CN106480123A - 7‑甲基‑1,5‑苯并二氧杂环庚烷‑3‑胺的合成与拆分 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种7‑甲基‑1,5‑苯并二氧杂环庚烷‑3‑胺的合成与拆分方法，本发明的具体方法包括以7‑甲基‑1,5‑苯并二氧杂环庚烷‑3‑酮为原料，经还原氨化反应得7‑甲基‑1,5‑苯并二氧杂环庚烷‑3‑胺，7‑甲基‑1,5‑苯并二氧杂环庚烷‑3‑胺再由脂肪酶催化进行动态动力学拆分，得R‑7‑甲基‑1,5‑苯并二氧杂环庚烷‑3‑胺。本发明具备操作简单、产品收率好、拆分产品光学纯度高等特点。在7‑甲基‑1,5‑苯并二氧杂环庚烷‑3‑胺的合成与拆分工艺中，具有极大的指导和应用价值。

Description

7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺的合成与拆分
技术领域
本发明涉及一种手性胺的合成与拆分方法，尤其涉及一种通过化学法合成7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺的合成并进而通过动力学进行拆分的方法。
背景技术
7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺作为一种手性中间体。在现有的相关研究中，关于如何制备7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺及拆分鲜有报道。通过研究文献可以发现，目前还未见关于如何利用动力学及动态动力学拆分制备R-7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺。
本发明以以7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-酮为原料，经还原氨化反应得7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺，7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺再由脂肪酶催化进行动力学拆分，可得7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺。
发明内容
本发明旨在提供一种合成7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺的方法，并对其进行动力学拆分得7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺。为了实现该目标，具体操作如下：1）在高压反应釜中，以甲醇或乙醇为溶液，加入原料7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-酮，再按原料质量分数1%-10%的比例加入还原催化剂；密封高压釜，氮气置换后，以摩尔比1:3-10的比例通入液氨或氨气，最后通入氢气至压力2-4MPa，升温到40-80℃反应8-10小时，观察不再吸氢后停止反应；结束反应后，经过滤、浓缩操作得7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺粗品；粗品经酸、碱处理后可提纯得到纯度为99%的7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺；2）步骤1）所得7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺溶于甲苯溶剂中，按7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺1.0-2.0当量的比例加入酰基供体，按原料7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺质量分数5%-10%的比例加入脂肪酶，按原料7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺质量分数5%-10%的比例加入消旋催化剂，升温至40-60℃反应6-8小时，即可将7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺完全转化为R-7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺的酰胺化合物；停止反应，过滤、浓缩蒸出甲苯得拆分粗产品；3）将步骤2）所得粗产品用二甲苯重结晶，可得R-7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺酰基化合物纯品，纯度>99.5%，收率可达90-95%；酰基化合物再经酸解、碱处理等操作，可得R-7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺；且产品ee值可达99%以上。本发明中所用的还原催化剂为SN-600P；酰基化合物为：(-)-新薄荷醇乙酸酯，(-)-新薄荷醇丙酸酯，(-)-新薄荷醇正丁酸酯；脂肪酶为猪胰脂肪酶（PPL），消旋催化剂为镍/氧化铝负载催化剂，该催化剂是从迅凯催化工购入的工业催化剂。
本发明所公布的方法成功制备了7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺，并进一步拆分制备得到R-7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺。同时本发明还具备操作简单、产品收率好、纯度高等特点。在7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺的生产和拆分研究中，具有极大的指导和应用价值。
具体实施方式
实施例
1）7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺的制备
1000ml高压釜中，加入89g7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-酮，600ml无水乙醇8g催化剂SN-600P，密封反应釜，用抽真空泵抽除釜内的空气，再充入氮气至0.5MPa，再用抽真空泵抽真空；负压条件下充入42.5g氨气，充氨气完毕，高压釜内充入氢气至4MPa，并升温至80℃进行反应。反应8个小时后，发现氢气压力不再下降，则停止反应。待体系温度降至室温后，反应液过滤，浓缩得7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺粗品。将粗品在搅拌的情况下，加入到稀盐酸溶液中，让其反应生成7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺盐，并溶解到水溶液中，并用乙酸乙酯粹取水溶液除去有机杂质，分液后，保留水相，水相再用乙酸乙酯粹取两次后，用氢氧化钠调节ＰＨ值至碱性，再用乙酸乙酯粹取3次，此时收集乙酸乙酯相，干燥后浓缩，得7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺纯品81.6g，收率为91.2%，且HPLC检测其纯度为99.5%。
2）7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺的动态动力学拆分
高压釜中，加入步骤１)所得17.9g7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺纯品，20g(-)-新薄荷醇乙酸酯溶于200ml甲苯中，再加入1.5g催化剂SN-6000P，0.9g猪胰脂肪酶（PPL），密封反应釜，用抽真空泵抽除釜内的空气，再充入氮气至0.5MPa，再用抽真空泵抽真空；置换完毕，高压釜内充入氢气至1.0MPa，并升温至50℃进行反应；反应8个小时后，停止反应，检测7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺完全消失，转化为R-7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺乙酰基化合物。停止反应后，过滤、浓缩得R-7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺乙酰基化合物与(-)-新薄荷醇、(-)-新薄荷醇乙酸酯混合物的粗品。
3）R-7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺的制备
将步骤2）所得粗品用二甲苯重结晶得R-7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺乙酰基化合物纯品；将重结晶纯品溶解于盐酸与甲醇的混合溶液中，加热回流进行水解，TLC跟踪检测水解进度，等R-7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺乙酰基化合物完全水解成R-7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺后，降温，蒸除甲醇，调节PH值至碱性，用乙酸乙酯粹取３次，合并有机相，干燥、浓缩后得R-7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺16.3g，收率为91.2%，且HPLC检测其ee值为99.2%。

Claims (5)

1.7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺的合成与拆分方法，其特征在于：1)在高压反应釜中，以甲醇或乙醇为溶液，加入原料7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-酮，再按原料质量分数1％-10％的比例加入还原催化剂；密封高压釜，氮气置换后，以摩尔比1:3-10的比例通入液氨或氨气，最后通入氢气至压力2-4MPa，升温到40-80℃反应8-10小时，观察不再吸氢后停止反应；结束反应后，经过滤、浓缩操作得7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺粗品；粗品经酸、碱处理后可提纯得到纯度为99％的7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺；2)步骤1)所得7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺溶于甲苯溶剂中，按7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺1.0-2.0当量的比例加入酰基供体，按原料7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺质量分数5％-10％的比例加入脂肪酶，按原料7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺质量分数5％-10％的比例加入消旋催化剂，升温至40-60℃反应6-8小时，即可将7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺完全转化为R-7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺的酰胺化合物；停止反应，过滤、浓缩蒸出甲苯得拆分粗产品；3)将步骤2)所得粗产品用二甲苯重结晶，可得R-7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺酰基化合物纯品，纯度>99.5％，收率可达90-95％；酰基化合物再经酸解、碱处理等操作，可得R-7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺；且产品ee值可达99％以上；综上所述，本发明的合成及拆分反应方程式如下：
2.根据权利要求1所述7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺的合成与拆分方法，其特征在于权利要求1中所述的还原催化剂为：镍/氧化铝负载催化剂SN-6000P。
3.根据权利要求1所述7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺的合成与拆分方法，其特征在于权利要求1中所述的酰基化合物可为(-)-新薄荷醇乙酸酯，(-)-新薄荷醇丙酸酯，(-)-新薄荷醇正丁酸酯。
4.根据权利要求1所述7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺的合成与拆分方法，其特征在于权利要求1中所述步骤2)中所用的脂肪酶为猪胰脂肪酶(PPL)。
5.根据权利要求1所述7-甲基-1,5-苯并二氧杂环庚烷-3-胺的合成与拆分方法，其特征在于权利要求1中所述步骤2)中所用的消旋催化剂为镍/氧化铝负载催化剂SN-6000P。
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