CN105018560B - 动态动力学拆分制备(s)-6-甲氧基-1-氨基茚满 - Google Patents

动态动力学拆分制备(s)-6-甲氧基-1-氨基茚满 Download PDF

Info

Publication number
CN105018560B
CN105018560B CN201510495090.0A CN201510495090A CN105018560B CN 105018560 B CN105018560 B CN 105018560B CN 201510495090 A CN201510495090 A CN 201510495090A CN 105018560 B CN105018560 B CN 105018560B
Authority
CN
China
Prior art keywords
methoxyl group
aminoidans
aminoidan
kinetic resolution
dynamic kinetic
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201510495090.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105018560A (zh
Inventor
陈永军
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to CN201510495090.0A priority Critical patent/CN105018560B/zh
Publication of CN105018560A publication Critical patent/CN105018560A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105018560B publication Critical patent/CN105018560B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及一种光学纯的(S)‑6‑甲氧基‑1‑氨基茚满的制备方法。本发明以6‑甲氧基‑1‑氨基茚满为原料，在高压釜中按一定比例加入溶剂、褶皱念珠菌脂肪酶、酰基供体L‑(+)‑O‑乙酰基扁桃酸、消旋催化剂KT‑02，通入氢气进行反应，一定时间后6‑甲氧基‑1‑氨基茚满可完全转化为(S)‑6‑甲氧基‑1‑氨基茚满的乙酰基化合物。产物纯化后经酸水解和碱游离操作即得(S)‑6‑甲氧基‑1‑氨基茚满，且最终产品ee值>99%。本发明具备操作简单、消旋催化剂廉价易得、原料利用完全、产品光学纯度高等特点。在(S)‑6‑甲氧基‑1‑氨基茚满的生产制备中，具有极大的指导和应用价值。

Description

动态动力学拆分制备(S)-6-甲氧基-1-氨基茚满
技术领域
本发明涉及一种光学纯手性化合物的拆分制备方法，尤其涉及一种动态动力学拆分制备(S)-6-甲氧基-1-氨基茚满的方法。
背景技术
S-6-甲氧基-1-氨基茚满是一类非常重要的手性医药中间体。在现有的6-甲氧基-1-氨基茚满相关报道中，关于如何制备得到光学纯S-6-甲氧基-1-氨基茚满则鲜有报道。通过研究文献可以发现，利用动力学及动态动力学拆分制备Ｓ型化合物，对于任何产品来说都是一个技术难题。如何简单方便的制备光学纯的S-6-甲氧基-1-氨基茚满成为本发明所要解决的问题。
发明内容
为了解决上述难题，本发明利用褶皱念珠菌脂肪酶为生物拆分催化剂，KT-02为消旋催化剂，如何高收率、高选择性的动态动力学拆分6-甲氧基-1-氨基茚满制备(S)-6-甲氧基-1-氨基茚满。
本发明利用动态动力学拆分制备(S)-6-甲氧基-1-氨基茚满的具体方法如下：以6-甲氧基-1-氨基茚满为原料，在高压釜中按一定比例加入溶剂、褶皱念珠菌脂肪酶、酰基供体L-(+)-O-乙酰基扁桃酸、消旋催化剂KT-02，通入氢气并升温进行反应，一定时间后6-甲氧基-1-氨基茚满可完全转化为(S)-6-甲氧基-1-氨基茚满的乙酰基化合物；乙酰基化合物纯化后经酸水解得(S)-6-甲氧基-1-氨基茚满盐，再将(S)-6-甲氧基-1-氨基茚满盐进行碱化、萃取、干燥、浓缩等操作即可得到光学纯的(S)-6-甲氧基-1-氨基茚满，最终产品纯度可达99%以上。在上述操作中，所用的溶剂为甲苯，其体积数为6-甲氧基-1-氨基茚满质量数的10-20倍；酰基供体为L-(+)-O-乙酰基扁桃酸，其与6-甲氧基-1-氨基茚满的投料比为摩尔比1:1~2.0；酶为褶皱念珠菌脂肪酶，反应体系中加入量为6-甲氧基-1-氨基茚满质量的1%-10%；消旋催化剂为KT-02，反应体系中加入量为6-甲氧基-1-氨基茚满质量的5%-20%；氢气的压力为1.0-2.0MPa，反应温度为45-70℃。
本发明利用常见的原料成功实现了用动态动力学拆分制备(S)-6-甲氧基-1-氨基茚满，同时还具备操作简单、消旋催化剂廉价易得、原料利用完全、产品光学纯度高等特点。在(S)-6-甲氧基-1-氨基茚满的生产制备中，具有极大的指导和应用价值。
具体实施方法：
实施例1
1、6-甲氧基-1-氨基茚满的拆分
在1000ML高压釜中，依次加入500ML甲苯，81.6G6-甲氧基-1-氨基茚满，115.9g L-(+)-O-乙酰基扁桃酸，5g褶皱念珠菌脂肪酶和10g KT-02，密封高压釜，用氮气将釜内空气进行置换，然后往高压釜内通入氢气至压力1.0MP，开启搅拌，并升温至55℃进行反应；20小时后，取样检测，6-甲氧基-1-氨基茚满完全转化为(S)-6-甲氧基-1-氨基茚满的乙酰基化合物；反应结束后，将溶液进行浓缩，柱层析，得纯(S)-6-甲氧基-1-氨基茚满的乙酰基化合物97.0g，收率为94.6%。
2、酸解获得(S)-6-甲氧基-1-氨基茚满盐
取几次重复上一步骤制得的(S)-6-甲氧基-1-氨基茚满的乙酰基化合物102.6g加入到1000ml的乙醇和浓盐酸以体积比1:1混合的溶液中，然后加热回流，反应8小时后，点板检测(S)-6-甲氧基-1-氨基茚满的乙酰基化合物完全水解得(S)-6-甲氧基-1-氨基茚满盐酸盐。
3、碱化获得(S)-6-甲氧基-1-氨基茚满
往上步所得反应完全的溶液缓慢滴加氢氧化钠溶液，并进行搅拌，检测溶液PH值至12，停止添加氢氧化钠溶液，再加入300ML二氯甲烷，分液，上层水液再次用100mL的二氯甲烷萃取3次，将几次萃取得到的二氯甲烷溶液用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得(S)-6-甲氧基-1-氨基茚满74.4g，收率为91.2%，HPLC检测最终产品的ee值为99.6%。
实施例2
1、6-甲氧基-1-氨基茚满的拆分
在1000ML高压釜中，依次加入500ML甲苯，81.6G6-甲氧基-1-氨基茚满，144.9g L-(+)-O-乙酰基扁桃酸，5g褶皱念珠菌脂肪酶和10g KT-02，密封高压釜，用氮气将釜内空气进行置换，然后往高压釜内通入氢气至压力1.5MP，开启搅拌，并升温至65℃进行反应；16小时后，取样检测，6-甲氧基-1-氨基茚满完全转化为(S)-6-甲氧基-1-氨基茚满的乙酰基化合物；反应结束后，将溶液进行浓缩，柱层析，得纯(S)-6-甲氧基-1-氨基茚满的乙酰基化合物94.5g，收率为92.1%。
2、酸解获得(S)-6-甲氧基-1-氨基茚满盐
取几次重复上一步骤制得的(S)-6-甲氧基-1-氨基茚满的乙酰基化合物87.6g加入到1000ml的乙醇和浓硫酸以体积比2:1混合的溶液中，然后加热回流，反应10小时后，点板检测(S)-6-甲氧基-1-氨基茚满的乙酰基化合物完全水解得(S)-6-甲氧基-1-氨基茚满硫酸盐。
3、碱化获得(S)-6-甲氧基-1-氨基茚满
往上步所得反应完全的溶液缓慢滴加氨水溶液，并进行搅拌，检测溶液PH值至13，停止添加氨水溶液，再加入300ML乙酸乙酯，分液，下层水液再次用100mL的乙酸乙酯萃取3次，将几次萃取得到的乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得(S)-6-甲氧基-1-氨基茚满74.9g，收率为91.9%，HPLC检测最终产品的ee值为99.7%。

Claims (7)

1.动态动力学拆分制备(S)-6-甲氧基-1-氨基茚满其特征在于：以6-甲氧基-1-氨基茚满为原料，在高压釜中按一定比例加入溶剂、褶皱念珠菌脂肪酶、酰基供体L-(+)-O-乙酰基扁桃酸、消旋催化剂KT-02，通入氢气进行反应，一定时间后6-甲氧基-1-氨基茚满可完全转化为(S)-6-甲氧基-1-氨基茚满的乙酰基化合物，乙酰基化合物纯化后经酸水解得(S)-6-甲氧基-1-氨基茚满盐，再将(S)-6-甲氧基-1-氨基茚满盐进行碱化、萃取、干燥、浓缩等操作即可得到光学纯的(S)-6-甲氧基-1-氨基茚满，最终产品ee值>99%；根据所述，其反应方程式如下：
。
2.根据权利要求1所述，动态动力学拆分制备(S)-6-甲氧基-1-氨基茚满其特征在于权利要求1中所述的溶剂为甲苯或正已烷，其体积数为6-甲氧基-1-氨基茚满质量数的5-20倍。
3.根据权利要求1所述，动态动力学拆分制备(S)-6-甲氧基-1-氨基茚满其特征在于权利要求1中所述的酰基供体为L-(+)-O-乙酰基扁桃酸，其与6-甲氧基-1-氨基茚满的投料比为摩尔比1:1~2.0。
4.根据权利要求1所述，动态动力学拆分制备(S)-6-甲氧基-1-氨基茚满其特征在于权利要求1中所述的酶为褶皱念珠菌脂肪酶，反应体系中加入量为6-甲氧基-1-氨基茚满质量的1%-10%。
5.根据权利要求1所述，动态动力学拆分制备(S)-6-甲氧基-1-氨基茚满其特征在于权利要求1中所述的消旋催化剂为KT-02，反应体系中加入量为6-甲氧基-1-氨基茚满质量的5%-20%。
6.根据权利要求1所述，动态动力学拆分制备(S)-6-甲氧基-1-氨基茚满其特征在于权利要求1中所述通入氢气的压力为1.0-2.0MPa。
7.根据权利要求1所述，动态动力学拆分制备(S)-6-甲氧基-1-氨基茚满其特征在于权利要求1中所述反应温度为45-70℃。
CN201510495090.0A 2015-08-13 2015-08-13 动态动力学拆分制备(s)-6-甲氧基-1-氨基茚满 Active CN105018560B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510495090.0A CN105018560B (zh) 2015-08-13 2015-08-13 动态动力学拆分制备(s)-6-甲氧基-1-氨基茚满

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510495090.0A CN105018560B (zh) 2015-08-13 2015-08-13 动态动力学拆分制备(s)-6-甲氧基-1-氨基茚满

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105018560A CN105018560A (zh) 2015-11-04
CN105018560B true CN105018560B (zh) 2018-09-14

Family

ID=54408859

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510495090.0A Active CN105018560B (zh) 2015-08-13 2015-08-13 动态动力学拆分制备(s)-6-甲氧基-1-氨基茚满

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105018560B (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2285769B1 (en) * 2008-06-02 2014-08-13 Generics [UK] Limited A process for the preparation of enantiomerically pure amines
CN104276956A (zh) * 2014-09-12 2015-01-14 王际宽 一种s-1-四氢萘胺的制备方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2285769B1 (en) * 2008-06-02 2014-08-13 Generics [UK] Limited A process for the preparation of enantiomerically pure amines
CN104276956A (zh) * 2014-09-12 2015-01-14 王际宽 一种s-1-四氢萘胺的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"动态动力学拆分制备(R)-1-氨基茚满";戴晓庭等;《有机化学》;20140124;第34卷(第5期);2结论，3.4,3.5 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN105018560A (zh) 2015-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104152525B (zh) 一种拆分制备光学纯r‑1‑苯乙胺的方法
CN104151169B (zh) 一种拆分制备光学纯s-1-苯乙胺的方法
CN104263796B (zh) 一种r‑1‑四氢萘胺的制备方法
CN104263797B (zh) R‑1‑四氢萘胺的制备
CN104151171B (zh) 一种拆分制备光学纯r-1-萘乙胺的方法
CN104276956B (zh) 一种s-1-四氢萘胺的制备方法
CN104263798B (zh) S-1-四氢萘胺的制备
CN105017035B (zh) 动态动力学拆分制备(s)‑6‑羟基‑1‑氨基茚满
CN105018560B (zh) 动态动力学拆分制备(s)-6-甲氧基-1-氨基茚满
CN104263801B (zh) 一种r-2-四氢萘胺的制备方法
CN105087742B (zh) 动态动力学拆分制备r-6-羟基-1-氨基茚满
CN105061218B (zh) 动态动力学拆分制备(s)‑1‑氨基茚满
CN104263802B (zh) 动态动力学拆分制备s-1-四氢萘胺
CN104152526B (zh) 一种拆分制备光学纯r-1-苯乙胺的方法
CN105063161B (zh) 一种r-1-氨基茚满的制备方法
CN104263800B (zh) S-2-四氢萘胺的制备方法
CN105177103B (zh) 一种r-6-羟基-1-氨基茚满的制备方法
CN104164470B (zh) 一种拆分制备光学纯r-1-萘乙胺的方法
CN104263799B (zh) 一种s-2-四氢萘胺的制备方法
CN104131062B (zh) 一种拆分制备光学纯s-1-苯乙胺的方法
CN104263803B (zh) 动态动力学拆分制备s-2-四氢萘胺
CN104178545B (zh) 一种拆分制备光学纯s-2-萘乙胺的方法
CN104152528B (zh) 一种拆分制备光学纯r-2-萘乙胺的方法
CN104178547B (zh) 一种拆分制备光学纯s-1-萘乙胺的方法
CN104152527B (zh) 一种拆分制备光学纯r-2-萘乙胺的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information

Address after: 237000 Anhui Lu'an Economic Development Zone PI Xi Road Lu'an gaino Biochemical Technology Co., Ltd.

Applicant after: Chen Yongjun

Address before: 246003 No. 20 North four lane, Cheng Dun Road, Yingjiang District, Anqing, Anhui

Applicant before: Chen Yongjun

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant