CN101555221A - 一种前列腺素f型衍生物的制造方法 - Google Patents
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Classifications
-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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-
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Abstract
本发明是有关于一种如右式(I)前列腺素F型衍生物的制造方法，其中R1及
定义如说明书所示。
Description
技术领域
本发明是关于一种前列腺素F型衍生物的制造方法。
背景技术
前列腺素F型衍生物在临床上适合用来治疗青光眼或其它原因的眼内高压，其中青光眼是指眼内压力间断或持续升高的一种眼疾，而持续的高眼压可以给眼球各部分组织和视功能带来损害。若不及时治疗，则会令视觉神经受到损害，并伴随着导致视力衰退、视野缩窄，严重者，甚至会失去视力。目前青光眼是导致人类失明的三大致盲眼病之一。由于前列腺素衍生物对青光眼或其它原因的眼内高压的治疗有极佳疗效，故前列腺素衍生物的使用及其制造方法已成为许多化学及医药学家的关注的焦点。例如美国专利第4599353号，欧洲专利第364417号、第495069号、第544899号，PCT专利申请公开号码WO95/11003、WO01/055101、WO01/087816、WO02/096868、WO02/096898、及WO03/008368等，均揭露各种前列腺素衍生物的使用及其制造方法。
发明内容
本发明是关于一种前列腺素F型衍生物的制造方法。
本发明提供一种如下式(I)化合物的前列腺素F型衍生物的制造方法：
其中，R1为C1-C6烷氧基或C1-C6烷胺基；
部分表示单键或双键结构。
本发明关于式(I)化合物的制造方法包括下列步骤：
(a)将如下式(II)化合物
其中，R2为经C1-C6烷基取代或非取代的四氢化哌喃基、或是如下式的保护基团：
其中Rx、Ry和Rz为相同或不同，且各自独立为C1-C6烷基，C6-C10芳基，或C7-C16芳烷基，
在(-)-氯二异松派基硼烷存在下进行立体选择性镜像还原反应，获得光学纯度极佳的式(III)化合物：
(b)将式(III)化合物进行保护反应，生成式(IV)化合物：
其中，R3为经C1-C6烷基取代或非取代的四氢化哌喃基、或是如下式保护基团：
其中Rx，Ry和Rz为相同或不同，且各自独立为C1-C6烷基、C6-C10芳基、或C7-C16芳烷基；
(c)将式(IV)化合物进行还原反应，生成式(V)化合物：
(d)将式(V)化合物与如下式化合物，
HOOC(CH2)4P+(Ra)3Y-
其中，Ra为C1-C6烷基、或C6-C10芳基；Y为氟、氯、溴、或碘；进行威蒂希(wittig)反应，生成如下式(VI)化合物：
(e)将式(VI)化合物与如下式化合物，
R4-Z
其中，R4为氢、或C1-C6烷基；Z为卤素、硫酸根、甲磺酰基、甲苯磺酰基、或C1-C6醇基；
进行酯化反应，获得如下式(VII)化合物：
(f)将式(VII)化合物进行去保护反应，则获得如式(I)的前列腺素F型衍生物。
再者，本发明提供另一种关于式(I)化合物的制造方法，其包括下列步骤：
(a)将如下式(II)化合物
其中，R2为经C1-C6烷基取代或非取代的四氢化哌喃基、或是如下式的保护基团：
其中Rx、Ry和Rz为相同或不同，且各自独立为C1-C6烷基，C6-C10芳基，或C7-C16芳烷基，
在(-)-氯二异松派基硼烷存在下进行立体选择性镜像还原反应，获得光学纯度极佳的式(III)化合物：
(b)将式(III)化合物进行保护反应，生成式(IV)化合物：
其中，R3为经C1-C6烷基取代或非取代的四氢化哌喃基、或是如下式保护基团：
其中Rx，Ry和Rz为相同或不同，且各自独立为C1-C6烷基、C6-C10芳基、或C7-C16芳烷基；
(c)将式(IV)化合物进行还原反应，生成式(V)化合物：
(d)将式(V)化合物与如下式化合物，
HOOC(CH2)4P+(Ra)3Y-
其中，Ra为C1-C6烷基、或C6-C10芳基；Y为氟、氯、溴、或碘；进行威蒂希(wittig)反应，生成如下式(VI)化合物：
(e′)将(VI)化合物先进行去保护反应，获得如下式(VIII)化合物：
(f′)将式(VIII)化合物进行酯化反应，生成如下式(IX)化合物：
(g)将式(IX)化合物与如下式的烷基胺化合物：
R5-NH2
其中，R5为C1-C6烷基；
进行酰胺化反应，获得如式(I)的前列腺素F型衍生物。
于本发明上述的两种制造方法中，步骤(b)可由步骤(b1)与(b2)所替换：
(b1)将式(III)化合物进行氢化反应，生成式(III)′化合物：
(b2)将式(III)′化合物进行保护反应，生成式(IV)化合物：
此外，于本发明的式(I)化合物中，R1可为异丙基(isopropyl)或乙胺基(ethylamino)。
于本发明的式(II)化合物中，R2可为四氢化哌喃基(terahydropyranyl)、三乙基硅基(triethylsilyl)、第四丁基二甲基硅基(tert-butyldimethylsilyl)、第四丁基二苯基硅基(t-butyldiphenylsilyl)、或二甲基苯基硅基(dimethylphenylsilyl)。
于本发明的式(V)及式(VI)化合物中，R3可为四氢化哌喃基(terahydropyranyl)、三乙基硅基(triethylsilyl)、第四丁基二甲基硅基(tert-butyldimethylsilyl)、第四丁基二苯基硅基(t-butyldiphenylsilyl)、或二甲基苯基硅基(dimethylphenylsilyl)。
另一方面，于本发明的一实施态样中，式(I)化合物可为
于本发明的另一实施态样中，式(I)化合物可为
附图说明
无。
具体实施方式
本发明是关于一种如式(I)化合物的前列腺素F型衍生物的制造方法：
其中R1为C1-C6烷氧基(alkoxy)或C1-C6烷胺基(alkylamino)；部分表示单键或双键结构。
于本发明关于式(I)化合物的制造方法中，其步骤是特别经由：将如下式(II)化合物
其中R2为经C1-C6烷基取代或非取代的四氢化哌喃基(tetrahydropyranyl)、或是如下式保护基团：
其中Rx、Ry和Rz为相同或不同，且各自独立为C1-C6烷基、C6-C10芳基、或C7-C16芳烷基；
在(-)-氯二异松派基硼烷((-)-chlorodiisopinocamphenylborane)存在下进行立体选择性镜像还原反应，可获得光学纯度极佳的式(III)化合物：
利用本发明制得的光学纯度极佳的式(III)前列腺素中间物，将可用来制作质量优良的式(I)前列腺素F型衍生物。
而本发明较具体的式(I)化合物合成工艺，如下列反应流程一所示。
反应流程一：
其中R1、R2及
定义如前所述；而R3为经C1-C6烷基取代或非取代的四氢化哌喃基(tetrahydropyranyl)、或是如下式保护基团：
其中，Rx、Ry和Rz为相同或不同，且各自独立为C1-C6烷基，C6-C10芳基，或C7-C16芳烷基。
接下来，将举例详细说明本发明式(I)前列腺素F型衍生物的合成步骤：
(a)将式(II)化合物进行还原反应，生成式(III)化合物：
此制备过程是将式(II)化合物于有机溶剂中，加入(-)-氯二异松派基硼烷((-)-chlorodiisopinocamphenylborane)。将温度维持在-75℃至0℃，同时反应混合物以进行第15位置的有选择性的光学还原反应，可获得以15-S异构物为主的产物。接着，将反应混合物回温至室温(约25℃)，可得式(III)化合物。
在此反应步骤中的有机溶剂是指一般常用的极性溶剂，举例如四氢呋喃(THF)、二甲基酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、甲苯、乙醚、二氯甲烷，或二氯乙烷等，其中以四氢呋喃最佳。
(b)将式(III)化合物进行保护反应，生成式(IV)化合物：
此制备过程是将式(III)化合物，与经C1-C6烷基取代或非取代的二氢化哌喃(dihydropyran)、或是与一种如下式的硅化试剂(Silylationagent)，反应生成如式(V)化合物。
其中，Rx、Ry和Rz为相同或不同，且各自独立为C1-C6烷基、C6-C10芳基、或C7-C16芳烷基；且X为氟、氯、溴、或碘。
在此反应中的有机溶剂，是指一般常用的非质子极性溶剂(aproticsolvent)，举例如四氢呋喃、二甲基酰胺、二甲亚砜、甲苯、乙醚、二氯甲烷、或二氯乙烷等，其中以四氢呋喃、二甲基酰胺、甲苯、或乙醚等中高极性溶剂较佳。
此外，反应中所使用的经C1-C6烷基取代或非取代的二氢化哌喃(dihydropyran)，举例如3，4-二氢化哌喃(3，4-dihydro-2H-pyran)；而硅化试剂(Silylation agent)，举例如氯三乙基硅(triethylsilyl chloride)、氯第四丁基二甲基硅(tert-butyldimethylsilyl chloride)、氯第四丁基二苯基硅(tert-butyldiphenylsilyl chloride)、或氯二甲基苯基硅(dimethylphenylsilyl chloride)等，其中较佳的是氯三乙基硅。
再者，此步骤的反应温度可介于30至-10℃，较佳的反应温度是在0至5℃之间。
此外，上述的步骤(b)亦可由步骤(b1)与步骤(b2)所替换：
(b1)式(III)化合物可依需求选择性的进行氢化反应，生成式(III)′化合物：
此制备过程是将式(III)化合物于有机溶剂中，加入金属催化剂与氢气，以进行氢化反应。其中，反应中所使用的有机溶剂，可举例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃，或甲苯等，其中较佳的是甲醇、四氢呋喃，或乙酸乙酯，最佳的是甲醇。
此外，氢化反应步骤中所使用金属催化剂可举例如雷尼镍(RaneyNi)、铑(Rh)、钌(Ru)、铱(Ir)、铂(Pt)、及钯(Pd)，且其中较佳的是铂、钯，最佳的是钯。
本发明制造方法氢化反应的反应温度可介于0℃至40℃，其主要是依照所选用的有机溶剂而定；另外，氢化反应的反应时间没有太大限制，较佳的反应时间为1至2小时。
(b2)将式(III)′化合物进行保护反应，生成式(IV)化合物：
此制备过程是将式(III)′化合物，使与步骤(b)相同的反应条件及催化剂进行保护反应，而生成式(IV)化合物。
(c)将式(IV)化合物进行还原反应，生成式(V)化合物：
此制备过程是将式(IV)化合物于有机溶剂中，在低温下加入还原试剂进行还原反应，以将内酯羰基(lactone group)还原为内酯醇基(lactol group)，而生成式(V)化合物。
此反应的有机溶剂可指一般常用的极性溶剂，举例如四氢呋喃、甲苯、乙醚、二氯甲烷，或二氯乙烷等，其中较佳的是四氢呋喃、甲苯、或乙醚，最佳的是四氢呋喃、或甲苯。
而此反应的还原试剂，举例如二异丁基氢化铝(diisobutylaluminium hydride；DIBAL-H)。
另外，此步骤的反应温度可介于-60至-80℃，较佳的反应温度是在-60至-70℃之间。
(d)将式(V)化合物进行进行威蒂希反应(Wittig Reaction)，以生成式(VI)化合物：
此制备过程是将式(V)化合物，与如下式化合物
HOOC(CH2)4P+(Ra)3Y-
其中，Ra为C1-C6烷基，或C6-C10芳基(aryl)；Y为氟、氯、溴、或碘；
于有机溶剂中，并于加入碱性试剂后，进行威蒂希反应，可生成如下式(VI)的化合物。
反应中，有机溶剂是指一般常用的高极性、中极性或含氯溶剂，举例如四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷，或酯类溶剂，其中较佳的是四氢呋喃，或甲苯，最佳的是四氢呋喃。
反应中加入的碱性试剂泛指一般的有机碱或无机碱，举例如三乙基胺(triethylamine)、二异丙基乙基胺(diisopropylethylamine)、二氮杂双环十一碳烯(DBU)、氢化钠(NaH)、碳酸钾(potassium carbonate)、或四丁氧基钾(potassium tert-butoxide)等，其中较佳的是四丁氧基钾、三乙基胺、碳酸钾、或氢化钠，最佳的是四丁氧基钾。
另外，此步骤的反应温度一般可以在-20至40℃的温度范围下进行，较佳的温度范围是介于0至5℃之间。
(e)将式(VI)化合物进行酯化反应，可获得式(VII)化合物：
此制备过程是将式(VI)化合物与如下式化合物，
R4-Z
其中，R4为氢或C1-C6烷基；Z为卤素(halogen)、硫酸根(sulphate)、甲磺酰基(mesyl)、甲苯磺酰基(tosyl)、或C1-C6醇基(hydroxyl)；
于有机溶剂中，加入酸性或碱性催化剂后，再进行酯化反应(Esterification)，而生成式(VII)化合物。
于此反应步骤中的有机溶剂，可指一般常用的极性溶剂，举例如四氢呋喃、二甲基酰胺、二甲亚砜、甲苯、乙醚、二氯甲烷、二氯乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇、或丙酮等，其中以四氢呋喃、二甲基酰胺、醇类、或丙酮等溶剂较佳。
另外，催化试剂可指一般有机碱及有机酸，举例如三乙基胺、二异丙基乙基胺、对-甲苯磺酸吡啶(pyridinium p-toluenesulfonate；PPTS)、对-甲苯磺酸(p-Toluene sulfonic acid；PTSA)、或二氮杂双环十一碳烯(DBU)等，其中较佳为三乙基胺，二异丙基乙基胺、或二氮杂双环十一碳烯。
另外，此步骤的反应温度可介于40至-10℃，较佳的反应温度是在20至25℃之间。
(f)将式(VII)化合物进行去保护反应，可获得式(I)前列腺素F型衍生物：
此制备过程是将式(VII)化合物，于有机溶剂中、水溶液中、或有机溶剂与水溶液各种比例的混合溶液中，加入酸催化剂，进行去保护反应，而生成如式(I)化合物。
于反应中所使用的有机溶剂，可指一般常用的极性溶剂，举例如四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、或丙酮等，其中以四氢呋喃、醇类，或丙酮等溶剂较佳。
另外，此反应的催化试剂可指一般无机酸及有机酸，举例如对-甲苯磺酸吡啶(PPTS)、对-甲苯磺酸(PTSA)，盐酸、或醋酸等，其中较佳的是对-甲苯磺酸吡啶(PPTS)、对-甲苯磺酸(PTSA)、或盐酸。
再者，此反应温度可介于50℃至-10℃，较佳的反应温度是在0至5℃之间。
(e)′亦可将(VI)化合物先进行去保护反应，获得如式(VIII)化合物：
此制备过程是将式(VI)化合物，使与步骤(f)相同的反应条件及催化剂进行去保护反应，而生成式(VIII)化合物。
(f)′再将式(VIII)化合物进行酯化反应，获得式(IX)化合物：
此制备过程是将式(VIII)化合物与碘甲烷(methyl iodide)于有机溶剂中，并加入酸性或碱性试剂进行酯化反应，生成式(IX)化合物。
此反应所使用的有机溶剂，可指一般常用的极性溶剂，举例如四氢呋喃、二甲基酰胺、二甲亚砜、甲苯、乙醚、二氯甲烷，或二氯乙烷、甲醇、乙醇、异丙醇、或丙酮等，其中以四氢呋喃、二甲基酰胺、醇类，或丙酮等溶剂较佳。
而酸性或碱性试剂可指一般有机碱及有机酸，举例如三乙基胺、二异丙基乙基胺、对-甲苯磺酸吡啶(PPTS)、对-甲苯磺酸(PTSA)、或二氮杂双环十一碳烯(DBU)等，其中较佳的是三乙基胺、二异丙基乙基胺、或二氮杂双环十一碳烯。
另外，此步骤的反应温度可介于40至-10℃，较佳的反应温度是在20至30℃之间。
(g)将式(IX)化合物进行酰胺化反应(amidation)，亦可获得式(I)前列腺素F型衍生物：
此制备过程是将式(IX)化合物与如下式的烷基胺化合物，
R5-NH2
其中，R5为C1-C6烷基；
于水溶剂中、有机溶剂中或有机溶剂与水溶剂各种比例的混合溶液中，进行酰胺化反应，生成式(I)化合物。
此反应使用的有机溶剂，可指一般常用的非质子极性溶剂(aproticsolvent)，举例如四氢呋喃、二甲基酰胺、二甲亚砜、甲苯、乙醚、二氯甲烷、或二氯乙烷等，其中以四氢呋喃、二甲基酰胺、甲苯、或乙醚等中高极性溶剂较佳。
另一方面，本发明工艺中式(II)化合物，可以由商品化的已保护的科瑞醛(Protected-Corey aldehyde)，与膦酸化合物(Phosphonatecompound)进行威蒂希反应获得，其中膦酸化合物的例子可为二甲基-2-含氧-4-苯基膦盐(dimethyl-2-oxo-4-phenylbutylphosphonate)。其它具体说明列将举于实施例中。
此外，本发明工艺中，有利之处为经设计酸性保护基形式的式(II)化合物在具掌性还原试剂的(-)-氯二异松派基硼烷((-)-chlorodiisopinocamphenylborane)存在下，进行第15位置有选择性的光学还原反应，可获得以15-S异构物为主的产物(如实施例2中，15-S异构物∶15-R异构物＝95.6∶4.4)，并同时进行去保护反应得到式(III)化合物。许多已公开的专利说明书(例如WO03/008368及WO02/096898)中，选用碱性保护基为起始物与(-)-氯二异松派基硼烷进行光学还原反应，之后需要再用碱性条件进行去保护反应；而本发明选用酸性保护基的式(II)化合物在(-)-氯二异松派基硼烷存在下进行还原反应，该步骤条件可同时完成去保护反应，且de值极佳。
再者，于说明书的叙述中，酸性保护基意指在酸性条件下，可除去保护羟基的官能基；相对的，碱性保护基意指在碱性条件下，可除去保护羟基的官能基。
而在此提到的”de(diastereomeric excess，非镜相异构物值)值极佳”所代表的意思为：(15-S异构物含量-15-R异构物含量)/(15-S异构物含量+15-R异构物含量)的值可达90％或以上。另外许多的专利文献中曾提及可选用不同的还原试剂进行反应，例如PCT专利申请公开号码WO02/096898说明使用(R)-甲基恶唑硼烷((R)-MethylOxazaborolidine；MeCBS)/二甲基硫醚硼烷(Dimethylsulfide Borane；DMSB)系统进行还原反应，或可衍生使用MeCBS/四氢喃硼烷(Borane-Tetrahydrofuran Complex；BTHF)、或MeCBS/硼烷-胺类复合物(BH3.NR3，如N，N-二乙基苯胺硼烷N，N-diethylanilineborane(DEANB))等系统进行还原反应，但de值皆无法达到90％以上，显示本发明工艺确实优于现有领域相关发明。
为方便更进一步说明起见，将列举以下实施例做更具体的说明。
本发明接着将参考以下各实施例做更详尽的说明，唯非用以限制本发明的范围，任何熟悉此项技艺的人士可轻易达成的修饰及改变，均涵盖在本范围之内。除非特别说明，实施例中所使用的百分比皆以重量为单位，温度以摄氏温度℃为单位。
实施例1
将6.71g氯化锂(LiCl)，及30ml四氢呋喃(THF)加入250ml三颈反应瓶中，滴加化合物(XII)的THF溶液(9.01g(XII)化合物溶于40ml THF中)，于-15～-5℃下，滴入三乙基胺(TEA)的THF溶液(将三乙基胺9.88ml溶于THF 20ml中)。搅拌30min后，再滴加化合物(XI)的THF溶液(将化合物(XI)10g溶于40ml THF中)，反应1小时，并以薄层分析片(TLC片)检测。反应结束后，在室温下加入100ml水停止反应，再使用100ml乙酸乙酯萃取2次，取上层液并加入硫酸钠除水。滤除硫酸钠所得的滤液经减压浓缩得油状物后，以溶剂乙酸乙酯/己烷＝1/4作管柱层析分离得到油状物(II-1)7.44g，产率51％。
1H NMR(CDCl3)：
δ：7.17-7.31(m，5H)，6.52-6.60(dd，1H)，6.11-6.17(d，1H)，4.93-4.94(q，1H)，4.0-4.02(q，1H)，2.29-2.96(m，9H)，1.95-2.05(m，1H)，0.89-0.94(t，9H)，0.51-0.59(q，6H)
实施例2
将12.05g化合物(II-1)及120ml THF加入500ml三颈反应瓶中，于-60℃～-75℃下，滴加54.26g(-)-氯二异松派基硼烷((-)-chlorodiisopinocamphenylborane)溶液(即62.5％于庚烷中)，自然回温并搅拌15hrs。反应结束后，加入80ml饱和碳酸氢纳水溶液(NaHCO3(aq))，并调整pH＝6～7，再加入80ml乙酸乙酯萃取3次，取上层液加水100ml洗涤。取上层液加入硫酸钠除水后，滤除硫酸钠所得的滤液经减压浓缩得油状粗产物47.3g。再将粗产物加入180ml氢甲烷(CAN)及85ml己烷(Hexane)萃取，静置分层后，取下层液并加入85ml己烷萃取3次。萃取后取下层液，减压浓缩后得油状物(III)11.57g，且化学纯度：87.26％，de＝91.2％。最后将油状物(III)以溶剂乙酸乙酯/己烷＝1/1及1/2作管柱层析分离得到油状物(III)6.9g，其化学纯度：98.22％。
利用液相色层分析仪(HPLC)进行化合物非镜相异构物值(de)分析，其条件如下：
管柱(column)：Rx sil 4.6*250mm
流动相(mobile phase)：己烷/乙醇＝9/1
流速：1.5ml/min
温度：30℃
滞留时间：15-S异构物：13.86min
15-R异构物：15.12min
实施例3
取1.13g化合物(II-1)及11ml丙酮加入50ml反应瓶，滴加19％盐酸水溶液(HCl(aq))并调整pH＜2，搅拌30分钟，以TLC片检测。待反应完全后，加入饱和NaHCO3(aq)并调整pH＝6～7，于减压浓缩后，加入10ml乙酸乙酯萃取3次。静置分层，取上层液加入硫酸钠除水，再于滤除硫酸钠后，将滤液减压浓缩得油状粗产物(XIII)1.04g。然后将粗产物(XIII)直接进行下一步骤反应。
将1.04g粗产物(XIII)、10ml催化量的对-甲苯磺酸(PTSA)及二氯甲烷(dichloromethane；CH2Cl2)加入100ml反应瓶后，并滴加0.47ml二氢化哌喃(DHP)，搅拌1小时，以TLC片检测是否反应完全。待反应完全后，加10ml水萃取3次，收集上层液。再加入硫酸钠除水，并于滤除硫酸钠后，将滤液减压浓缩得油状粗产物1.25g。将油状粗产物以乙酸乙酯/己烷＝1/3作管柱层析分离得到油状物(II-2)0.79g。
1H NMR(CDCl3)：
δ：7.30-7.15(m，5H)，6.64-6.54(m，1H)，6.18-6.10(dd，1H)，4.98-4.94(m，1H)，4.62-4.61(m，1H)，4.17-3.97(m，1H)，3.82-3.74(m，1H)，3.51-3.46(m，1H)，2.94-2.35(m，8H)，2.19-2.15(m，1H)，1.71-1.51(m，7H)
实施例4
将0.7g化合物(II-2)及7ml THF加入反应瓶中，于-60℃至-75℃下，滴加3.5g的(-)-氯二异松派基硼烷((-)-chlorodiisopinocamphenylborane)溶液(62.5％于庚烷中)，自然回温并搅拌26小时。待反应结束后，收反应方法如实施例2所述。最后，可得de＝93％的式(III)化合物。
实施例5
将2.26g化合物(II-1)及22.6ml二氯甲烷(CH2Cl2)加入100ml三颈反应瓶中搅拌，于-20℃下，滴加0.65ml(R)-甲基恶唑硼烷((R)-MeCBS)(1M于甲苯)和1.77ml二甲基硫醚硼烷(DMSB)(2M于THF)搅拌5小时。待反应结束后，加入22.6ml甲醇停止反应，以减压浓缩去除溶剂，再加入100ml乙酸乙酯及50ml水进行萃取。静置分层后，取上层液，加入硫酸钠除水，再将硫酸钠滤除后，将滤液减压浓缩得黄色油状物(XIV)2.32g，且de＝70％。
实施例6
将0.5g化合物(III)，0.05g钯/碳(Pd/C)，及10ml甲醇加入25ml三颈反应瓶中搅拌，并在30℃下将反应瓶中充填氢气。充填氢气后，搅拌1小时，并以HPLC检测反应。待反应完全后，以硅藻土将固体过滤，所得滤液经减压浓缩后得油状物。经HPLC观察，产物的产率为83％，且可得约0.4g的式(III)′化合物。
实施例7
将0.7g化合物(III)′、与15ml二氯甲烷及0.043g对-甲苯磺酸(PTSA)加入50ml三颈反应瓶中，于20～25℃，并于充氮气状况下滴加二氢化哌喃(DHP)的二氯甲烷溶液(DHP 0.423g溶于5ml二氯甲烷中)。加完经搅拌2.5小时后，并以TLC检测反应。待反应完全后，加入5ml碳酸氢钠水溶液，并以25ml乙酸乙酯作萃取。静置分层后，取上层液，并加入硫酸钠5g除水。再将硫酸钠滤除后，将滤液减压浓缩得黄色油状物1.73g，最后以管柱层析处理后得淡黄色油状物(IV-1)0.9g。
1H NMR(CDCl3)：
δ：7.35-7.12(m，5H)，5.01-4.92(q，1H)，4.70-4.57(m，2H)，3.98-3.74(m，3H)，3.73-3.36(q，1H)，3.34-3.2(m，2H)，3.83-2.40(m，5H)，2.21-2.13(d，1H)，1.90-1.40(m，20H)
实施例8
将0.9g化合物(IV-1)，15ml甲苯加入50ml三颈反应瓶，在氮气充填条件下，降温至-60～-70℃，并滴加1.42g二异丁基氢化铝(DIBAL-H)(1M，密度＝0.7g/ml)，加完后搅拌30分钟，并以TLC检测反应。待反应完全后，移走干冰浴，加入15ml碳酸氢钠水溶液，于搅拌30分钟后，以硅藻土过滤。接着，于滤液中加入10ml水萃取并静置分层，取上层液，加入硫酸钠除水。滤除硫酸钠后，将滤液减压浓缩得淡黄色油状物(V-1)0.9g。
1H NMR(CDCl3)：
δ：7.31-7.09(m，5H)，5.7-5.4(1H)，4.75-4.57(m，3H)，3.98-3.60(m，4H)，3.56-3.4(m，2H)，2.90-2.59(m，2H)，2.40-2.20(m，3H)，2.19-2.0(m，2H)，1.95-1.40(m，17H)，1.40-1.20(m，3H)
实施例9
将1.93g 4-羧基丁基三苯基溴化鏻(4-carboxybutyltriphenylphosphonium bromide)及15ml THF加入50ml三颈反应瓶中。在降温至0～10℃后，加入1.46g四丁氧基钾(Potassium tetra-butoxide，KOtBu)，可生成橘红色的炔化物(ylide)。搅拌30分钟后，加入化合物(V-1)的THF溶液(将化合物(V-1)0.9g溶于5ml THF中)。于反应1.0小时后，加入10ml碳酸氢钠水溶液及20ml乙酸乙酯萃取，静置分层后，取上层液，并加入硫酸钠除水。滤除硫酸钠后，将滤液减压浓缩得淡黄色油状物(VI-1)。接着将此淡黄色油状物(VI-1)直接进行下一步骤反应。
实施例10
将39g化合物(VI-1)溶于240ml丙酮中，并于20～25℃下加入5.7g二氮杂双环十一碳烯(DBU)。于搅拌10分钟后，加入45g的2-溴丙烷(2-bromopropane)。加完后搅拌12小时，并以TLC检测反应。待反应完全后，以32％盐酸调整使pH＝2.0～6.0，再加入100ml水及500ml乙酸乙酯作萃取。待静置分层后，取上层液减压浓缩得黄色油状物(VII-1)50g。
实施例11
将50g化合物(VII-1)溶于250ml乙醇中，于20～25℃下加入5g对-甲苯磺酸吡啶(PPTS)。接着加热至50℃，搅拌3小时，并以TLC检测。待反应完全后，使用500ml乙酸乙酯置换乙醇，再加入100ml水及200ml乙酸乙酯作萃取。静置分层后，取上层液，并加入40g硫酸钠除水。滤除硫酸钠所得的滤液经减压浓缩得23.5g黄色油状物。最后，将黄色油状物以管柱层析纯化后，可得淡黄色油状物(I-1)13.5g。Rf＝0.35(硅胶(silica gel)，乙酸乙酯/己烷＝7/3)
1H NMR(CDCl3)：
δ：7.26-7.13(m，5H)，5.46-5.34(m，2H)，4.99-4.94(m，1H)，4.12-4.08(m，1H)，3.92(m，1H)，3.63-3.61(m，1H)，2.79-2.77(m，1H)，2.65-2.62(m，1H)，2.26-2.23(m，4H)，2.10-2.07(m，2H)，1.83(m，2H)，1.75-1.73(m，2H)，1.67-1.33(m，8H)，1.24-1.18(d，6H)
13C NMR(CDCl3)：
δ：173.51，142.09，129.49，129.34，128.36(4C)，125.76，78.67，74.55，71.26，67.64，52.71，51.79，42.46，38.99，35.74，34.03，32.08，29.64，26.82，26.58，24.89，21.79(2C)
MS：m/z＝455(M+Na)
实施例12
将5.53g化合物(III)、60ml THF、及0.1g对-甲苯磺酸(PTSA)加入250ml三颈反应瓶中，于20～25℃下，并在充氮气状况下滴加5ml二氢化哌喃(DHP)。加完后搅拌5.5小时，并以TLC检测反应；待反应完全后，降温至-60～-70℃，并滴加25ml的1M二异丁基氢化铝(DIBAL-H)。加完后搅拌15小时，以TLC做检测。待反应完全后，移走干冰浴，再加入1.5ml水及55ml饱和硫酸钠水溶液(水+碳酸氢钠+硫酸钠)搅拌。接着加入7g硅藻土至反应瓶中，搅拌20分钟后，以硅藻土过滤。于滤液中加入15ml饱和硫酸钠水溶液萃取并静置分层，取上层液后，加入硫酸钠除水。最后，于滤除硫酸钠后，将滤液减压浓缩得淡黄色油状物(V-2)8.8g，而回收率为102.2％。
实施例13
将20.64g 4-羧基丁基三苯基溴化鏻(4-carboxybutyltriphenylphosphonium bromide)及60ml THF加入250ml三颈反应瓶中，并降温至0～10℃后，加入15.64g四丁氧基钾(KOtBu)，生成橘红色的炔化物(ylide)。于搅拌40分钟后，再降温至-10～-5℃下，然后加入化合物(V-2)的THF溶液(将8.8g化合物(V-2)溶于15ml THF中)。经反应2小时后，加入90ml水及70ml甲基第三丁基醚(Methyltert-butyl ether，MTBE)萃取。待静置分层后，取下层并利用16％HCl(aq)调整pH至6～6.5，再以90ml的MTBE萃取3次。最后，将有机层加入硫酸钠除水，并于滤除硫酸钠后，将滤液减压浓缩得油状物(VI-2)16.8g。接着将此所得的油状物(VI-2)直接进行下一步骤反应。
实施例14
将16.8g化合物(VI-2)、90ml丙酮及90ml水加入250ml三颈反应瓶，以16％HCl(aq)调整pH至0.7，然后反应2小时。经减压浓缩后加入MTBE及100ml的1N氢氧化钠水溶液(NaOH(aq))搅拌15分钟。待静置分层后，取下层液，加入75ml的MTBE萃取6次，再加入16％HCl(aq)调整pH至3～4，然后用75ml的MTBE萃取4次。取上层液，并加入硫酸钠除水，最后滤除硫酸钠所得的滤液经减压浓缩得油状物(VIII)8.44g。
1H NMR(CDCl3)：
δ：7.16-7.28(m，5H)，5.35-5.59(m，4H)，4.56(bs，4H，OHx4)，4.11-4.16(m，2H)，3.9(m，1H)，2.63-2.68(m，2H)，1.62-2.34(m，14H).
实施例15
将8.44g化合物(VIII)及85ml丙酮加入250ml三颈反应瓶，并于20～35℃下加入6.6ml二氮杂双环十一碳烯(DBU)。于搅拌35分钟后，加入5.4ml碘甲烷(MeI)，加完后搅拌3小时，以TLC检测反应。待反应完全后减压浓缩，加入120ml MTBE及120ml水萃取，静置分层后，取下层液加100ml MTBE萃取3次，接着收集上层液并加80ml水萃取4次。最后，取上层液加入硫酸钠除水，滤除硫酸钠所得的滤液经减压浓缩得油状物(IX)7.85g。接着将此油状物(IX)直接进行下一步骤反应。
将7.85g油状物(IX)及125ml的70％乙胺(Ethylamine)水溶液加入250ml反应瓶，经搅拌3天后，以HPLC检测反应。待反应完全后进行减压浓缩。接着，加入水及140ml的0.75M硫酸氢钠，并调整pH至7～8.5。再加入100ml乙酸乙酯萃取4次，取有机层加入硫酸钠除水。在滤除硫酸钠所得的滤液经减压浓缩后，可得油状物7.13g。最后，将此油状物以溶剂乙酸乙酯作管柱层析，并以溶剂乙酸乙酯作结晶，纯化得化合物(I-2)3.38g。
1H NMR(CDCl3)：
δ：7.13-7.25(m，5H)，6.08(s，1H)，5.29-5.59(m，4H)，4.03-4.10(m，2H)，3.87-3.90(m，1H)，3.50(bs，3H，OHx3)，3.18-3.23(m，2H)，2.60-2.70(m，2H)，1.20-2.38(m，14H)，1.07(t，J＝7.25Hz，3H)
13C NMR(CDCl3)：
δ：14.7，25.3，25.6，26.6，31.8，34.4，35.6，38.7，42.9，50.2，55.4，72.2，72.3，77.7，125.7，128.3，128.4，129.1，129.6，133.1，135.0，142.0，173.5
综上所述，本发明确能藉所揭露的技术思想以达到发明目的，具新颖性、进步性与可供产业利用性，并与发明专利要件相符合。惟以上所揭示者，乃较佳实施例，举凡局部的变更或修饰而源于本案的技术思想而为熟悉该项技术的人士所易于推知者，俱不脱本案的专利权范围。
上述实施例仅是为了方便说明而举例而已，本发明所主张的权利范围自应以权利要求书所述为准，而非仅限于上述实施例。
Claims (14)
1、一种如下式(I)化合物的制造方法：
其中，R1为C1-C6烷氧基或C1-C6烷胺基；
部分表示单键或双键结构；其特征在于，包括下列步骤：
(a)将如下式(II)化合物
其中，R2为经C1-C6烷基取代或非取代的四氢化哌喃基、或是如下式的保护基团：
其中Rx、Ry和Rz为相同或不同，且各自独立为C1-C6烷基，C6-C10芳基，或C7-C16芳烷基，
在(-)-氯二异松派基硼烷存在下进行立体选择性镜像还原反应，获得式(III)化合物：
(b)将式(III)化合物进行保护反应，生成式(IV)化合物：
其中，R3为经C1-C6烷基取代或非取代的四氢化哌喃基、或是如下式保护基团：
其中Rx，Ry和Rz为相同或不同，且各自独立为C1-C6烷基、C6-C10芳基、或C7-C16芳烷基；
(c)将式(IV)化合物进行还原反应，生成式(V)化合物：
(d)将式(V)化合物与如下式化合物，
HOOC(CH2)4P+(Ra)3Y-
其中，Ra为C1-C6烷基、或C6-C10芳基；Y为氟、氯、溴、或碘；
进行威蒂希wittig反应，生成如下式(VI)化合物：
(e)将式(VI)化合物与如下式化合物，
R4-Z
其中，R4为氢、或C1-C6烷基；Z为卤素、硫酸根、甲磺酰基、甲苯磺酰基、或C1-C6醇基；
进行酯化反应，获得如下式(VII)化合物：
(f)将式(VII)化合物进行去保护反应，则获得如式(I)的前列腺素F型衍生物。
2、根据权利要求1所述的制造方法，其特征在于，步骤(b)是由下列步骤(b1)与(b2)所替换：
(b1)将式(III)化合物进行氢化反应，生成式(III)′化合物：
以及
(b2)将式(III)′化合物进行保护反应，生成式(IV)化合物：
其中，R3为经C1-C6烷基取代或非取代的四氢化哌喃基、或是如下式保护基团：
其中Rx，Ry和Rz为相同或不同，且各自独立为C1-C6烷基、C6-C10芳基、或C7-C16芳烷基。
3、根据权利要求1所述的制造方法，其特征在于，R1为异丙基或乙胺基。
4、根据权利要求1所述的制造方法，其特征在于，R2为四氢化哌喃基、三乙基硅基、第四丁基二甲基硅基、第四丁基二苯基硅基、或二甲基苯基硅基。
5、根据权利要求1所述的制造方法，其特征在于，R3为四氢化哌喃基、三乙基硅基、第四丁基二甲基硅基、第四丁基二苯基硅基、或二甲基苯基硅基。
6、根据权利要求1所述的制造方法，其特征在于，式(I)化合物为
7、根据权利要求1所述的制造方法，其特征在于，式(I)化合物为
8、一种如下式(I)化合物的制造方法：
其中，R1为C1-C6烷氧基或C1-C6烷胺基；部分表示单键或双键结构；其特征在于，包括下列步骤：
(a)将如下式(II)化合物
其中，R2为经C1-C6烷基取代或非取代的四氢化哌喃基、或是如下式的保护基团：
其中Rx、Ry和Rz为相同或不同，且各自独立为C1-C6烷基，C6-C10芳基，或C7-C16芳烷基，
在(-)-氯二异松派基硼烷存在下进行立体选择性镜像还原反应，获得式(III)化合物：
(b)将式(III)化合物进行保护反应，生成式(IV)化合物：
其中，R3为经C1-C6烷基取代或非取代的四氢化哌喃基、或是如下式保护基团：
其中Rx，Ry和Rz为相同或不同，且各自独立为C1-C6烷基、C6-C10芳基、或C7-C16芳烷基；
(c)将式(IV)化合物进行还原反应，生成式(V)化合物：
(d)将式(V)化合物与如下式化合物，
HOOC(CH2)4P+(Ra)3Y-
其中，Ra为C1-C6烷基、或C6-C10芳基；Y为氟、氯、溴、或碘；
进行威蒂希wittig反应，生成如下式(VI)化合物：
(e)′将(VI)化合物先进行去保护反应，获得如下式(VIII)化合物：
(f)′将式(VIII)化合物进行酯化反应，生成如下式(IX)化合物：
(g)将式(IX)化合物与如下式的烷基胺化合物：
R5-NH2
其中，R5为C1-C6烷基；
进行酰胺化反应，获得如式(I)的前列腺素F型衍生物。
9、根据权利要求8所述的制造方法，其特征在于，步骤(b)是由下列步骤(b1)与(b2)所替换：
(b1)将式(III)化合物进行氢化反应，生成式(III)′化合物：
(b2)将式(III)′化合物进行保护反应，生成式(IV)化合物：
其中，R3为经C1-C6烷基取代或非取代的四氢化哌喃基、或是如下式保护基团：
其中Rx，Ry和Rz为相同或不同，且各自独立为C1-C6烷基、C6-C10芳基、或C7-C16芳烷基。
10、根据权利要求8所述的制造方法，其特征在于，R1为异丙基或乙胺基。
11、根据权利要求8所述的制造方法，其特征在于，R2为四氢化哌喃基、三乙基硅基、第四丁基二甲基硅基、第四丁基二苯基硅基、或二甲基苯基硅基。
12、根据权利要求8所述的制造方法，其特征在于，R3为四氢化哌喃基、三乙基硅基、第四丁基二甲基硅基、第四丁基二苯基硅基、或二甲基苯基硅基。
13、根据权利要求8所述的制造方法，其特征在于，式(I)化合物为
14、根据权利要求8所述的制造方法，其特征在于，式(I)化合物为
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