CN105087745A - S-1-氨基茚满及其盐酸盐的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种动态动力学拆分制备S-1-氨基茚满及其盐酸盐的方法。以1-氨基茚满为原料，南极假丝酵母脂肪酶B为拆分催化剂，S-1-苏合香醇乙酸酯为酰基供体，雷尼镍为消旋催化剂，在高压釜中通入氢气进行反应，1-氨基茚满完全转化为S-1-氨基茚满的乙酰基化合物；反应产物经纯化、盐酸酸解等操作得S-1-氨基茚满盐酸盐，盐经过碱化、萃取、干燥、浓缩等操作得S-1-氨基茚满，且产物ee值大于99%。本发明具备消旋催化剂廉价易得、原料利用完全、产品光学纯度高等特点，在S-1-氨基茚满及其盐酸盐的生产制备中，具有极大的指导和应用价值。

Description

S-1-氨基茚满及其盐酸盐的制备方法

技术领域

本发明涉及一种光学纯手性化合物的拆分制备方法，尤其涉及一种动态动力学拆分制备S-1-氨基茚满及其盐酸盐的方法。

背景技术

-1-氨基茚满及其盐酸盐是一类非常重要的医药中间体。在现有的1－氨基茚满的拆分制备报道中，大多数都是关于如何制备R-1-氨基茚满的，耐如何制备得到光学S-1-氨基茚满则鲜有报道。通过研究文献可以发现，利用动力学及动态动力学拆分制备R构型产物较易实现，而如何通过动力学及动态动力学拆分制备Ｓ型产物，对于任何产品来说都是一个技术难题。本发明以脂肪酶南极假丝酵母脂肪酶B为拆分催化剂，雷尼镍为消旋催化剂，通过选择S-1-苏合香醇乙酸酯为酰基供体成功的实现了动态动力学拆分制备S-1-氨基茚满及其盐酸盐。并且最终产物为Ｓ构型的，且最终产品收率好，纯度高。

发明内容

本发明要解决的技术问题是利用脂肪酶南极假丝酵母脂肪酶B为拆分催化剂，雷尼镍为消旋催化剂，如何高收率、高选择性的动态动力学拆分制备S-1-氨基茚满及其盐酸盐。

为了解决上述问题，本发明提供了一种动态动力学拆分制备S-1-氨基茚满及其盐酸盐的方法：1）在高压反应釜中，以甲苯为溶剂，按摩尔比1:1.0-2.0的比例加入1-氨基茚满和酰基供体S-1-苏合香醇乙酸酯，再按原料1-氨基茚满质量分数1%-10%的比例加入脂肪酶南极假丝酵母脂肪酶B和雷尼镍，高压釜密封用氮气置换后，通入氢气至压力1.0-2.0MPa并升温至40-80℃反应8-20小时，即可将1-氨基茚满完全转化为S-1-氨基茚满的乙酰基化合物，且产物ee值达99%以上；反应结束后，将溶液进行浓缩，柱层析，得纯S-1-氨基茚满的乙酰基化合物，2）将步骤1所得S-1-氨基茚满乙酰化合物溶解在以1:1的体积比配制的醇与盐酸的混合溶液中，加热回流反应12小时，S-1-氨基茚满乙酰化合物完全水解得S-1-氨基茚满盐酸盐；3）将步骤2所得S-1-氨基茚满盐酸盐进行碱化处理，然后通过有机溶剂萃取、干燥、浓缩即可得到光学纯的S-1-氨基茚满，最终产品纯度可达99%以上。

本发明利用常见的原料成功实现了用动态动力学拆分制备S-1-氨基茚满及其盐酸盐，同时还具备消旋催化剂廉价易得、原料利用完全、产品光学纯度高等特点。在S-1-氨基茚满及其盐酸盐的生产制备中，具有极大的指导和应用价值。

具体实施方法：

具体实施方法：

实施例1

1、1-氨基茚满的拆分

在1000ML高压釜中，加入500ML甲苯，66.6G1-氨基茚满，90.2gS-1-苏合香醇乙酸酯，4g褶皱念珠菌脂肪酶和6g雷尼镍，密封高压釜，用氮气将釜内空气进行置换后往高压釜内通入氢气至压力1.0MP，开启搅拌，并升温至50℃进行反应；18小时后，取样检测，1-氨基茚满完全转化为S-1-氨基茚满的乙酰基化合物；反应结束后，将溶液进行浓缩，柱层析，得纯S-1-氨基茚满的乙酰基化合物84.1g，收率为96.1%。

2、酸解获得S-1-氨基茚满盐

取几次重复上一步骤制得的S-1-氨基茚满的乙酰基化合物87.6g加入到1000ml的乙醇和浓盐酸以体积比1:1混合的溶液中，然后加热回流，反应8小时后，点板检测S-1-氨基茚满的乙酰基化合物完全水解得S-1-氨基茚满盐酸盐。

3、碱化获得S-1-氨基茚满

往上步所得反应完全的溶液缓慢滴加氢氧化钠溶液，并进行搅拌，检测溶液PH值至13，停止添加氢氧化钠溶液，再加入300ML二氯甲烷，分液，上层水液再次用100mL的二氯甲烷萃取3次，将几次萃取得到的二氯甲烷溶液用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得S-1-氨基茚满61.6g，收率为92.6%，HPLC检测最终产品的ee值为99.8%。

实施例2

1、1-氨基茚满的拆分

在1000ML高压釜中，依次加入500ML甲苯，66.6G1-氨基茚满，100gS-1-苏合香醇乙酸酯，4g褶皱念珠菌脂肪酶和10g雷尼镍，密封高压釜，用氮气将釜内空气进行置换，然后往高压釜内通入氢气至压力1.5MP，开启搅拌，并升温至70℃进行反应；14小时后，取样检测，1-氨基茚满完全转化为S-1-氨基茚满的乙酰基化合物；反应结束后，将溶液进行浓缩，柱层析，得S-1-氨基茚满的乙酰基化合物82.9g，收率为94.7%。

2、酸解获得S-1-氨基茚满盐

取几次重复上一步骤制得的S-1-氨基茚满的乙酰基化合物87.6g加入到1000ml的乙醇和浓盐酸以体积比2:1混合的溶液中，然后加热回流，反应10小时后，点板检测S-1-氨基茚满的乙酰基化合物完全水解得S-1-氨基茚满盐酸盐。

3、碱化获得S-1-氨基茚满

往上步所得反应完全的溶液缓慢滴加氨水溶液，并进行搅拌，检测溶液PH值至13，停止添加氨水溶液，再加入300ML乙酸乙酯，分液，下层水液再次用100mL的乙酸乙酯萃取3次，将几次萃取得到的乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得S-1-氨基茚满62.7g，收率为94.2%，HPLC检测最终产品的ee值为99.7%。

Claims (7)

1.S-1-氨基茚满及其盐酸盐的制备方法其特征在于：1)在高压反应釜中，以甲苯为溶剂，按摩尔比1:1.0-2.0的比例加入1-氨基茚满和酰基供体S-1-苏合香醇乙酸酯，再按原料1-氨基茚满质量分数1％-10％的比例加入脂肪酶南极假丝酵母脂肪酶B和雷尼镍，高压釜密封用氮气置换后，通入氢气至压力1.0-2.0MPa并升温至40-80℃反应8-20小时，即可将1-氨基茚满完全转化为S-1-氨基茚满的乙酰基化合物，且产物ee值达99％以上；反应结束后，将溶液进行浓缩，柱层析，得纯S-1-氨基茚满的乙酰基化合物，2)将步骤1所得S-1-氨基茚满乙酰化合物溶解在以1:1的体积比配制的醇与盐酸的混合溶液中，加热回流反应12小时，S-1-氨基茚满乙酰化合物完全水解得S-1-氨基茚满盐酸盐；3)将步骤2所得S-1-氨基茚满盐酸盐进行碱化处理，然后用有机溶剂萃取、干燥、浓缩即可得到光学纯的S-1-氨基茚满，最终产品ee值可达99％以上；根据所述，其反应方程式如下：

2.根据权利要求1所述，S-1-氨基茚满及其盐酸盐的制备方法其特征在于：制备S-1-氨基茚满及其盐酸盐所用的原料为1-氨基茚满。

3.根据权利要求1所述，S-1-氨基茚满及其盐酸盐的制备方法其特征在于：步骤1)中的酰基供体为S-1-苏合香醇乙酸酯，其与1-氨基茚的投料比为摩尔比1:1~2.0。

4.根据权利要求1所述，S-1-氨基茚满及其盐酸盐的制备方法其特征在于：步骤1)中的生物拆分酶为南极假丝酵母脂肪酶B，反应体系中加入量为1-氨基茚质量的1%-10%。

5.根据权利要求1所述，S-1-氨基茚满及其盐酸盐的制备方法其特征在于：步骤1)中的消旋催化剂为雷尼镍，反应体系中加入量为1-氨基茚质量的1%-10%。

6.根据权利要求1所述，S-1-氨基茚满及其盐酸盐的制备方法其特征在于步骤1)中通入氢气的压力为1.0-2.0MPa。

7.根据权利要求1所述，S-1-氨基茚满及其盐酸盐的制备方法其特征在于步骤1)中反应温度为40-80℃。