CN104122342A - 一种盐酸舍曲林中间体(±)-Tetralone及其手性色谱拆分方法 - Google Patents
一种盐酸舍曲林中间体(±)-Tetralone及其手性色谱拆分方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及液相色谱分离分析方法，具体涉及一种盐酸舍曲林中间体(±)-Tetralone及其手性色谱拆分方法。一种盐酸舍曲林中间体(±)-Tetralone及其手性色谱拆分方法，该方法包括以下步骤：取盐酸舍曲林中间体(±)-Tetralone溶于脂肪烃-醇的混合液中；提供一种多糖手性固定相，取上述溶液进样，在以脂肪烃-醇的混合溶液为流动相条件下进行色谱手性分离。本发明采用涂覆型多糖手性固定相材料对盐酸舍曲林中间体及其对映异构体进行有效的分析和分离，有效地控制了新工艺制备盐酸舍曲林而带来的杂质，能进一步控制原料药和制剂的质量。
Description
技术领域
本发明涉及手性化合物的分离分析方法，具体涉及一种盐酸舍曲林中间体(±)-Tetralone及其手性色谱拆分方法。
背景技术
盐酸舍曲林（商品名Zoloft，左洛复）是美国辉瑞(Pfizer)公司在20世纪90年代初开发的抗精神抑郁剂，具有长效和副作用少的优势。该药于1990年12月首先在英国上市，1992年美国上市，目前已在多于13个国家陆续上市。
已报道的制备盐酸舍曲林方法较多，但前工业上主要采用美国辉瑞公司报道的拆分方法，其工艺如下所示（US Patent No.4536518及Journal of Medicinal Chemistry ,Vol27, No 11,p1508,1984）。α-萘酚与邻二氯苯在AlCl3的催化下，反应得到4-（3，4-二氯苯基）-1-萘酮((±)-Tetralone)。(±)-Tetralone与N-甲基羟胺反应，经过催化加氢后得到顺反式仲胺的混合物，经过(R)-(-)-扁桃酸拆分和成盐，得到手性纯的盐酸舍曲林。该方法由于步骤短，操作相对简单，是辉瑞公司工业生产的工艺。在Zoloft专利在2006年过期后，许多大的国际仿制药公司开始生产和供应盐酸舍曲林，其工艺基本采用了辉瑞公司的化学合成-拆分法。
在该工业路线中，由于没有手性中心的控制，四个手性异构体都可以生成，直到最后一步通过化学拆分才得到光学纯产物，因此总体产率比较低（19.2%）。
如果能够得到光学纯的(4S)-Tetralone（结构如下所示），进行后续的反应，能直接得到所需的光学纯的(1S,4S)盐酸舍曲林，解决目前工业化路线中最后一步拆分四个异构体的工序，提高产品收率。
由于(±)-Tetralone消旋体分子没有羟基，羧基或氨基等活性基团，化学拆分方法并不可行，只能色谱拆分方法。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种盐酸舍曲林中间体(±)-Tetralone及其手性色谱拆分方法，实现盐酸舍曲林中间体与其对映异构体杂质的分离。
本发明所要解决的技术问题通过以下技术方案予以实现：
一种盐酸舍曲林中间体(±)-Tetralone及其手性色谱拆分方法，该方法包括以下步骤：
取盐酸舍曲林中间体(±)-Tetralone，溶于脂肪烃-醇的混合液当中；提供一种多糖手性固定相，取上述溶液进样，在以脂肪烃-醇的混合溶液为流动相条件下进行色谱手性分离。
进一步的，所述溶液的浓度为0.5~5 mg/mL。
进一步的，所述脂肪烃和醇类的体积比为99：1~90：10。
进一步的，所述醇为乙醇、异丙醇中的至少一种。
进一步的，所述醇为乙醇。
进一步的，所述脂肪烃为正己烷、正庚烷中的至少一种。
进一步的，所述脂肪烃为正己烷。
进一步的，所述多糖手性固定相为涂覆纤维素-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)手性固定相为（CCDP）、涂覆直链淀粉-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯) 手性固定相为（CADP）中的一种。
进一步的，所述多糖手性固定相为涂覆纤维素-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)手性固定相。
本发明具有如下有益效果：
本发明采用涂覆型多糖手性固定相材料对盐酸舍曲林中间体及其对映异构体进行有效的分析和分离，有效地控制了新工艺制备盐酸舍曲林而带来的杂质，能进一步控制原料药和制剂的质量。
附图说明
图1为本发明实施例1的利用涂覆纤维素-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)手性固定相为测试所得到的HPLC谱图。
图2为本发明实施例2的利用涂覆直链淀粉-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯) 手性固定相为测试所得到的HPLC谱图。
图3为本发明实施例3的利用涂覆纤维素-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)手性固定相为测试所得到的HPLC谱图。
图4为本发明实施例4的利用涂覆纤维素-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)手性固定相为测试所得到的HPLC谱图。
图5为本发明实施例5的利用涂覆纤维素-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)手性固定相为测试所得到的HPLC谱图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明进行详细的说明。
1)手性选择剂三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯化)纤维素和三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯化)直链淀粉的合成
参考文献(Okamoto, Y., Kawashima, M., Hatada, K., Journal of American Chemical Society, 1984, 106, 5357–5359; Y. Tan, J. Fan, C. Lin, H.S. Tu, S.R. Zheng, W.G. Zhang, Journal of Separation Science, 2014, 37(5), 488-492)，先将微晶纤维素(或直链淀粉)和N，N-二甲基乙酰胺在140 oC、氮气保护下活化1 小时，降温到80 oC后加入无水氯化锂，再逐滴加入无水吡啶和3，5-二甲基苯异氰酸酯的混合溶液，然后在110 oC继续反应48 小时。反应停止后蒸除吡啶，加入大量甲醇后析出纤维素(或直链淀粉)-三(3，5-二甲基苯氨基甲酰化)，即手性选择剂。
2)手性固定相的合成
先参考文献(Zhang, Z. B., Zhang, W. G., Luo, W. J., Fan, J., Joural of Chromatography A, 2008, 1213, 162–168.)合成氨丙基硅胶，干燥后备用。
用四氢呋喃溶解适量的步骤1）所述的手性选择剂（手性选择剂与氨丙基硅胶=1：4比例），再分批将所述的手性选择剂的四氢呋喃溶液均匀涂覆在5 μm氨丙基硅胶上，蒸除后干燥，得到两种所述的手性固定相产品，即Enantiopak CCDP和Enantiopak CADP。
3) HPLC手性色谱柱的填装
将步骤(2)所述的手性固定相产品悬浮在50：50的正己烷:异丙醇(v/v)匀浆液中，采用匀浆法填装入150x4.6 mm不锈钢柱管内得到色谱柱，其中顶替液为正己烷/异丙醇（80/20, v/v），装柱压力为7500 psi。所得的色谱柱可直接应用于高效液相色谱中。为方便说明，本实施例所应用的高效液相色谱系统为岛津LC 15C系统，但并不因此限定本发明。
实施例1
仪器与条件
高效液相色谱仪：岛津LC-15C
色谱柱：Enantiopak CCDP色谱柱（150x4.6 mm）
流动相：正己烷：异丙醇=95:5（v:v）
流速：1.0mL/min
进样体积：10μL
检测波长：214nm（最大吸收波长）
实验步骤：
称取舍曲林中间体(±)-Tetralone 25mg，置于25.00mL容量瓶中，加入流动相稀释至25.00 mL。作为混合样品溶液。
分别取4S-Tetralone和4R-Tetralone各 25mg，分别置于25.00mL容量瓶中，加入流动相稀释至25.00mL，作为定性对照溶液。
分别取对照溶液和混合样品溶液，按上述条件进行高效液相色谱分离分析，记录色谱图。结果见附图1。其中1号峰为4S-Tetralone，2号峰为4R-Tetralone。由图谱可以看出，在所述的色谱条件，可将4S-Tetralone与对映异构体实现基线分离（R s =2.037）。
实施例2
仪器与条件
高效液相色谱仪：岛津LC-15C
色谱柱：Enantiopak CADP色谱柱（150x4.6 mm）
流动相：正己烷：乙醇=99:1（v:v）
流速：1.0mL/min
进样体积：10μL
检测波长：214nm（最大吸收波长）
实验步骤：
称取舍曲林中间体(±)-Tetralone 25mg，置于25.00mL容量瓶中，加入流动相稀释至25.00mL。作为混合样品溶液。
分别取4S-Tetralone和4R-Tetralone各 25mg，分别置于25.00mL容量瓶中，加入流动相稀释至25.00mL，作为定性对照溶液。
分别取对照溶液和混合样品溶液，按上述条件进行高效液相色谱分离分析，记录色谱图。结果见附图2。其中1号峰为4S-Tetralone，2号峰为4R-Tetralone。由图谱可以看出，在所述的色谱条件，可将4S-Tetralone与对映异构体实现基线分离（R s =1.445）。
实施例3
仪器与条件
高效液相色谱仪：岛津LC-15C
色谱柱：Enantiopak CCDP色谱柱（150x4.6 mm）
流动相：正己烷：乙醇=90:10（v:v）
流速：1.0mL/min
进样体积：10μL
检测波长：214nm（最大吸收波长）
实验步骤：
称取舍曲林中间体(±)-Tetralone 25mg，置于25.00mL容量瓶中，加入流动相稀释至25.00 mL。作为混合样品溶液。
分别取4S-Tetralone和4R-Tetralone各 25mg，分别置于25.00mL容量瓶中，加入流动相稀释至25.00mL，作为定性对照溶液。
分别取对照溶液和混合样品溶液，按上述条件进行高效液相色谱分离分析，记录色谱图。结果见附图3。其中1号峰为4S-Tetralone，2号峰为4R-Tetralone。由图谱可以看出，在所述的色谱条件，可将4S-Tetralone与对映异构体实现基线分离（R s =1.561）。
实施例4
仪器与条件
高效液相色谱仪：岛津LC-15C
色谱柱：Enantiopak CCDP色谱柱（150x4.6 mm）
流动相：正己烷：乙醇=90:10（v:v）
流速：1.0mL/min
进样体积：10μL
检测波长：214nm（最大吸收波长）
实验步骤：
称取舍曲林中间体(±)-Tetralone 100mg，置于25.00mL容量瓶中，加入流动相稀释至25.00 mL。作为混合样品溶液。
分别取4S-Tetralone和4R-Tetralone各 100mg，分别置于25.00mL容量瓶中，加入流动相稀释至25.00mL，作为定性对照溶液。
分别取对照溶液和混合样品溶液，按上述条件进行高效液相色谱分离分析，记录色谱图。结果见附图4。其中1号峰为4S-Tetralone，2号峰为4R-Tetralone。由图谱可以看出，在所述的色谱条件，可将4S-Tetralone与对映异构体实现分离（R s =1.164）。
实施例5
仪器与条件
高效液相色谱仪：岛津LC-15C
色谱柱：Enantiopak CCDP色谱柱（150x4.6 mm）
流动相：正庚烷：乙醇=95:5（v:v）
流速：1.0mL/min
进样体积：10μL
检测波长：214nm（最大吸收波长）
实验步骤：
称取舍曲林中间体(±)-Tetralone 25mg，置于25.00mL容量瓶中，加入流动相稀释至25.00 mL。作为混合样品溶液。
分别取4S-Tetralone和4R-Tetralone各 25mg，分别置于25.00mL容量瓶中，加入流动相稀释至25.00mL，作为定性对照溶液。
分别取对照溶液和混合样品溶液，按上述条件进行高效液相色谱分离分析，记录色谱图。结果见附图5。其中1号峰为4S-Tetralone，2号峰为4R-Tetralone。由图谱可以看出，在所述的色谱条件，可将4S-Tetralone与对映异构体实现基线分离（R s =1.627）。
以上所述实施例仅表达了本发明的实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制，但凡采用等同替换或等效变换的形式所获得的技术方案，均应落在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1. 一种盐酸舍曲林中间体(±)-Tetralone及其手性色谱拆分方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
取盐酸舍曲林中间体(±)-Tetralone溶于脂肪烃-醇的混合液当中；提供一种多糖手性固定相，取上述溶液进样，在以脂肪烃-醇的混合溶液为流动相条件下进行色谱手性分离。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸舍曲林中间体(±)-Tetralone及其手性色谱拆分方法，其特征在于所述溶液的浓度为0.5~5 mg/mL。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸舍曲林中间体(±)-Tetralone及其手性色谱拆分方法，其特征在于所述脂肪烃和醇类的体积比为99：1~90：10。
4.根据权利要求3所述的一种盐酸舍曲林中间体(±)-Tetralone及其手性色谱拆分方法，其特征在于所述醇为乙醇、异丙醇中的至少一种。
5.根据权利要求3或4所述的一种盐酸舍曲林中间体(±)-Tetralone及其手性色谱拆分方法，其特征在于，所述醇为乙醇。
6.根据权利要求3所述的一种盐酸舍曲林中间体(±)-Tetralone及其手性色谱拆分方法，其特征在于所述脂肪烃为正己烷、正庚烷中的至少一种。
7.根据权利要求3或6所述的一种盐酸舍曲林中间体(±)-Tetralone及其手性色谱拆分方法，其特征在于所述脂肪烃为正己烷。
8.根据权利要求1所述的一种盐酸舍曲林中间体(±)-Tetralone及其手性色谱拆分方法，其特征在于所述多糖手性固定相为涂覆纤维素-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯)手性固定相、涂覆直链淀粉-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯) 手性固定相中的一种。
9.根据权利要求8所述的一种盐酸舍曲林中间体(±)-Tetralone及其手性色谱拆分方法，其特征在于所述多糖手性固定相为涂覆纤维素-三(3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯) 手性固定相。
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