CN103601708B - 一种前列素药物杂质的制备方法 - Google Patents

一种前列素药物杂质的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种前列素类系列化合物关键杂质的新制备方法，该方法是以（-）α-蒎烯、硼氢化钠、三氯化硼作为原料，先制备手性还原剂，再将前列素类系列化合物的中间体——前体酮手性催化还原，即可得到该目标杂质；利用本发明提供的方法使该杂质的合成简便易行，收率高，光学纯度好，为工业化生产前列素系列产品的质量研究及杂质定量控制提供了较好的杂质对照品，图1为杂质A’的HPLC图谱。

Description

一种前列素药物杂质的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，涉及一种前列素药物杂质的制备方法，具体涉及一种前列素药物关键杂质前列素R-手性醇的制备方法。
背景技术
拉坦前列素(Latanoprost)、曲伏前列素(Travoprost)、贝美前列素(Bimatoprost)目前是用于临床用于治疗青光眼的一线药物，它们主要用于降低对其他降眼压制剂不能耐受或不够敏感的(多次用药无法达到目标眼内压值)的开角型青光眼及高眼压症患者的眼内压。
文献中提及到的拉坦前列素、曲伏前列素、贝美前列素的一个主要杂质为前列素R-手性醇。传统的合成经验做法是采用非手性催化还原羰基，如下：
所得的前列素R-手性醇(结构式I)与其光学异构体极性相近，难以通过普通柱层析纯化分离，一般需通过硅胶柱层析初步纯化除去一些其他杂质后，再通过高效制备液相色谱仪通过手性制备柱分离、提纯手性异构体。该方法操作复杂，对设备要求比较高，手性柱价格昂贵、经济成本较高。
因此为有效控制前列素系列药物的杂质，提供一种便捷、高效的制备前列素R-异构体的方法十分必要。
发明内容
我们发明了一种制备前列素R-异构体的方法：
我们先合成手性催化剂，再进行不对称手性还原反应，设计的工艺路线如下：
通过上述方法制备的异构体，先用硅胶柱层析除去其他杂质后，再经HPLC检测手性纯度在97％以上，即得到需要的前列素R-手性醇，可作为前列素关键中间体的手性杂质。
本发明所述的制备方法如下：
以(-)α蒎烯、硼氢化钠、三氯化硼溶液为原料，先制得手性还原剂，再与前列素中间体I反应，粗品经简单硅胶柱层析即可高收率地得到光学纯度97％以上前列素R-手性醇。
上述工艺中三氯化硼溶液包括有三氯化硼的二氯甲烷溶液、三氯化硼的正己烷溶液、三氯化硼的四氢呋喃溶液、三氯化硼的二氧六环溶液等
上述工艺中投料配比(-)-α-蒎烯：硼氢化物：三氯化硼＝6:1～3:1～3(mol/mol)。
更详细的制备方法包括：
氮气保护下，反应瓶中中加入硼氢化钠、(-)α蒎烯、硼氢化钠、三氯化硼溶液，在10℃下反应1-2h，升温至30～40℃，反应1h。降温至-25～-15℃,加入前列素手性醇前体酮，搅拌反应8-12h。TLC检测反应完毕后，反应液减压浓缩，浓缩液加入水，乙酸乙酯，分层，水层用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，分液，乙酸乙酯层加入无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，滤液减压浓缩，经柱层析纯化得到油状物，即为前列素R-手性醇。
根据本发明所制得前列素R-手性醇光学纯度大于97.0％，这从图1、图2可以看出，图1显示A’的光学纯度98.22％，图,2显示B’的光学纯度99.22％，
本发明所述的方法收率80％以上，比传统的非选择性还原的方法收率(理论值为50％)大为提高，且分离纯化简单，后处理通过普通硅胶柱层析分离除去一般的杂质，产品纯度符合对照品的质量要求，相比之下我们发明的这种前列素中间体杂质的制备方法有以下几大优势：
1)原料易得和价廉，(-)-α-蒎烯、硼氢化钠、三氯化硼溶液均为普通的化学试剂，价格便宜。
2)反应操作过程简单，未涉及特殊的反应设备。
3)反应后处理简单，仅需通过硅胶柱层析除去普通的杂质，不需经过高压制备液相色谱仪和昂贵的手性制备柱分离。
4)总收率高，总收率80～90％，远远高于非选择还原的收率50％的上限。
根据本发明所制得的前列素R-手性醇,作为标准品或对照品用于前列素系列产品的质量控制。
附图说明
图1：杂质A’的HPLC图谱：图中，峰1是杂质A’的吸收峰，峰2是杂质A’的光学异构体的吸收峰。
图2：杂质B’的HPLC图谱；图中，峰1是杂质B’的吸收峰，峰2是杂质B’的光学异构体的吸收峰。
具体实施方式
下列实施例用于进一步叙述本发明，但它并不是对本发明的范围的任何限制。各化合物的纯度测定在戴安U-3000高效液相色谱仪上测定。
实施例1
氮气保护下，250mL三口瓶中加入硼氢化钠0.095g(2.5mmol)，于-10℃下，滴加(-)-α-蒎烯2.040g(95％ee,15mmol)。于10℃以下，滴加1.0M的BCl3正己烷溶液2.5mL(含BCl32.5mmol)，在10℃下反应1h，升温至30～40℃反应1h。降温至-25～-15℃，滴加A的四氢呋喃溶液(A：1.0g 2.5mmol，溶于10mL四氢呋喃)，搅拌反应10h。TLC检测反应完毕后，反应液减压浓缩，浓缩液加入10mL水，乙酸乙酯10mL，分层，水层用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，分液，乙酸乙酯层加入无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，滤液减压浓缩，经柱层析纯化得到0.81g油状物，即为杂质A’，收率81.0％。经质谱检测ESI-MS(m/z):431[M+Na]+
实施例2
氮气保护下，250mL三口瓶中加入硼氢化钠0.190g(5mmol)，于-10℃下，滴加(-)-α-蒎烯2.040g(95％ee,15mmol)。于10℃以下，滴加1.0M的BCl3正己烷溶液5.0mL(含BCl35mmol)，在10℃下反应1h，升温至30～40℃反应1h。降温至-25～-15℃，滴加A的四氢呋喃溶液(A：1.0g 2.5mmol，溶于10mL四氢呋喃)，搅拌反应10h。TLC检测反应完毕后，反应液减压浓缩，浓缩液加入10mL水，10mL乙酸乙酯，分层，水层用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，分液，乙酸乙酯层加入无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，滤液减压浓缩，经柱层析纯化得到0.86g油状物，即为杂质A’，收率86.0％。
实施例3
氮气保护下，250mL三口瓶中加入硼氢化钠0.283g(7.5mmol)，于-10℃下，滴加(-)-α-蒎烯2.040g(95％ee,15mmol)。于10℃以下，滴加1.0M的BCl3正己烷溶液7.5mL(含BCl37.5mmol)，在10℃下反应1h，升温至30～40℃反应1h。降温至-25～-15℃，滴加A的四氢呋喃溶液(A：1.0g 2.5mmol，溶于10mL四氢呋喃)，搅拌反应10h。TLC检测反应完毕后，反应液减压浓缩，浓缩液加入10mL水，10mL乙酸乙酯，分层，水层用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，分液，乙酸乙酯层加入无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，滤液减压浓缩，经柱层析纯化得到0.83g油状物，即为杂质A’收率83.0％。
实施例4
氮气保护下，250mL三口瓶中加入硼氢化钠0.095g(2.5mmol)，-10℃下，滴加(-)-α-蒎烯2.040g(95％ee,15mmol)。于10℃以下，滴加1.0M的BCl3二氯甲烷溶液2.5mL(含BCl32.5mmol)，10℃下反应1h，升温至30～40℃反应1h。降温至-25～-15℃，滴加A的四氢呋喃溶液(A：1.0g，2.5mmol，溶于10mL四氢呋喃，)，反应10h。TLC检测反应完毕后，将反应液于减压浓缩，浓缩液加入10mL水，10mL乙酸乙酯，分层，水层用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，分液，乙酸乙酯层加入无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，滤液减压浓缩，经柱层析纯化得到0.85g油状物，即为杂质A’，收率85.0％。
实施例5
氮气保护下，250mL三口瓶中加入硼氢化钠0.190g(5mmol)，-10℃下，滴加(-)-α-蒎烯2.040g(95％ee,15mmol)。于10℃以下，滴加1.0M的BCl3二氯甲烷溶液5.0mL(含BCl35mmol)，10℃下反应1h，升温至30～40℃反应1h。降温至-25～-15℃，滴加A的四氢呋喃溶液(A：1.0g，2.5mmol，溶于10mL四氢呋喃)，反应10h。TLC检测反应完毕后，将反应液于减压浓缩，浓缩液加入10mL水，10mL乙酸乙酯，分层，水层用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，分液，乙酸乙酯层加入无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，滤液减压浓缩，经柱层析纯化得到0.87g油状物，即为杂质A’，收率87.0％。
实施例6
氮气保护下，250mL三口瓶中加入硼氢化钠0.283g(7.5mmol)，于-10℃下，滴加(-)-α-蒎烯2.040g(95％ee,15mmol)。于10℃以下，滴加1.0M的BCl3二氯甲烷溶液7.5mL(含BCl37.5mmol)，在10℃下反应1h，升温至30～40℃反应1h。降温至-25～-15℃，滴加A的四氢呋喃溶液(A：1.0g 2.5mmol，溶于10mL四氢呋喃)，搅拌反应10h。TLC检测反应完毕后，反应液减压浓缩，浓缩液加入10mL水，10mL乙酸乙酯，分层，水层用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，分液，乙酸乙酯层加入无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，滤液减压浓缩，经柱层析纯化得到0.90g油状物，即为杂质A’，收率90.0％。
实施例7
氮气保护下，250mL三口瓶中加入硼氢化钠0.095g(2.5mmol)，于-10℃下，滴加(-)-α-蒎烯2.040g(95％ee,15mmol)。于10℃以下，滴加1.0M的BCl3四氢呋喃溶液2.5mL(含BCl32.5mmol)，在10℃下反应1h，升温至30～40℃反应1h。降温至-25～-15℃，滴加B的四氢呋喃溶液(B：1.19g，2.5mmol，溶于10mL四氢呋喃)，反应10h。TLC检测反应完毕后，将反应液于40℃下减压浓缩，浓缩液加入10mL水，乙酸乙酯10mL，分层，水层用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，分液，乙酸乙酯层加入无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，滤液减压浓缩，经柱层析纯化得到1.01g油状物，即为杂质B’，收率84.9％。质谱检测ESI-MS(m/z):499[M+Na]+
实施例8
氮气保护下，250mL三口瓶中加入硼氢化钠0.190g(5mmol)，于-10℃下，滴加(-)-α-蒎烯2.040g(95％ee,15mmol)。于10℃以下，滴加1.0M的BCl3正己烷溶液5.0mL(含BCl35mmol)，在10℃下反应1h，升温至30～40℃反应1h。降温至-25～-15℃，滴加B的四氢呋喃溶液(B：1.19g，2.5mmol，溶于10mL四氢呋喃)，反应10h。TLC检测反应完毕后，将反应液减压浓缩，浓缩液加入10mL水，乙酸乙酯10mL，分层，水层用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，分液，乙酸乙酯层加入无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，滤液减压浓缩，经柱层析纯化得到0.96g油状物，即为杂质B’，收率80.1％。
实施例9
氮气保护下，250mL三口瓶中加入硼氢化钠0.283g(7.5mmol)，于-10℃下，滴加(-)-α-蒎烯2.040g(95％ee,15mmol)。于10℃以下，滴加1.0M的BCl3正己烷溶液7.5mL(含BCl37.5mmol)，在10℃下反应1h，升温至30～40℃反应1h。降温至-25～-15℃，滴加B的四氢呋喃溶液(B：1.19g，2.5mmol，溶于10mL四氢呋喃)，反应10h。反应完毕后，将反应液减压浓缩，浓缩液加入10mL水，乙酸乙酯10mL，分层，水层用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，分液，乙酸乙酯层加入无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，滤液减压浓缩，经柱层析纯化得到0.98g油状物，即为杂质B’，收率82.4％。
实施例10
氮气保护下，250mL三口瓶中加入硼氢化钠0.095g(2.5mmol)，-10℃下，滴加(-)-α-蒎烯2.040g(95％ee,15mmol)。于10℃以下，滴加1.0M的BCl3二氯甲烷溶液2.5mL(含BCl32.5mmol)，10℃下反应1h，升温至30～40℃反应1h。降温至-25～-15℃，滴加B的四氢呋喃溶液(B：1.19g，2.5mmol溶于10mL四氢呋喃)，反应10h。TLC检测反应完毕后，将反应液减压浓缩，浓缩液加入10mL水，乙酸乙酯10mL，分层，水层用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，分液，乙酸乙酯层加入无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，滤液减压浓缩，经柱层析纯化得到1.03g油状物，即为杂质B’，收率86.5％。
实施例11
氮气保护下，250mL三口瓶中加入硼氢化钠0.190g(5mmol)，-10℃下，滴加(-)-α-蒎烯2.040g(95％ee,15mmol)。于10℃以下，滴加1.0M的BCl3二氯甲烷溶液5.0mL(含BCl35mmol)，10℃下反应1h，升温至30～40℃反应1h。降温至-25～-15℃，滴加B的THF溶液(B：1.19g，2.5mmol，溶于10mL四氢呋喃)，反应10h。TLC检测反应完毕后，将反应液于减压浓缩，浓缩液加入10mL水，乙酸乙酯10mL，分层，水层用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，分液，乙酸乙酯层加入无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，滤液减压浓缩，经柱层析纯化得到0.96g油状物，即为杂质B’，收率80.7％。
实施例12
氮气保护下，250mL三口瓶中加入硼氢化钠0.283g(7.5mmol)，于-10℃下，滴加(-)-α-蒎烯2.040g(95％ee,15mmol)。于10℃以下，滴加1.0M的BCl3二氯甲烷溶液7.5mL(含BCl37.5mmol)，在10℃下反应1h，升温至30～40℃反应1h。降温至-25～-15℃，滴加B的THF溶液(B：1.19g，2.5mmol，溶于10mL四氢呋喃)，反应10h。反应完毕后，将反应液于40℃下减压浓缩。浓缩液加入10mL水，乙酸乙酯10mL，分层，水层用乙酸乙酯萃取(10mL×2)，合并乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，分液，乙酸乙酯层加入无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，滤液减压浓缩，经柱层析纯化得到1.08g油状物，即为杂质B’，收率90.7％。
实施例13杂质A’的检测方法：
色谱条件：用Agilent C18色谱柱(150*4.6mm,3.5μm)；以0.3mol/L醋酸钠(用磷酸调pH至3.0)—乙腈(62:38)为流动相；检测波长为232nm；流速：1.0ml/min；柱温：25℃
精密取供试品杂质A’10mg，于10ml容量瓶中，用流动相溶解并稀释制成每1ml中约含1mg的溶液，即得供试品溶液。取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，见附图1。
实施例14杂质B’的检测方法：
色谱条件：用Agilent XDB C18色谱柱(150*4.6mm,5μm)；以0.3mol/L醋酸钠(用磷酸调pH至3.0)—甲醇(62:38)为流动相；检测波长为220nm；流速：1.0ml/min；柱温：25℃
精密称取供试品杂质B’5mg，于10ml容量瓶中，用流动相溶解并稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液，即得供试品溶液。取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，见附图2。

Claims (3)

1.一种如结构式I所述的前列素R-手性醇的制备方法，其特征在于：氮气保护下，反应瓶中加入硼氢化钠、(-)α蒎烯、三氯化硼溶液，在10℃下反应1-2h，升温至30～40℃，反应1h；降温至-25～-15℃,加入如结构式II的前列素手性醇前体酮，搅拌反应8-12h；TLC检测反应完毕后，反应液减压浓缩，浓缩液加入水，乙酸乙酯，分层，水层用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，分液，乙酸乙酯层加入无水硫酸钠干燥，滤除硫酸钠，滤液减压浓缩，经柱层析纯化得到油状物，即为前列素R-手性醇；
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：三氯化硼溶液包括有三氯化硼的二氯甲烷溶液、三氯化硼的正己烷溶液、三氯化硼的四氢呋喃溶液。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：投料摩尔比为:(-)-α-蒎烯：硼氢化物：三氯化硼＝6:1～3:1～3。
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