CN104263800B - S-2-四氢萘胺的制备方法 - Google Patents
S-2-四氢萘胺的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104263800B CN104263800B CN201410474105.0A CN201410474105A CN104263800B CN 104263800 B CN104263800 B CN 104263800B CN 201410474105 A CN201410474105 A CN 201410474105A CN 104263800 B CN104263800 B CN 104263800B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- tetrahydronaphthalene
- amines
- compound
- tetrahydronaphthalene amines
- catalyst
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
本发明涉及一种S‑2‑四氢萘胺的动态动力学拆分制备方法。以2‑四氢萘胺(Ⅰ)为原料，以Novozym 435为拆分催化剂，S‑1‑苯乙醇乙酸酯为酰基供体，雷尼镍为消旋催化剂，在高压釜中通入氢气对Ⅰ进行拆分，Ⅰ完全转化得化合物Ⅱ（ee值99%）；Ⅱ纯化后进行酸解得化合物Ⅲ，Ⅲ再通过碱化、萃取、干燥、浓缩等操作得最终产品S‑2‑四氢萘胺(Ⅳ)，各步骤产品收率可达90%以上，ee值均大于99%。本发明具备催化剂廉价易得、原料利用完全、产品收率好、光学纯度高等特点。在S‑2‑四氢萘胺的生产制备中，具有极大的指导和应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种光学纯手性胺的制备方法，尤其涉及光学纯S-2-四氢萘胺的动态动力学拆分制备方法。
背景技术
S-2-四氢萘胺，作为重要的药物合成中间体，在新药合成领域有着广泛的应用。近年来，引起了药物研发人员极大的兴趣。
目前，制备S-2-四氢萘胺一般采用先制备2-四氢萘胺外消旋体(USP2001003136.2001-07-07; Bio.Med.Chem.2004.12(15)： 4189-4196)再拆分的方法，但是这种拆分方法存在原料利用率低的问题。也有采用不对称催化反应获得光学纯2-四氢萘胺的(J.Org.Chem.2006.71.6859-6862; Tetrahedron Asym.1998.9,4369-4379)，但是这种方法制备S-2-四氢萘胺不仅存在产品收率低的问题，也存在产品光学纯度不高的问题。至于如何利用酶法拆分制备S-2-四氢萘胺则鲜见报道，即使有利用酶法拆分制备S-2-四氢萘胺的，也需要通过菌种筛选产生特异性酶才能实现。
发明内容
本发明要解决的技术问题是利用常见的脂肪酶，及易得的消旋催化剂成功实现动态动力学拆分制备S-2-四氢萘胺，并且保证产品具有较高的收率和光学纯度。
为了解决上述问题，本发明提供了一种光学纯S-2-四氢萘胺的制备方法：1）在高压反应釜中，以甲苯为溶剂，按摩尔比1:1.0-2.0的比例加入原料2-四氢萘胺和酰基供体S-1-苯乙醇乙酸酯，然后按2-四氢萘胺质量分数1%-10%的比例加入脂肪酶Novozym 435和雷尼镍，高压釜密封进行氮气置换后，通入氢气至压力0.1-1.0MPa并升温至40-70℃反应24小时，即可将2-四氢萘胺完全转化为化合物Ⅱ，且产物ee值达99%；反应结束后，将溶液进行浓缩，柱层析，得化合物Ⅱ纯品；2）将步骤1中制得的化合物Ⅱ纯品溶解在10倍体积比的醇与酸液（v/v=1:1）的混合溶液中，然后加热回流反应15小时，化合物Ⅱ完全水解得化合物Ⅲ；3）将步骤2所得化合物Ⅲ进行碱化处理，然后通过有机溶剂萃取、干燥、浓缩即可得到光学纯的S-2-四氢萘胺（Ⅳ），最终各步骤产品收率均可达90%以上，且产品光学纯度大于99%。
本发明在制备S-2-四氢萘胺过程中，使用Novozym 435作为拆分催化剂简单易得，使用雷尼镍作为消旋催化剂，廉价易得，催化效率好，而且整个拆分过程中，产品收率高，光学纯度好。具备以上优点，本发明在S-2-四氢萘胺的生产和制备过程中，具备极大的指导和应用价值。
具体实施方法：
1）拆分制备化合物Ⅱ
2000mL的高压釜中加入1000mL甲苯作为溶剂，依次加入117.6g2-四氢萘胺、144.3g S-1-苯乙醇乙酸酯，10g脂肪酶Novozym 435和12g雷尼镍，加入完毕后，密封高压釜后用氮气将釜内空气进行置换，然后往高压釜内通入氢气至压力1.0MP，开启搅拌，并升温至75℃进行反应；30小时后，取样检测，2-四氢萘胺消失完全转化为化合物Ⅱ，且产物Ⅱee值99.9%；反应结束后，将溶液进行浓缩，然后用体积比为10:1的正已烷与乙醇混合溶剂进行柱层析，得纯化合物Ⅱ142.7G，收率为94.4%。
2）化合物Ⅲ酸解获得化合物Ⅲ
将上步中制得的化合物Ⅱ94.6g加入到1000ml的乙醇和浓盐酸以体积比1:1混合的溶液中，加热回流，反应8时后，点板检测化合物Ⅲ完全水解得化合物Ⅲ。
3）碱化获得S-2-四氢萘胺（Ⅳ）
往步骤2所得反应完全的溶液加入500mL的二氯甲烷，然后缓慢滴加氢氧化钠溶液，快速搅拌，检测溶液PH值至13，停止滴加氢氧化钠溶液，分液，上层水液再次用200mL的二氯甲烷萃取3次，将几次萃取得到的二氯甲烷溶液用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得S-2-四氢萘胺（Ⅴ）67.7g，收率为92.1%，HPLC检测最终产品的ee值为99.4%。
Claims (2)
1.光学纯S-2-四氢萘胺的制备方法，其特征在于：1)在高压反应釜中，以甲苯为溶剂，按摩尔比1:1.0-2.0的比例加入原料2-四氢萘胺和酰基供体S-1-苯乙醇乙酸酯，然后分别按2-四氢萘胺质量分数1％-10％的比例加入脂肪酶Novozym 435和雷尼镍，高压釜密封进行氮气置换后，通入氢气至压力0.1-1.0MPa并升温至40-70℃反应24小时，即可将2-四氢萘胺完全转化为化合物Ⅱ，且产物ee值达99％；反应结束后，将溶液进行浓缩，柱层析，得化合物Ⅱ纯品；2)将步骤1)中制得的化合物Ⅱ纯品溶解在10倍于其体积的醇与酸液按体积比1:1配制的混合溶液中，然后加热回流反应15小时，化合物Ⅱ完全水解得化合物Ⅲ；3)将步骤2)所得化合物Ⅲ进行碱化处理，然后通过有机溶剂萃取、干燥、浓缩即可得到光学纯的S-2-四氢萘胺(Ⅳ)，最终整个步骤产品收率可达90％以上，且产品光学纯度为99％；根据所述，其反应方程式如下：
2.根据权利要求1所述光学纯S-2-四氢萘胺的制备方法，其特征在于：步骤1)中所用雷尼镍为消旋催化剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410474105.0A CN104263800B (zh) | 2014-09-17 | 2014-09-17 | S-2-四氢萘胺的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201410474105.0A CN104263800B (zh) | 2014-09-17 | 2014-09-17 | S-2-四氢萘胺的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104263800A CN104263800A (zh) | 2015-01-07 |
| CN104263800B true CN104263800B (zh) | 2018-09-14 |
Family
ID=52155377
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201410474105.0A Active CN104263800B (zh) | 2014-09-17 | 2014-09-17 | S-2-四氢萘胺的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104263800B (zh) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN106397390A (zh) * | 2016-08-31 | 2017-02-15 | 王际宽 | 一种手性化合物的制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102675123A (zh) * | 2012-06-11 | 2012-09-19 | 上海朗泽生物医药科技有限公司 | 1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘的拆分及消旋方法 |
| CN102766672A (zh) * | 2011-05-06 | 2012-11-07 | 王际宽 | 一种手性胺的动力学拆分方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001149089A (ja) * | 1999-11-26 | 2001-06-05 | Sumitomo Chem Co Ltd | 光学活性アミノ化合物の製造方法 |
-
2014
- 2014-09-17 CN CN201410474105.0A patent/CN104263800B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102766672A (zh) * | 2011-05-06 | 2012-11-07 | 王际宽 | 一种手性胺的动力学拆分方法 |
| CN102675123A (zh) * | 2012-06-11 | 2012-09-19 | 上海朗泽生物医药科技有限公司 | 1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘的拆分及消旋方法 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Asymmetric Amination of Tetralone and Chromanone Derivatives Employing ω Transaminases;Desiree Pressnitz et al.,;《ACS Catalysis》;20130227;第3卷;555-559 * |
| Enzymatic Resolution of Bicyclic 1-Heteroarylamines Using Candida antarctica Lipase B;Krystyna A. Skupinska et al;《J. Org. Chem.》;20030329;第68卷(第9期);3546-3551 * |
| Mari Päiviöet al.Solvent-free kinetic resolution of primary amines catalyzed by Candida antarctica lipase B: effect of immobilization and recycling stability.《Tetrahedron: Asymmetry》.2012,(第23期),230-236. * |
| Palladium Catalysts on Alkaline-Earth Supports for Racemization and Dynamic Kinetic Resolution of Benzylic Amines;Andrei N. Parvulescu et al;《Chem. Eur. J》;20061207;第13卷;2034-2043 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104263800A (zh) | 2015-01-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104151169B (zh) | 一种拆分制备光学纯s-1-苯乙胺的方法 | |
| CN104152525B (zh) | 一种拆分制备光学纯r‑1‑苯乙胺的方法 | |
| CN104263797B (zh) | R‑1‑四氢萘胺的制备 | |
| CN104263798B (zh) | S-1-四氢萘胺的制备 | |
| CN104263796B (zh) | 一种r‑1‑四氢萘胺的制备方法 | |
| CN104276956B (zh) | 一种s-1-四氢萘胺的制备方法 | |
| CN104151171B (zh) | 一种拆分制备光学纯r-1-萘乙胺的方法 | |
| CN104263802B (zh) | 动态动力学拆分制备s-1-四氢萘胺 | |
| CN104263800B (zh) | S-2-四氢萘胺的制备方法 | |
| CN104263801B (zh) | 一种r-2-四氢萘胺的制备方法 | |
| CN104263799B (zh) | 一种s-2-四氢萘胺的制备方法 | |
| CN104263803B (zh) | 动态动力学拆分制备s-2-四氢萘胺 | |
| CN104262169B (zh) | R-2-四氢萘胺的制备 | |
| CN104164470B (zh) | 一种拆分制备光学纯r-1-萘乙胺的方法 | |
| CN105017035A (zh) | 动态动力学拆分制备(s)-6-羟基-1-氨基茚满 | |
| CN104178545B (zh) | 一种拆分制备光学纯s-2-萘乙胺的方法 | |
| CN104178547B (zh) | 一种拆分制备光学纯s-1-萘乙胺的方法 | |
| CN104131062B (zh) | 一种拆分制备光学纯s-1-苯乙胺的方法 | |
| CN105061218B (zh) | 动态动力学拆分制备(s)‑1‑氨基茚满 | |
| CN105087742B (zh) | 动态动力学拆分制备r-6-羟基-1-氨基茚满 | |
| CN104152527B (zh) | 一种拆分制备光学纯r-2-萘乙胺的方法 | |
| CN105087745A (zh) | S-1-氨基茚满及其盐酸盐的制备方法 | |
| CN104178546B (zh) | 一种拆分制备光学纯s-1-萘乙胺的方法 | |
| CN104178548B (zh) | 一种拆分制备光学纯s-2-萘乙胺的方法 | |
| CN104152528B (zh) | 一种拆分制备光学纯r-2-萘乙胺的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20180606 Address after: 237000 Anhui Lu'an Economic Development Zone PI Xi Road Lu'an gaino Biochemical Technology Co., Ltd. Applicant after: Liuan Jianuo Biochemical Technology Co., Ltd Address before: 237364 Anhui Lu'an Jinzhai County Tang Jiahui Town Central School Applicant before: Wang Jikuan |
|
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |