CN105063163A - 一种r-5-甲基-1-氨基茚满的制备方法 - Google Patents
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Abstract
发明公开了一种生物酶催化动态动力学拆分5-甲基-1-氨基茚满制备R-5-甲基-1-氨基茚满的方法。本发明是在高压釜中，一次性投入原料5-甲基-1-氨基茚满、溶剂、脂肪酶拆分催化剂、酰基供体、消旋催化剂、氢气等，进行一锅化的动态动力学拆分反应，将5-甲基-1-氨基茚满完全转化为R-5-甲基-1-氨基茚满酰基化合物，酰基化物经纯化、酸水解、碱游离等操作，得ee值大于99%的R-5-甲基-1-氨基茚满。本发明操作简单、原料利用完全、产品光学纯度高，在R-5-甲基-1-氨基茚满的生产制备中，具有极大的指导和应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种光学纯手性化合物的拆分制备方法，尤其涉及一种R-5-甲基-1-氨基茚满的动态动力学拆分制备方法。
背景技术
R-5-甲基-1-氨基茚满作为一种手性中间体。在现有的相关研究中，关于如何制备得到光学纯R-5-甲基-1-氨基茚满鲜有报道。通过研究文献可以发现，目前还未见关于如何利用动力学及动态动力学拆分制备R-5-甲基-1-氨基茚满。如何利用动态动力学拆分制备R-5-甲基-1-氨基茚满成为本发明所要解决的问题。
发明内容
为了解决上述问题，本发明公开了一种动态动力学拆分制备R-5-甲基-1-氨基茚满的方法。具体操作如下：
在高压釜中，一次性投入原料5-甲基-1-氨基茚满、溶剂、脂肪酶拆分催化剂、酰基供体、消旋催化剂、氢气等进行一锅化的动态动力学拆分反应，将5-甲基-1-氨基茚满完全转化为R-5-甲基-1-氨基茚满酰基化合物，酰基化物经纯化、酸水解、碱游离等操作以后，即可得到R-5-甲基-1-氨基茚满，且最终R-5-甲基-1-氨基茚满的ee值大于99%。本发明中所用脂肪酶拆分催化剂为南极假丝酵母脂肪酶B，反应体系中加入量为5-甲基-1-氨基茚满质量的1%-10%；溶剂为甲苯、正乙烷等，其体积数为5-甲基-1-氨基茚满质量数的5-20倍；酰基供体为R-1-苏合香醇乙酸酯，其与5-甲基-1-氨基茚满的投料比为摩尔比1:1~2.0；消旋催化剂为雷尼镍，反应体系中加入量为5-甲基-1-氨基茚满质量的5%-20%；通入氢气的压力为1.0-2.0MPa；反应的温度为40-70℃；酰基化合物水解时所用的酸为盐酸；酰基化合物水解后碱化所用的碱为氨水溶液。
本发明利用动态动力学拆分的方法成功制备了R-5-甲基-1-氨基茚满。在本发明中所用的原料均简单易得，同时本发明还具备原料利用完全、操作简单、消旋催化剂廉价易得产品光学纯度高等特点。在R-5-甲基-1-氨基茚满的生产制备中，具有极大的指导和应用价值。
具体实施方法：
实施例1
1、5-甲基-1-氨基茚满的拆分
在1000ML高压釜中，加入500ML甲苯，73.6G5-甲基-1-氨基茚满，90.2gR-1-苏合香醇乙酸酯，6g南极假丝酵母脂肪酶B和10g雷尼镍，密封高压釜，用氮气将釜内空气进行置换后往高压釜内通入氢气至压力1.0MP，开启搅拌，并升温至50℃进行反应；16小时后，取样检测，5-甲基-1-氨基茚满完全转化为R-5-甲基-1-氨基茚满的乙酰基化合物；反应结束后，将溶液进行浓缩，柱层析，得纯R-5-甲基-1-氨基茚满的乙酰基化合物89.1g，收率为94.1%。
2、酸解获得R-5-甲基-1-氨基茚满盐
取几次重复得上一步骤制得的R-5-甲基-1-氨基茚满的乙酰基化合物94.6g加入到1000ml的乙醇和浓盐酸以体积比1:1混合的溶液中，然后加热回流，反应10小时后，点板检测R-5-甲基-1-氨基茚满的乙酰基化合物完全水解得R-5-甲基-1-氨基茚满盐酸盐。
3、碱化获得R-15-甲基-1-氨基茚满
往上步所得反应完全的溶液缓慢滴加氢氧化钠溶液，并进行搅拌，检测溶液PH值至13，停止添加氢氧化钠溶液，再加入300ML二氯甲烷，分液，上层水液再次用100mL的二氯甲烷萃取3次，将几次萃取得到的二氯甲烷溶液用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得R-5-甲基-1-氨基茚满67.1g，收率为91.2%，HPLC检测最终产品的ee值为99.4%。
实施例2
1、5-甲基-1-氨基茚满的拆分
在1000ML高压釜中，依次加入500ML正已烷，73.6G5-甲基-1-氨基茚满，100gR-1-苏合香醇乙酸酯，7g褶皱念珠菌脂肪酶和12g雷尼镍，密封高压釜，用氮气将釜内空气进行置换，然后往高压釜内通入氢气至压力1.5MP，开启搅拌，并升温至40℃进行反应；18小时后，取样检测，5-甲基-1-氨基茚满完全转化为R-5-甲基-1-氨基茚满的乙酰基化合物；反应结束后，将溶液进行浓缩，柱层析，得R-5-甲基-1-氨基茚满的乙酰基化合物90.2g，收率为95.4%。
2、酸解获得R-5-甲基-1-氨基茚满盐
取几次重复上一步骤制得的R-5-甲基-1-氨基茚满的乙酰基化合物94.6g加入到1000ml的乙醇和浓硫酸以体积比2:1混合的溶液中，然后加热回流，反应10小时后，点板检测R-5-甲基-1-氨基茚满的乙酰基化合物完全水解得R-5-甲基-1-氨基茚满硫酸盐。
3、碱化获得R-5-甲基-1-氨基茚满
往上步所得反应完全的溶液缓慢滴加氨水溶液，并进行搅拌，检测溶液PH值至13，停止添加氨水溶液，再加入300ML乙酸乙酯，分液，下层水液再次用100mL的乙酸乙酯萃取3次，将几次萃取得到的乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得R-5-甲基-1-氨基茚满68.2g，收率为92.6%，HPLC检测最终产品的ee值为99.6%。
Claims (9)
1.一种R-5-甲基-1-氨基茚满的制备方法其特征在于：在高压釜中，一次性投入原料5-甲基-1-氨基茚满、溶剂、脂肪酶拆分催化剂、酰基供体、消旋催化剂、氢气等，进行一锅化的动态动力学拆分反应，将5-甲基-1-氨基茚满完全转化为R-5-甲基-1-氨基茚满酰基化合物，酰基化物经纯化、酸水解、碱游离等操作，得ee值大于99％的R-5-甲基-1-氨基茚满，根据所述本发明反应方程式如下：
2.根据权利要求1所述一种R-5-甲基-1-氨基茚满的制备方法，其特征在于：权利要求1中所述的溶剂可以为甲苯，正已烷等，其体积数为5-甲基-1-氨基茚满质量数的5-20倍。
3.根据权利要求1所述一种R-5-甲基-1-氨基茚满的制备方法，其特征在于：权利要求1中所述的脂肪酶为南极假丝酵母脂肪酶B，其投入质量为5-甲基-1-氨基茚满质量的1％-10％。
4.根据权利要求1所述一种R-5-甲基-1-氨基茚满的制备方法，其特征在于：权利要求1中所述的酰基供体为R-1-苏合香醇乙酸酯，其与5-甲基-1-氨基茚满的投料比为摩尔比1:1.0～2.0。
5.根据权利要求1所述一种R-5-甲基-1-氨基茚满的制备方法，其特征在于：权利要求1中所述的消旋催化剂为雷尼镍，加入量为5-甲基-1-氨基茚满质量的5％-20％。
6.根据权利要求1所述一种R-5-甲基-1-氨基茚满的制备方法，其特征在于：拆分反应时氢气的压力为1.0-2.0MPa。
7.根据权利要求1所述一种R-5-甲基-1-氨基茚满的制备方法，其特征在于：拆分反应温度为40-70℃。
8.根据权利要求1所述一种R-5-甲基-1-氨基茚满的制备方法，其特征在于：酰基化合物水解时所用的酸为盐酸。
9.根据权利要求1所述一种R-5-甲基-1-氨基茚满的制备方法，其特征在于：酰基化合物水解后碱化所用的碱为氨水溶液。
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