CN110818581A - 一种沙库巴曲缬沙坦钠中间体的后处理方法 - Google Patents

一种沙库巴曲缬沙坦钠中间体的后处理方法 Download PDF

Info

Publication number
CN110818581A
CN110818581A CN201911174625.9A CN201911174625A CN110818581A CN 110818581 A CN110818581 A CN 110818581A CN 201911174625 A CN201911174625 A CN 201911174625A CN 110818581 A CN110818581 A CN 110818581A
Authority
CN
China
Prior art keywords
post
treatment method
acid
biphenyl
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201911174625.9A
Other languages
English (en)
Inventor
郑希冬
邹斌彬
谭鑫强
吴超男
陈雪兰
龙承基
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
HUNAN QIANJIN XIANGJIANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Zhuzhou Qianjin Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
HUNAN QIANJIN XIANGJIANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Zhuzhou Qianjin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by HUNAN QIANJIN XIANGJIANG PHARMACEUTICAL CO Ltd, Zhuzhou Qianjin Pharmaceutical Co Ltd filed Critical HUNAN QIANJIN XIANGJIANG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority to CN201911174625.9A priority Critical patent/CN110818581A/zh
Publication of CN110818581A publication Critical patent/CN110818581A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/38—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C227/40—Separation; Purification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/38—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C227/44—Stabilisation; Use of additives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明公开了一种沙库巴曲缬沙坦钠中间体的后处理方法。该方法采用合适的缚酸剂，对氯化亚砜/乙醇体系制备得到的中间体1((2R,4S)‑4‑氨基‑5‑联苯‑4‑基‑2‑甲基戊酸乙酯盐酸盐)粗产品中的酸性物质进行脱除，可以得到纯度高的中间体1，该方法操作简单，克服了现有技术采用正庚烷反复减压浓缩的方法对仪器设备的腐蚀性问题。本发明所述后处理方法更有利于后续沙库巴曲缬沙坦钠的制备，适用于大规模产业化生产。

Description

一种沙库巴曲缬沙坦钠中间体的后处理方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域。更具体地，涉及一种沙库巴曲缬沙坦钠中间体的后处理方法。
背景技术
沙库巴曲缬沙坦钠是脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲和血管紧张素II受体阻断剂缬沙坦的组合复方，适用于有慢性心力衰竭(NYHA类别II-IV)的患者，其优点是可以降低心血管死亡和心力衰竭住院的概率，是首个也是唯一一个在临床试验中疗效显著超越标准治疗药物依那普利(enalapril)的药物，而且表现出更高的安全性，具有广阔的市场前景。
目前合成沙库巴曲缬沙坦钠的方法基本是由沙库巴曲与缬沙坦及氢氧化钠的水溶液共结晶而制得，如WO2008/083967公开了一种制备沙库巴曲缬沙坦钠的制备方法，反应路线如下：
Figure BDA0002289640080000011
其中，缬沙坦部分的合成工艺比较成熟，主要合成焦点集中在沙库巴曲的合成上。实践中发现，上述合成路线中由于氯化亚砜过量加入，使制备得到的中间体1((2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐)存在大量的酸性物质。酸性物质的存在一方面会影响后续反应的进行，另一方面中间体1的主体结构(2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯在酸性条件下，容易发生氨基与酯基缩合的胺解反应，形成胺解杂质；或者是发生氢离子催化的酯键水解反应，形成水解杂质；这两种杂质的存在都将影响终产物的纯度，因此现有技术中，希望在得到(2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐时，能有效地去除酸性物质。
Figure BDA0002289640080000021
为了除去中间体1中的酸性物质，中国专利申请CN101631765A公开了一种用于制备5-联苯基-4-氨基-2-甲基戊酸的方法，在说明书的实施例9-1中，将制备得到的含有中间体1的反应液通过补加正庚烷反复减压浓缩夹带以去除酸性物质，但是该方法仅能去除部分酸性物质，除杂效果不佳，纯度不理想，并且在正庚烷反复浓缩(套蒸)及成品烘干过程中，会产生大量的酸雾，对仪器设备的腐蚀性很大，不利于产品扩大化和规模化生产。
因此，迫切需要提供一种可以去除大部分酸性物质，提高中间体1纯度，减少对仪器设备腐蚀性的沙库巴曲缬沙坦钠中间体的后处理方法。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术除酸不彻底、纯度不理想、除酸方法对仪器设备具有腐蚀性的缺陷，提供一种更有效除酸，提高中间体1纯度，并且能避免对仪器设备产生较大腐蚀性的沙库巴曲缬沙坦钠中间体的后处理方法。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
一种沙库巴曲缬沙坦钠中间体的后处理方法，所述沙库巴曲缬沙坦钠中间体为(2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐；
具体包括以下步骤：
S1.将起始原料(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸于无水乙醇中与氯化亚砜回流搅拌反应，得反应液；
S2.于步骤S1.所得反应液中加入缚酸剂，充分反应后减压浓缩至无明显液滴，加入非质子性溶剂搅拌，抽滤，滤液减压浓缩，即得；
其中，步骤S2.中，所述缚酸剂为咪唑、吡啶或四丁基溴化铵；缚酸剂与起始原料的摩尔量比为(1～5):1。
本发明提供了一种全新的中间体1后处理方法，利用特定的缚酸剂与反应过程中过量的二氯亚砜、盐酸等酸性物质反应，形成酸式盐，反应液浓缩后，加入乙酸乙酯溶解中间体1，酸式盐不溶于乙酸乙酯可被过滤去除。发明人在实践中发现，中间体1的产率会受缚酸剂碱性强弱的影响，如N,N-二异丙基乙胺和三乙胺碱性过强不利于形成盐酸盐，影响析晶，会显著降低中间体1的收率。
优选地，步骤S2.中，所述缚酸剂为咪唑。发明人惊喜地发现，当缚酸剂为咪唑时，所得中间体1的收率和纯度均较好，其原因是：咪唑显弱碱性，同时又具有酸性，可与氯亚砜、盐酸等酸性物质形成稳定的酸式盐，以其为缚酸剂，既可以不破坏中间体1的盐酸盐结构，又能去除酸性物质，提高中间体1的收率，显著减少胺解杂质和水解杂质的产生。
Figure BDA0002289640080000031
优选地，步骤S2.中，所述缚酸剂与起始原料的摩尔量比为2:1。据信，在此条件下，缚酸剂可以与反应液中的酸性物质充分反应，提高试剂的利用率。
进一步地，步骤S2.中，所述非质子性溶剂选自二氯甲烷、乙醚、丙酮或乙酸乙酯中的一种。
优选地，步骤S2.中，所述非质子性溶剂为乙酸乙酯。
更进一步地，步骤S2.中，所述加入非质子性溶剂搅拌的时间为5～20min。
进一步地，步骤S1.中，所述反应液中含有水解杂质(2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸≥0.1％，和/或胺解杂质(3R,5S)-5-[(联苯-4-基)甲基]-3-甲基吡咯烷-2-酮≥1％。
更进一步地，步骤S1.中，所述起始原料与无水乙醇的摩尔量比为1:(30～80)。
优选地，步骤S1.中，所述起始原料与无水乙醇的摩尔量比为1:(50～80)。
更优选地，步骤S1.中，所述起始原料与无水乙醇的摩尔量比为1:50。据信，在此条件下，无水乙醇的量可供起始原料与氯化亚砜进行充分接触和反应，提高试剂的利用率。
进一步地，步骤S1.中，所述起始原料与氯化亚砜的摩尔量比为1:(1～5)。
优选地，步骤S1.中，所述起始原料与氯化亚砜的摩尔量比为1:(1～3)。
更优选地，步骤S1.中，所述起始原料与氯化亚砜的摩尔量比为1:2。据信，在此条件下，起始原料和氯化亚砜可以充分反应完全，提高试剂的利用率。
更进一步地，步骤S1.中，所述氯化亚砜的滴加速度为1～2mL/min。
进一步地，步骤S1.中，所述回流搅拌反应的温度为70～80℃。
更进一步地，步骤S1.中，所述回流搅拌反应的时间为1～2h。
优选地，步骤S1.中，所述回流搅拌反应的反应时间为1.5h。
进一步地，步骤S1.中，所述氯化亚砜的滴加温度在10℃以下
本发明具有以下有益效果：
本发明提供了一种全新的(2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐后处理方法，利用缚酸剂与反应过程中过量的二氯亚砜、盐酸等酸性物质反应，形成酸式盐，再用乙酸乙酯去除，可以得到纯度高的(2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐，并且方法操作简单，可显著减少正庚烷反复减压浓缩产生酸雾对仪器设备的腐蚀性，有利于后续沙库巴曲缬沙坦钠的制备，适用于大规模产业化生产。
附图说明
图1为本发明中间体1系统适用性溶液高效液相色谱图。
图2为本发明水解杂质系统适用性溶液高效液相色谱图。
图3为本发明胺解杂质系统适用性溶液高效液相色谱图。
图4为本发明实施例1制备的中间体1高效液相色谱图。
图5为本发明实施例2制备的中间体1高效液相色谱图。
图6为本发明实施例3制备的中间体1高效液相色谱图。
图7为本发明对比例1制备的中间体1高效液相色谱图。
图8为本发明对比例2制备的中间体1高效液相色谱图。
图9为本发明对比例3制备的中间体1高效液相色谱图。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购，其中，中间体1、水解杂质和胺解杂质对照品均购自南京华威医药科技集团有限公司。
实施例1中间体1((2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐)的制备
采用如下方法制备分离得到所述中间体1：
S1.将100g起始原料(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸(1eq)溶于600g无水乙醇(50eq)中，降温至4℃，滴加62g氯化亚砜(2eq)，滴加速度为1mL/min，保持温度在10℃以下，滴毕升温至回流，75℃回流搅拌反应1.5h，得反应液；
S2.于步骤S1所得反应液中加入35.5g咪唑(2eq)，搅拌10min，减压浓缩至无明显液滴，加入600g乙酸乙酯，搅拌10min，抽滤，滤液减压浓缩，得81.6g中间体1。
实施例2中间体1((2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐)的制备
采用如下方法制备分离得到所述中间体1：
S1.将100g起始原料(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸(1eq)溶于600g无水乙醇(50eq)中，降温至4℃，滴加62g氯化亚砜(2eq)，滴加速度为1mL/min，保持温度在10℃以下，滴毕升温至回流，75℃回流搅拌反应1.5h，得反应液；
S2.于步骤S1所得反应液中加入41.3g吡啶(2eq)，搅拌10min，减压浓缩至无明显液滴，加入600g乙酸乙酯，搅拌10min，抽滤，滤液减压浓缩，得77.3g中间体1。
实施例3中间体1((2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐)的制备
采用如下方法制备分离得到所述中间体1：
S1.将100g起始原料(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸(1eq)溶于600g无水乙醇(50eq)中，降温至4℃，滴加62g氯化亚砜(2eq)，滴加速度为1mL/min，保持温度在10℃以下，滴毕升温至回流，75℃回流搅拌反应1.5h，得反应液；
S2.于步骤S1所得反应液中加入168.1g四丁基溴化铵(2eq)，搅拌10min，减压浓缩至无明显液滴，加入600g乙酸乙酯，搅拌10min，抽滤，滤液减压浓缩，得78.5g中间体1。
实施例4中间体1((2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐)的制备
与实施例1不同之处在于，实施例4的步骤S2.中，加入的咪唑与起始原料的摩尔量比为1:1，采用的非质子性溶剂为二氯甲烷，其余参数及操作参考实施例1，得80.9g中间体1，收率为89.2％。
实施例5中间体1((2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐)的制备
与实施例1不同之处在于，实施例5的步骤S2.中，加入的咪唑与起始原料的摩尔量比为5:1，采用的非质子性溶剂为丙酮，其余参数及操作参考实施例1，得80.7g中间体1，收率为89.0％。
对比例1中间体1((2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐)的制备
采用如下方法制备分离得到所述中间体1：
S1.将100g起始原料(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸(1eq)溶于600g无水乙醇(50eq)中，降温至4℃，滴加62g氯化亚砜(2eq)，滴加速度为1mL/min，保持温度在10℃以下，滴毕升温至回流，75℃回流搅拌反应1.5h，得反应液；
S2.于步骤S1所得反应液中加入67.4g N,N-二异丙基乙胺(2eq)，搅拌10min，减压浓缩至无明显液滴，加入600g乙酸乙酯，搅拌10min，抽滤，滤液减压浓缩，得70.9g中间体1。
对比例2中间体1((2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐)的制备
采用如下方法制备分离得到所述中间体1：
S1.将100g起始原料(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸(1eq)溶于600g无水乙醇(50eq)中，降温至4℃，滴加62g氯化亚砜(2eq)，滴加速度为1mL/min，保持温度在10℃以下，滴毕升温至回流，75℃回流搅拌反应1.5h，得反应液；
S2.于步骤S1所得反应液中加入52.8g三乙胺(2eq)，搅拌10min，减压浓缩至无明显液滴，加入600g乙酸乙酯，搅拌10min，抽滤，滤液减压浓缩，得69.6g中间体1。
对比例3中间体1((2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐)的制备
参考中国专利申请CN101631765A实施例9-1方法2制备分离得到所述中间体1，具体步骤如下：
S1.将100g起始原料(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸(1eq)溶于600g无水乙醇(50eq)中，降温至4℃，滴加62g氯化亚砜(2eq)，滴加速度为1mL/min，保持温度在10℃以下，滴毕升温至回流，75℃回流搅拌反应1.5h，得反应液；
S2.将步骤S1所得反应液减压蒸馏除去溶剂，加入1000mL正庚烷混合，减压蒸馏除去溶剂，加入1000mL正庚烷混合，减压蒸馏除去1/3溶剂，加入1000mL正庚烷混合，经1h将混合液冷却至室温，搅拌2h，过滤收集固体，用正庚烷洗涤、干燥后，得78.9g中间体1。
实验例1中间体1的杂质、纯度、收率检测结果
利用高效液相色谱仪，对实施例1～3和对比例1～3所制得的中间体1的杂质、纯度进行检测，计算分离收率。
其中，系统适用性溶液：分别精密称取中间体1、水解杂质和胺解杂质对照品适量，分别用乙腈水溶液(乙腈:水＝33:67)溶解并稀释制成每1mL溶液中含中间体1、水解杂质和胺解杂质为1mg、0.01mg和0.01mg的对照品溶液，作为系统适用性溶液。
供试品溶液：分别取实施例1～3或对比例1～3制备得到的中间体1样品10mg，精密称定，置于10ml容量瓶中，用乙腈水溶液(乙腈:水＝33:67)溶解并稀释、定容，摇匀，作为供试品溶液。
高效液相色谱条件为：采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，设置检测波长为254nm，流速为1.0mL/min，进样量10μL，以0.1％的三氟乙酸水溶液为流动相A，以0.1％三氟乙酸乙腈溶液为流动相B，按表1条件进行梯度洗脱，记录色谱图。
表1高效液相色谱梯度洗脱条件
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 67 33
26 67 33
38 20 80
50 20 80
51 67 33
60 67 33
实验结果参见图1～7和表2，其中，图4～9与图1～3相对比可知，2.5～2.8min左右出现的峰为水解杂质峰，6.4～6.9min左右出现的峰为中间体1，22.0～23.4min左右出现的峰为胺解杂质峰。
表2实施例和对比例所得中间体1的杂质、纯度、收率
Figure BDA0002289640080000081
注：检测限：胺解杂质应不得超过1.0％，其它单个杂质应不得超过0.5％，总杂质应不得超过2.0％。
由表2可见：
(1)实施例1～3以咪唑、吡啶或四丁基溴化铵作为缚酸剂，所得中间体1的水解或胺解杂质较少，纯度均在99％以上，且收率也均在85％以上，其中，实施例1采用的咪唑处理所得中间体1的纯度和收率均较高，为本发明最佳实施例；
(2)对比例1～2以N,N-二异丙基乙胺和三乙胺等碱性较强物质作为缚酸剂，会对中间体1的盐酸盐结构进行破坏，增加了水解杂质的产生，显著降低了中间体的纯度和收率；
(3)对比例3采用正庚烷套蒸的方法对中间体1进行后处理，其纯度和收率都不如实施例1高，并且具体操作步骤繁琐、对仪器设备损害较大。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种沙库巴曲缬沙坦钠中间体的后处理方法，其特征在于，所述沙库巴曲缬沙坦钠中间体为(2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐；
具体包括以下步骤：
S1.将起始原料(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸于无水乙醇中与氯化亚砜回流搅拌反应，得反应液；
S2.于步骤S1.所得反应液中加入缚酸剂，充分反应后减压浓缩至无明显液滴，加入非质子性溶剂搅拌，抽滤，滤液减压浓缩，即得；
其中，步骤S2.中，所述缚酸剂为咪唑、吡啶或四丁基溴化铵；缚酸剂与起始原料的摩尔量比为(1～5):1。
2.根据权利要求1所述后处理方法，其特征在于，步骤S2.中，所述缚酸剂为咪唑。
3.根据权利要求1所述后处理方法，其特征在于，步骤S2.中，所述缚酸剂与起始原料的摩尔量比为2:1。
4.根据权利要求1所述后处理方法，其特征在于，步骤S2.中，所述非质子性溶剂选自二氯甲烷、乙醚、丙酮或乙酸乙酯中的一种。
5.根据权利要求1所述后处理方法，其特征在于，步骤S2.中，所述加入非质子性溶剂搅拌的时间为5～20min。
6.根据权利要求1所述后处理方法，其特征在于，步骤S1.中，所述反应液中含有水解杂质(2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸≥0.1％，和/或胺解杂质(3R,5S)-5-[(联苯-4-基)甲基]-3-甲基吡咯烷-2-酮≥1％。
7.根据权利要求1所述后处理方法，其特征在于，步骤S1.中，所述起始原料与无水乙醇的摩尔量比为1:(30～80)。
8.根据权利要求1所述后处理方法，其特征在于，步骤S1.中，所述起始原料与氯化亚砜的摩尔量比为1:(1～5)。
9.根据权利要求1所述后处理方法，其特征在于，步骤S1.中，所述氯化亚砜的滴加温度在10℃以下。
10.根据权利要求1所述后处理方法，其特征在于，步骤S1.中，所述回流搅拌反应的温度为70～80℃。
CN201911174625.9A 2019-11-26 2019-11-26 一种沙库巴曲缬沙坦钠中间体的后处理方法 Pending CN110818581A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911174625.9A CN110818581A (zh) 2019-11-26 2019-11-26 一种沙库巴曲缬沙坦钠中间体的后处理方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201911174625.9A CN110818581A (zh) 2019-11-26 2019-11-26 一种沙库巴曲缬沙坦钠中间体的后处理方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN110818581A true CN110818581A (zh) 2020-02-21

Family

ID=69559447

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201911174625.9A Pending CN110818581A (zh) 2019-11-26 2019-11-26 一种沙库巴曲缬沙坦钠中间体的后处理方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN110818581A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110878039A (zh) * 2019-12-18 2020-03-13 株洲千金药业股份有限公司 一种沙库巴曲缬沙坦钠杂质的制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106065006A (zh) * 2015-04-22 2016-11-02 深圳信立泰药业股份有限公司 一种中性内肽酶抑制剂盐晶型及其制备方法
WO2017154017A1 (en) * 2016-03-07 2017-09-14 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of trisodium (4-{[1s,3r)-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylmethyl)-4-ethoxy-3-methyl-4-oxobutyl]amino}-4-oxobutanoate)-(n-pentanoyl-n-{[2'-(1h-tetrazol-1-id-5-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]methyl}- l-valinate) and its polymorphs thereof
CN108373423A (zh) * 2018-04-28 2018-08-07 成都苑东生物制药股份有限公司 一种沙库比曲缬沙坦复合物和/或共晶关键中间体沙库比曲钙的制备方法
WO2018196860A1 (zh) * 2017-04-28 2018-11-01 武汉朗来科技发展有限公司 羧酸铵盐化合物、其晶型、无定形物及其制备方法
US20190282546A1 (en) * 2016-10-10 2019-09-19 Laurus Labs Ltd. Stable amorphous form of sacubitril valsartan trisodium complex and processes for preparation thereof

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106065006A (zh) * 2015-04-22 2016-11-02 深圳信立泰药业股份有限公司 一种中性内肽酶抑制剂盐晶型及其制备方法
WO2017154017A1 (en) * 2016-03-07 2017-09-14 Msn Laboratories Limited Process for the preparation of trisodium (4-{[1s,3r)-1-([1,1'-biphenyl]-4-ylmethyl)-4-ethoxy-3-methyl-4-oxobutyl]amino}-4-oxobutanoate)-(n-pentanoyl-n-{[2'-(1h-tetrazol-1-id-5-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]methyl}- l-valinate) and its polymorphs thereof
US20190282546A1 (en) * 2016-10-10 2019-09-19 Laurus Labs Ltd. Stable amorphous form of sacubitril valsartan trisodium complex and processes for preparation thereof
WO2018196860A1 (zh) * 2017-04-28 2018-11-01 武汉朗来科技发展有限公司 羧酸铵盐化合物、其晶型、无定形物及其制备方法
CN108373423A (zh) * 2018-04-28 2018-08-07 成都苑东生物制药股份有限公司 一种沙库比曲缬沙坦复合物和/或共晶关键中间体沙库比曲钙的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
尹志刚 主编: "《有机化学》", 28 February 2010 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110878039A (zh) * 2019-12-18 2020-03-13 株洲千金药业股份有限公司 一种沙库巴曲缬沙坦钠杂质的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230382883A1 (en) Highly purified pharmaceutical grade tasimelteon
CN110511152B (zh) 一种伏格列波糖杂质i盐酸盐的制备方法
CN110372609B (zh) 一种噁拉戈利钠盐的纯化方法
CN105367455B (zh) 一种贝利司他异构体的制备方法
CN114369142B (zh) 一种纯化醋酸去氨加压素的方法
CN110818581A (zh) 一种沙库巴曲缬沙坦钠中间体的后处理方法
WO2011107876A2 (en) Improved resolution methods for isolating desired enantiomers of tapentadol intermediates and use thereof for the preparation of tapentadol
CN103159633B (zh) 他喷他多的制备方法及用于制备他喷他多的化合物
CN110683959B (zh) 一种2,4,6-三氟苄胺的合成方法
CN110845349B (zh) 一种沙库巴曲缬沙坦钠中间体的纯化方法
CN110467580B (zh) 雷西纳德轴手性对映体的拆分方法
EP4083039A1 (en) Method for preparing isavuconazonium sulfate
WO2012100411A1 (zh) 罗库溴铵的制备方法
CN112979552A (zh) 一种高纯度盐酸右美托咪定的制备方法
CN113024434A (zh) 一种布瓦西坦中间体的制备方法
CN103601708B (zh) 一种前列素药物杂质的制备方法
CN105431409A (zh) 制备阿福特罗或其盐的方法
CN114213306A (zh) 一种布瓦西坦酸杂质的制备方法
CN111217756B (zh) 一种盐酸右美托咪定的制备方法
JP5212740B2 (ja) １，２−ジアミノシクロヘキサンの製造法
CN111087421B (zh) 一种用于手性药物合成的磷酰胺化合物的制备方法
CN105669475A (zh) 一种达泊西汀的制备方法及盐酸达泊西汀
CN109406685B (zh) 一种分离卡非佐米和其异构体的高效液相色谱方法
CN105646284A (zh) 一种拉科酰胺的合成方法
CN102050846B (zh) 一种胺基糖及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20200221

RJ01 Rejection of invention patent application after publication