，优选所述反应在温度为10～80℃条件下缓慢搅拌反应完全。
进一步，所述反应时间为1～10h，优选3～6h。
进一步，优选所述氢氧化钠水溶液为质量浓度10%氢氧化钠水溶液。
进一步，优选所述盐酸水溶液为质量浓度20%盐酸水溶液。
更进一步，本发明所述手性盐酸舍曲林的拆分方法推荐按如下步骤进行：将消旋的舍曲林和D-扁桃酸手性离子液体混合，在10～80℃的温度下缓慢搅拌3～6小时，反应结束后向反应混合液中加入无水乙醇继续搅拌1小时，过滤，获得滤饼a和滤液a，滤饼a中加入质量浓度10%氢氧化钠水溶液在室温下搅拌1h进行水解，然后加入二氯甲烷萃取3次，合并二氯甲烷萃取液并在室温搅拌条件下加入质量浓度20%盐酸水溶液至不再有新沉淀生成，过滤，获得滤饼b和滤液b，滤饼b即为cis-（1S,4S）-盐酸舍曲林，滤液a回收得到D-扁桃酸手性离子液体，循环使用；所述舍曲林和D-扁桃酸手性离子液体投料物质的量之比为1:2～3；所述无水乙醇体积用量以舍曲林的质量计为1～5ml/g。
所述的手性盐酸舍曲林和D-扁桃酸离子液体的结构如式（Ⅰ）、式（Ⅱ）所示：
所述D-扁桃酸手性离子液体的制备方法参照文献[Jonathan G H,AnnE V,Reichert W M,et.al.，Characterization and Comparison of Hydrophilicand Hydrophobic Room Temperature Ionic Liquids Incorporating theImidazolium Cation.Green Chem,2001,3(4):156-164]。由1-甲基咪唑（1摩尔）和氯代烷（1摩尔）在110℃反应10小时，制得1-甲基-3-烷基咪唑氯化物，然后在500mL丙酮溶剂中与D-扁桃酸钠（1摩尔）进行交换，得到手性D-1-甲基-3-烷基咪唑扁桃酸盐（Ⅱ）。
所述离子液体回收的方法为：将反应后的离子液体废液用甲苯溶解，水洗，干燥，浓缩即可。
本发明所述滤饼a和滤饼b为不同步骤过滤获得的滤饼，所述滤液a和滤液b为不同步骤过滤获得的滤液，为便于区分而命名，字母本身没有含义。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
本发明以手性离子液体作为溶剂和拆分剂，收率≥80%，光学纯度≥98.0%，含量≥99.0%，操作简便，效率高，三废少，后处理方便，离子液体可重复使用，是经济实用的绿色环保技术。
（四）具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
实施例1
将消旋的舍曲林306克（1摩尔）和手性D-1-甲基-3-丙基咪唑扁桃酸盐离子液体552克（2摩尔）一起加入到2L三口瓶中，于50℃反应5小时后，再加入无水乙醇306毫升搅拌1小时，过滤，获得滤饼a和滤液a，滤饼a中加入质量浓度10%氢氧化钠水溶液50毫升在室温下搅拌1h进行水解，然后加入二氯甲烷3×100毫升萃取三次，合并二氯甲烷萃取液并在室温搅拌条件下加入质量浓度20%盐酸水溶液至不再有新沉淀生成，过滤，获得滤饼b和滤液b，滤饼b即为Cis-(1S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-N-甲基-1-萘胺盐酸盐137克，收率80%。熔点：248～250℃，光学纯度≥98.0%，含量≥99.0%。
实施例2
将消旋的舍曲林306克（1摩尔）和手性D-1-甲基-3-丁基咪唑扁桃酸盐离子液体828克（3摩尔）一起加入到2L三口瓶中，于80℃反应3小时后，再加入无水乙醇1530毫升搅拌1小时，过滤，获得滤饼a和滤液a，滤饼a中加入质量浓度10%氢氧化钠水溶液50毫升在室温下搅拌1h进行水解，然后加入二氯甲烷3×100毫升萃取三次，合并二氯甲烷萃取液并在室温搅拌条件下加入质量浓度20%盐酸水溶液至不再有新沉淀生成，过滤，获得滤饼b和滤液b，滤饼b即为Cis-(1S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-N-甲基-1-萘胺盐酸盐139克，收率81.2%。熔点：248～250℃，光学纯度≥98.0%，含量≥99.0%。
实施例3
将消旋的舍曲林306克（1摩尔）和手性D-1-甲基-3-己基咪唑扁桃酸盐离子液体664克（2摩尔）一起加入到2L三口瓶中，于50℃反应5小时后，再加入无水乙醇918毫升搅拌1小时，过滤，获得滤饼a和滤液a，滤饼a中加入质量浓度10%氢氧化钠水溶液50毫升在室温下搅拌1h进行水解，然后加入二氯甲烷3×100毫升萃取三次，合并二氯甲烷萃取液并在室温搅拌条件下加入质量浓度20%盐酸水溶液至不再有新沉淀生成，过滤，获得滤饼b和滤液b，滤饼b即为Cis-(1S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-N-甲基-1-萘胺盐酸盐138克，收率81%。熔点：248～250℃，光学纯度≥98.0%，含量≥99.0%。
实施例4
将消旋的舍曲林306克（1摩尔）和手性D-1-甲基-3-辛基咪唑扁桃酸盐离子液体720克（2摩尔）一起加入到2L三口瓶中，于50℃反应5小时后，再加入无水乙醇918毫升搅拌1小时，过滤，获得滤饼a和滤液a，滤饼a中加入质量浓度10%氢氧化钠水溶液50毫升在室温下搅拌1h进行水解，然后加入二氯甲烷3×100毫升萃取三次，合并二氯甲烷萃取液并在室温搅拌条件下加入质量浓度20%盐酸水溶液至不再有新沉淀生成，过滤，获得滤饼b和滤液b，滤饼b即为Cis-(1S,4S)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢-N-甲基-1-萘胺盐酸盐139克，收率81.2%。熔点：248～250℃，光学纯度≥98.0%，含量≥99.0%。
Claims (6)
1.一种手性盐酸舍曲林的制备方法，其特征在于所述方法为：将消旋的舍曲林和D-扁桃酸手性离子液体混合，在10～100℃的温度下缓慢搅拌反应完全，反应结束后向反应混合液中加入无水乙醇继续搅拌1小时，过滤，获得滤饼a和滤液a，滤饼a中加入氢氧化钠水溶液在室温下搅拌1h进行水解，然后加入二氯甲烷萃取，在室温搅拌条件下向二氯甲烷萃取液中加入盐酸水溶液至不再有沉淀生成，过滤，获得滤饼b和滤液b，滤饼b即为cis-(1S,4S)-盐酸舍曲林，滤液a回收得到D-扁桃酸手性离子液体，循环使用；所述舍曲林和D-扁桃酸手性离子液体投料物质的量之比为1:2～3；所述无水乙醇体积用量以舍曲林的质量计为1～5ml/g；
所述D-扁桃酸离子液体的结构如式(Ⅱ)所示：
式(Ⅱ)中n为1-6的正整数。
2.如权利要求1所述手性盐酸舍曲林的制备方法，其特征在于所述反应在温度为10～80℃条件下缓慢搅拌反应完全。
3.如权利要求1所述手性盐酸舍曲林的制备方法，其特征在于所述搅拌反应时间为1～10h。
4.如权利要求1所述手性盐酸舍曲林的制备方法，其特征在于所述氢氧化钠水溶液为质量浓度10％氢氧化钠水溶液。
5.如权利要求1所述手性盐酸舍曲林的制备方法，其特征在于所述盐酸水溶液为质量浓度20％盐酸水溶液。
6.如权利要求1所述手性盐酸舍曲林的制备方法，其特征在于所述方法为：将消旋的舍曲林和D-扁桃酸手性离子液体混合，在10～80℃的温度下缓慢搅拌3～6小时，反应结束后向反应混合液中加入无水乙醇继续搅拌1小时，过滤，获得滤饼a和滤液a，滤饼a中加入质量浓度10％氢氧化钠水溶液在室温下搅拌1小时进行水解，然后加入二氯甲烷萃取3次，合并二氯甲烷萃取液并在室温搅拌条件下加入质量浓度20％盐酸水溶液至不再有沉淀生成，过滤，获得滤饼b和滤液b，滤饼b即为cis-(1S,4S)-盐酸舍曲林，滤液a回收得到D-扁桃酸手性离子液体，循环使用；所述舍曲林和D-扁桃酸手性离子液体投料物质的量之比为1:2～3；所述无水乙醇体积用量以舍曲林的质量计为1～5ml/g。
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