CN105061218B - 动态动力学拆分制备(s)‑1‑氨基茚满 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种光学纯 (S)‑1‑氨基茚满的制备方法。本发明以1‑氨基茚满为原料，在高压釜中按一定比例加入溶剂、褶皱念珠菌脂肪酶、酰基供体L‑(+)‑O‑乙酰基扁桃酸、消旋催化剂KT‑02，并通入氢气进行反应一定时间后，1‑氨基茚满可完全转化为(S)‑1‑氨基茚满的乙酰基化合物。产物纯化后经酸水解和碱游离操作得(S)‑1‑氨基茚满，且最终产品ee值>99%。本发明具备操作简单、消旋催化剂廉价易得、原料利用完全、产品光学纯度高等特点。在(S)‑1‑氨基茚满的生产制备中，具有极大的指导和应用价值。

Description

动态动力学拆分制备(S)-1-氨基茚满
技术领域
本发明涉及一种光学纯手性化合物的拆分制备方法，尤其涉及一种动态动力学拆分制备(S)-1-氨基茚满的方法。
背景技术
(S)-1-氨基茚满及其盐酸盐是一类非常重要的医药中间体。在现有的1-氨基茚满的拆分制备报道中，大多数都是关于如何制备(R)-1-氨基茚满的，耐如何制备得到光学(S)-1-氨基茚满则鲜有报道。通过研究文献可以发现，利用动力学及动态动力学拆分制备R构型产物较易实现，而如何通过动力学及动态动力学拆分制备Ｓ型产物，对于任何产品来说都是一个技术难题。如何利用动态动力学拆分的方法简单方便的制备(S)-1-氨基茚满成为本发明所要解决的问题。
发明内容
为解决上述问题，本发明利用褶皱念珠菌脂肪酶为生物拆分催化剂，KT-02为消旋催化剂，成功实现高收率、高选择性的动态动力学拆分1-氨基茚满制备(S)-1-氨基茚满。
本发明动态动力学拆分制备(S)-1-氨基茚满的具体操作如下：以1-氨基茚满为原料，在高压釜中按一定比例加入溶剂、褶皱念珠菌脂肪酶、酰基供体L-(+)-O-乙酰基扁桃酸、消旋催化剂KT-02，通入氢气并升温进行反应，一定时间后1-氨基茚满可完全转化为(S)-1-氨基茚满的乙酰基化合物；乙酰基化合物纯化后经酸水解得(S)-1-氨基茚满盐，再将(S)-1-氨基茚满盐进行碱化、萃取、干燥、浓缩等操作即可得到光学纯的(S)-1-氨基茚满，最终产品纯度可达99%以上。在上述操作中，所用的溶剂为甲苯，其体积数为1-氨基茚满质量数的10-20倍；酰基供体为L-(+)-O-乙酰基扁桃酸，其与1-氨基茚满的投料比为摩尔比1:1~2.0；酶为褶皱念珠菌脂肪酶，反应体系中加入量为1-氨基茚满质量的1%-10%；消旋催化剂为KT-02，反应体系中加入量为1-氨基茚满质量的5%-20%；氢气的压力为1.0-2.0MPa，反应温度为45-70℃。
本发明利用常见的原料成功实现了用动态动力学拆分制备(S)-1-氨基茚满，同时还具备操作简单、消旋催化剂廉价易得、原料利用完全、产品光学纯度高等特点。在(S)-1-氨基茚满及其盐酸盐的生产制备中，具有极大的指导和应用价值。
具体实施方法：
实施例1
1、1-氨基茚满的拆分
在1000ML高压釜中，依次加入500ML甲苯，66.6G1-氨基茚满，115.9g L-(+)-O-乙酰基扁桃酸，4g褶皱念珠菌脂肪酶和6g KT-02，密封高压釜，用氮气将釜内空气进行置换，然后往高压釜内通入氢气至压力1.0MP，开启搅拌，并升温至55℃进行反应；20小时后，取样检测，1-氨基茚满完全转化为(S)-1-氨基茚满的乙酰基化合物；反应结束后，将溶液进行浓缩，柱层析，得纯(S)-1-氨基茚满的乙酰基化合物81.9g，收率为93.5%。
2、酸解获得(S)-1-氨基茚满盐
取几次重复上一步骤制得的(S)-1-氨基茚满的乙酰基化合物87.6g加入到1000ml的乙醇和浓盐酸以体积比1:1混合的溶液中，然后加热回流，反应8小时后，点板检测(S)-1-氨基茚满的乙酰基化合物完全水解得(S)-1-氨基茚满盐酸盐。
3、碱化获得(S)-1-氨基茚满
往上步所得反应完全的溶液缓慢滴加氢氧化钠溶液，并进行搅拌，检测溶液PH值至13，停止添加氢氧化钠溶液，再加入300ML二氯甲烷，分液，上层水液再次用100mL的二氯甲烷萃取3次，将几次萃取得到的二氯甲烷溶液用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得(S)-1-氨基茚满60.6g，收率为91.2%，HPLC检测最终产品的ee值为99.8%。
实施例2
1、1-氨基茚满的拆分
在1000ML高压釜中，依次加入500ML甲苯，66.6G1-氨基茚满，144.9g L-(+)-O-乙酰基扁桃酸，5g褶皱念珠菌脂肪酶和10g KT-02，密封高压釜，用氮气将釜内空气进行置换，然后往高压釜内通入氢气至压力1.5MP，开启搅拌，并升温至65℃进行反应；16小时后，取样检测，1-氨基茚满完全转化为(S)-1-氨基茚满的乙酰基化合物；反应结束后，将溶液进行浓缩，柱层析，得纯(S)-1-氨基茚满的乙酰基化合物80.5g，收率为92.0%。
2、酸解获得(S)-1-氨基茚满盐
取几次重复上一步骤制得的(S)-1-氨基茚满的乙酰基化合物87.6g加入到1000ml的乙醇和浓硫酸以体积比2:1混合的溶液中，然后加热回流，反应10小时后，点板检测(S)-1-氨基茚满的乙酰基化合物完全水解得(S)-1-氨基茚满硫酸盐。
3、碱化获得(S)-1-氨基茚满
往上步所得反应完全的溶液缓慢滴加氨水溶液，并进行搅拌，检测溶液PH值至13，停止添加氨水溶液，再加入300ML乙酸乙酯，分液，下层水液再次用100mL的乙酸乙酯萃取3次，将几次萃取得到的乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得(S)-1-氨基茚满59.6g，收率为89.6%，HPLC检测最终产品的ee值为99.6%。

Claims (7)

1.动态动力学拆分制备(S)-1-氨基茚满其特征在于：以1-氨基茚满为原料，在高压釜中按一定比例加入溶剂、褶皱念珠菌脂肪酶、酰基供体L-(+)-O-乙酰基扁桃酸、消旋催化剂KT-02，通入氢气进行反应，一定时间后1-氨基茚满可完全转化为(S)-1-氨基茚满的乙酰基化合物，乙酰基化合物纯化后经酸水解得(S)-1-氨基茚满盐，再将(S)-1-氨基茚满盐进行碱化、萃取、干燥、浓缩等操作即可得到光学纯的(S)-1-氨基茚满，最终产品ee值>99％；根据所述，其反应方程式如下：
2.据权利要求1所述动态动力学拆分制备(S)-1-氨基茚满，其特征在于权利要求1中所述的溶剂为甲苯，其体积数为1-氨基茚满质量数的5-20倍。
3.据权利要求1所述动态动力学拆分制备(S)-1-氨基茚满，其特征在于权利要求1中所述的酰基供体为L-(+)-O-乙酰基扁桃酸，其与1-氨基茚满的投料比为摩尔比1:1～2.0。
4.据权利要求1所述动态动力学拆分制备(S)-1-氨基茚满，其特征在于权利要求1中所述的酶为褶皱念珠菌脂肪酶，反应体系中加入量为1-氨基茚满质量的1％-10％。
5.据权利要求1所述动态动力学拆分制备(S)-1-氨基茚满，其特征在于权利要求1中所述的消旋催化剂为KT-02，反应体系中加入量为1-氨基茚满质量的5％-20％。
6.据权利要求1所述动态动力学拆分制备(S)-1-氨基茚满，其特征在于权利要求1中所述通入氢气的压力为1.0-2.0MPa。
7.据权利要求1所述动态动力学拆分制备(S)-1-氨基茚满，其特征在于权利要求1中所述反应温度为45-70℃。
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