CN105177103B - 一种r-6-羟基-1-氨基茚满的制备方法 - Google Patents

一种r-6-羟基-1-氨基茚满的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种生物法催化动态动力学拆分制备R‑6‑羟基‑1‑氨基茚满的方法，具体实施方式如下：在高压釜内，合适的溶剂、温度及氢气存在条件下，南极假丝酵母脂肪酶B催化6‑羟基‑1‑氨基茚满与R‑1‑苏合香醇乙酸酯发生转酯化反应生成R‑6‑羟基‑1‑氨基茚满酰基化合物，同时引入雷尼镍为消旋催化剂，可以保证6‑羟基‑1‑氨基茚满完全转化为6‑羟基‑1‑氨基茚满；所得酰基化合水解可得ee值大于99%的R‑6‑羟基‑1‑氨基茚满。本发明操作简单、原料利用完全、产品光学纯度高，在R‑6‑羟基‑1‑氨基茚满的生产制备中，具有极大的指导和应用价值。

Description

一种R-6-羟基-1-氨基茚满的制备方法
技术领域
本发明涉及一种光学纯手性化合物的拆分制备方法，尤其涉及一种动态动力学拆分制备R-6-羟基-1-氨基茚满的方法。
背景技术
R-6-羟基-1-氨基茚满作为一种手性中间体。在现有的相关研究中，关于如何制备得到光学纯R-6-羟基-1-氨基茚满鲜有报道。通过研究文献可以发现，目前还未见关于如何利用动力学及动态动力学拆分制备R-6-羟基-1-氨基茚满。本发明以南极假丝酵母脂肪酶B为拆分催化剂，雷尼镍为消旋催化剂，通过选择R-1-苏合香醇乙酸酯为酰基供体成功实现了动态动力学拆分制备R-6-羟基-1-氨基茚满，且最终产品收率好，纯度高。
发明内容
为了解决上述问题，本发明在动力学拆分的基础上，提出了动态动力学拆分制备R-6-羟基-1-氨基茚满。具体操作如下：
在高压釜内，合适的溶剂、温度及氢气存在条件下，南极假丝酵母脂肪酶B催化6-羟基-1-氨基茚满与R-1-苏合香醇乙酸酯发生转酯化反应生成R-6-羟基-1-氨基茚满酰基化合物，同时引入雷尼镍为消旋催化剂，可以保证6-羟基-1-氨基茚满完全转化为6-羟基-1-氨基茚满；所得酰基化合水解可得ee值大于99%的R-6-羟基-1-氨基茚满。根据所述，反应中所用的溶剂可以为甲苯，正已烷等，其体积数为6-羟基-1-氨基茚满质量数的5-20倍；反应中所用的南极假丝酵母脂肪酶B为生物拆分催化剂，其投入量为6-羟基-1-氨基茚满质量的1%-10%；反应中所用的R-1-苏合香醇乙酸酯为酰基供体，其与6-羟基-1-氨基茚满的投料比为摩尔比1:1~2.0；反应中所用的雷尼镍为消旋催化剂，加入量为6-羟基-1-氨基茚满质量的5%-20%；反应时氢气的压力为1.0-2.0MPa。；反应温度为40-70℃。
本发明利用动态动力学拆分的方法成功制备了R-6-羟基-1-氨基茚满。在本发明中所用的原料均简单易得，同时本发明还具备原料利用完全、操作简单、消旋催化剂廉价易得产品光学纯度高等特点。在R-6-羟基-1-氨基茚满的生产制备中，具有极大的指导和应用价值。
具体实施方法：
实施例1
1、6-羟基-1-氨基茚满的拆分
在1000ML高压釜中，加入500ML甲苯，74.5G6-羟基-1-氨基茚满，90.2g R-1-苏合香醇乙酸酯，6g南极假丝酵母脂肪酶B和10g 雷尼镍，密封高压釜，用氮气将釜内空气进行置换后往高压釜内通入氢气至压力1.0MP，开启搅拌，并升温至50℃进行反应；18小时后，取样检测，6-羟基-1-氨基茚满完全转化为R-6-羟基-1-氨基茚满的乙酰基化合物；反应结束后，将溶液进行浓缩，柱层析，得纯R-6-羟基-1-氨基茚满的乙酰基化合物90.2g，收率为95.5%。
2、酸解获得R-6-羟基-1-氨基茚满盐
取几次重复得上一步骤制得的R-6-羟基-1-氨基茚满的乙酰基化合物95.5g加入到1000ml的乙醇和浓盐酸以体积比1:1混合的溶液中，氮气保护下加热回流，反应10小时后，点板检测R-6-羟基-1-氨基茚满的乙酰基化合物完全水解得R-6-羟基-1-氨基茚满盐酸盐。
3、碱化获得R-16-羟基-1-氨基茚满
往上步所得反应完全的溶液缓慢滴加氢氧化钠溶液，并进行搅拌，检测溶液PH值至13，停止添加氢氧化钠溶液，再加入300ML二氯甲烷，分液，上层水液再次用100mL的二氯甲烷萃取3次，将几次萃取得到的二氯甲烷溶液用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得R-6-羟基-1-氨基茚满67.6g，收率为90.7%，HPLC检测最终产品的ee值为99.4%。
实施例2
1、6-羟基-1-氨基茚满的拆分
在1000ML高压釜中，依次加入500ML正已烷，74.5G6-羟基-1-氨基茚满，100g R-1-苏合香醇乙酸酯，7g褶皱念珠菌脂肪酶和14g 雷尼镍，密封高压釜，用氮气将釜内空气进行置换，然后往高压釜内通入氢气至压力1.5MP，开启搅拌，并升温至40℃进行反应；15小时后，取样检测，6-羟基-1-氨基茚满完全转化为R-6-羟基-1-氨基茚满的乙酰基化合物；反应结束后，将溶液进行浓缩，柱层析，得R-6-羟基-1-氨基茚满的乙酰基化合物91.8g，收率为96.1%。
2、酸解获得R-6-羟基-1-氨基茚满盐
取几次重复上一步骤制得的R-6-羟基-1-氨基茚满的乙酰基化合物95.5g加入到1000ml的乙醇和浓硫酸以体积比2:1混合的溶液中，氮气保护下加热回流，反应10小时后，点板检测R-6-羟基-1-氨基茚满的乙酰基化合物完全水解得R-6-羟基-1-氨基茚满硫酸盐。
3、碱化获得R-6-羟基-1-氨基茚满
往上步所得反应完全的溶液缓慢滴加氨水溶液，并进行搅拌，检测溶液PH值至13，停止添加氨水溶液，再加入300ML乙酸乙酯，分液，下层水液再次用100mL的乙酸乙酯萃取3次，将几次萃取得到的乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得R-6-羟基-1-氨基茚满69.5g，收率为93.3%，HPLC检测最终产品的ee值为99.7%。

Claims (7)

1.一种R-6-羟基-1-氨基茚满的制备方法，其特征在于：在高压釜内，合适的溶剂、温度及氢气存在条件下，南极假丝酵母脂肪酶B催化6-羟基-1-氨基茚满与R-1-苏合香醇乙酸酯发生转酯化反应生成R-6-羟基-1-氨基茚满酰基化合物，同时引入雷尼镍为消旋催化剂，可以保证6-羟基-1-氨基茚满完全转化为6-羟基-1-氨基茚满酰基化合物；所得酰基化合水解可得ee值大于99％的R-6-羟基-1-氨基茚满；根据所述本发明反应方程式如下：
2.根据权利要求1所述一种R-6-羟基-1-氨基茚满的制备方法，其特征在于：权利要求1中所述的溶剂可以为甲苯，正已烷，其体积数为6-羟基-1-氨基茚满质量数的5-20倍。
3.根据权利要求1所述一种R-6-羟基-1-氨基茚满的制备方法，其特征在于：权利要求1中所述的南极假丝酵母脂肪酶B为生物拆分催化剂，其投入量为6-羟基-1-氨基茚满质量的1％-10％。
4.根据权利要求1所述一种R-6-羟基-1-氨基茚满的制备方法，其特征在于：权利要求1中所述的R-1-苏合香醇乙酸酯为酰基供体，其与6-羟基-1-氨基茚满的投料比为摩尔比1:1～2.0。
5.根据权利要求1所述一种R-6-羟基-1-氨基茚满的制备方法，其特征在于：权利要求1中所述的雷尼镍为消旋催化剂，加入量为6-羟基-1-氨基茚满质量的5％-20％。
6.根据权利要求1所述一种R-6-羟基-1-氨基茚满的制备方法，其特征在于：权利要求1中所述的反应时氢气的压力为1.0-2.0MPa。
7.根据权利要求1所述一种R-6-羟基-1-氨基茚满的制备方法，其特征在于：权利要求1中所述的反应温度为40-70℃。
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CN104152525A (zh) * 2014-08-13 2014-11-19 陈永军 一种拆分制备光学纯r-1-苯乙胺的方法

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Title
"动态动力学拆分制备(R)-1-氨基茚满";戴晓庭等;《有机化学》;20140124(第34期);第936页"3.4 1-氨基茚满的动态动力学研究"、"3.5 (R)-1-戊酰-1-氨基茚满制备及纯化"、"3.6 (R)-1-戊酰-1-氨基茚满水解"

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