CN104262169B - R-2-四氢萘胺的制备 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种R-2-四氢萘胺的制备方法。以2-四氢萘酮(Ⅰ)为原料，雷尼镍为催化剂，在高压条件下，还原胺化得2-四氢萘胺(Ⅱ)；得到Ⅱ后，以Novozym？435为拆分催化剂，R-1-苯乙醇乙酸酯为酰基供体，雷尼镍为消旋催化剂，在高压釜中通入氢气对Ⅱ进行拆分，Ⅱ完全转化得化合物Ⅲ（ee值99%）；Ⅲ纯化后进行酸解得化合物Ⅳ，Ⅳ再通过碱化、萃取、干燥、浓缩等操作得最终产品R-2-四氢萘胺(Ⅴ)，各步骤产品收率均可达90%以上，且产品ee值大于99%。本发明具备催化剂廉价易得、原料利用完全、产品收率好、光学纯度高等特点。在R-2-四氢萘胺的生产制备中，具有极大的指导和应用价值。

Description

R-2-四氢萘胺的制备
技术领域
本发明涉及一种光学纯手性胺的制备方法，尤其涉及光学纯R-2-四氢萘胺的制备方法。
背景技术
R-2-四氢萘胺，作为重要的药物合成中间体，在新药合成领域有着广泛的应用。近年来，引起了药物研发人员极大的兴趣。
目前，制备R型四氢萘胺一般采用先制备四氢萘胺外消旋体(USP2001003136.2001-07-07;Bio.Med.Chem.2004.12(15)：4189-4196)再拆分的方法，也有采用不对称催化反应获得光学纯四氢萘胺的(J.Org.Chem.2006.71.6859-6862;TetrahedronAsym.1998.9,4369-4379)。但是这些已报道的方法中都存在产品收率低及最终产品光学纯度不好等问题。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提高R-2-四氢萘胺在制备过程中的收率以及光学纯度。
为了解决上述问题，本发明提供了一种光学纯R-2-四氢萘胺的制备方法：1）在高压反应釜中，按质量体积比1：5-10的比例加入2-四氢萘酮(Ⅰ)和无水甲醇，再按2-四氢萘酮质量分数1%-10%的比例加入雷尼镍；空气排除后，按50%-80%的比例通入液氨，最后高压釜中通入氢气至压力2-5MPa，升温进行反应；TLC检测2-四氢萘酮完全转化后，结束反应，浓缩，得2-四氢萘胺(Ⅱ)；2）在高压反应釜中，以甲苯为溶剂，按摩尔比1:1.0-2.0的比例加入原料2-四氢萘胺和酰基供体R-1-苯乙醇乙酸酯，然后按原料2-四氢萘胺质量分数1%-10%的比例加入脂肪酶novozym435和雷尼镍，高压釜密封进行氮气置换后，通入氢气至压力0.1-1.0MPa并升温至40-70℃反应24小时，即可将2-四氢萘胺完全转化为化合物，且产物ee值达99%；反应结束后，将溶液进行浓缩，柱层析，得化合物Ⅲ纯品；3）将步骤2中制得的化合物Ⅲ纯品溶解在10倍体积比的醇与酸液（v/v=1:1）的混合溶液中，然后加热回流反应15小时，化合物Ⅲ完全水解得化合物Ⅳ；4）将步骤3所得化合物Ⅳ进行碱化处理，然后通过有机溶剂萃取、干燥、浓缩即可得到光学纯的R-2-四氢萘胺，最终各步骤产品收率均可达90%以上，且产品光学纯度大于99%。
本发明在制备R-2-四氢萘胺过程中，使用雷尼镍作为还原胺化催化剂和消旋催化剂，具有催化剂廉价易得，催化效率好，转化率高等优点。2-四氢萘胺在拆分过程中以R-1-苯乙醇乙酸酯为酰基供体可以保证在高的转化率的条件下，产品光学纯度也好。
具体实施方法：
1）2-四氢萘胺的制备
在2000ML的高压反应釜中，加入146G四氢萘酮(Ⅰ)，1000ML无水甲醇，15G雷尼镍；氮气置换排除空气后，通入102G液氨，最后高压釜中通入氢气至压力5MPa，升温到80℃进行反应；TLC检测2-四氢萘酮完全转化后，结束反应，过滤、浓缩，得2-四氢萘胺(Ⅱ)145.6G；
2）化合物Ⅲ的制备
2000mL的高压釜中加入1000mL甲苯作为溶剂，依次加入117.6g2-四氢萘胺、144.3gR-1-苯乙醇乙酸酯，10g脂肪酶Novozym435和12g雷尼镍，加入完毕后，密封高压釜后用氮气将釜内空气进行置换，然后往高压釜内通入氢气至压力1.0MP，开启搅拌，并升温至70℃进行反应；24小时后，取样检测，2-四氢萘胺消失完全转化为化合物Ⅲ，且产物ee值达99%；反应结束后，将溶液进行浓缩，然后用体积比为10:1的正已烷与乙醇混合溶剂进行柱层析，得纯化合物Ⅲ140.9G，收率为93.2%。
3）化合物Ⅲ酸解获得化合物Ⅳ
将上步中制得的化合物Ⅲ94.6g加入到1000ml的乙醇和浓盐酸以体积比1:1混合的溶液中，然后加热回流，反应12小时后，点板检测化合物Ⅲ完全水解得化合物Ⅳ。
4）碱化获得R-2-四氢萘胺（Ⅴ）
往步骤3所得反应完全的溶液加入500mL的二氯甲烷，然后缓慢滴加氢氧化钠溶液，并进行搅拌，检测溶液PH值至13，停止添加氢氧化钠溶液，分液，上层水液再次用200mL的二氯甲烷萃取3次，将几次萃取得到的二氯甲烷溶液用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得R-2-四氢萘胺（Ⅴ）69.2g，收率为94.2%，HPLC检测最终产品的ee值为99.3%。

Claims (5)

1.光学纯R-2-四氢萘胺的制备方法，其特征在于：1)在高压反应釜中，按质量体积比1g：5-10ml的比例加入2-四氢萘酮(Ⅰ)和无水甲醇，再按2-四氢萘酮质量分数1％-10％的比例加入雷尼镍；空气排除后，按2-四氢萘酮质量分数50％-80％的比例通入液氨，最后高压釜中通入氢气至压力2-5MPa，升温进行反应；TLC检测2-四氢萘酮完全转化后，结束反应，浓缩，得2-四氢萘胺(Ⅱ)；2)在高压反应釜中，以甲苯为溶剂，按摩尔比1:1.0-2.0的比例加入原料2-四氢萘胺和酰基供体R-1-苯乙醇乙酸酯，然后按原料2-四氢萘胺质量分数1％-10％的比例加入脂肪酶novozym435和雷尼镍，高压釜密封进行氮气置换后，通入氢气至压力0.1-1.0MPa并升温至40-70℃反应24小时，即可将2-四氢萘胺完全转化为化合物Ⅲ，且产物ee值达99％；反应结束后，将溶液进行浓缩，柱层析，得化合物Ⅲ纯品；3)将步骤2中制得的化合物Ⅲ纯品溶解在10倍于化合物Ⅲ体积的按体积比1:1配制的醇与酸液混合溶液中，加热回流反应15小时，化合物Ⅲ完全水解得化合物Ⅳ；4)将步骤3所得化合物Ⅳ进行碱化处理，然后通过有机溶剂萃取、干燥、浓缩即可得到光学纯的R-2-四氢萘胺，最终各步骤产品收率均可达90％以上，且产品光学纯度大于99％；根据所述，其反应方程式如下：
2.根据权利要求1所述光学纯R-2-四氢萘胺的制备方法，其特征在于步骤1)中所用的雷尼镍作用为胺化还原过程的加氢催化剂。
3.根据权利要求1所述光学纯R-2-四氢萘胺的制备方法，其特征在于步骤2)中的雷尼镍作用为消旋催化剂。
4.根据权利要求1所述光学纯R-2-四氢萘胺的制备方法，其特征在于步骤3)中水解步骤所用的醇为甲醇或乙醇；酸为盐酸或硫酸。
5.根据权利要求1所述光学纯R-2-四氢萘胺的制备方法，其特征在于步骤4)中的碱化处理所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氨水；萃取所用的有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或乙醚。
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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