CN104263802B - 动态动力学拆分制备s-1-四氢萘胺 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种S‑1‑四氢萘胺的动态动力学拆分制备方法。以1‑四氢萘胺(Ⅰ)为原料，以Novozym 435为拆分催化剂，L‑(+)‑O‑乙酰基扁桃酸为酰基供体，Pd/C为消旋催化剂，在高压釜中通入氢气对Ⅰ进行拆分，Ⅰ完全转化得化合物Ⅱ（ee值>99%）；Ⅱ纯化后进行酸解得化合物Ⅲ，Ⅲ再通过碱化、萃取、干燥、浓缩等操作得最终产品S‑1‑四氢萘胺(Ⅳ)，各步骤产品收率可达90%以上，ee值均大于99%。本发明利用较为常见的催化剂及原料成功实现动态动力学法拆分制备S‑1‑四氢萘胺，且原料利用完全、产品收率好、光学纯度高。本发明在S‑1‑四氢萘胺的生产制备中，具有极大的指导和应用价值。

Description

动态动力学拆分制备S-1-四氢萘胺
技术领域
本发明涉及一种光学纯手性胺的制备方法，尤其涉及光学纯S-1-四氢萘胺的动态动力学拆分制备方法。
背景技术
S-1-四氢萘胺，作为重要的药物合成中间体，在新药合成领域有着广泛的应用。近年来，引起了药物研发人员极大的兴趣。
目前，制备S-1-四氢萘胺一般采用先制备1-四氢萘胺外消旋体(USP2001003136.2001-07-07; Bio.Med.Chem.2004.12(15)： 4189-4196)再拆分的方法，但是这种拆分方法存在原料利用率低的问题。也有采用不对称催化反应获得光学纯1-四氢萘胺的(J.Org.Chem.2006.71.6859-6862; Tetrahedron Asym.1998.9,4369-4379)，但是这种方法制备S-1-四氢萘胺不仅存在产品收率低的问题，也存在产品光学纯度不高的问题。至于如何利用酶法拆分制备S-1-四氢萘胺则鲜见报道，即使有利用酶法拆分制备S-1-四氢萘胺的，也需要通过菌种筛选产生特异性酶才能实现。
发明内容
本发明要解决的技术问题是利用常见催化剂及原料成功实现动态动力学拆分制备S-1-四氢萘胺，并且保证产品具有较好的收率和光学纯度。
为了解决上述问题，本发明提供了一种光学纯S-1-四氢萘胺的制备方法：1）在高压反应釜中，以甲苯为溶剂，按摩尔比1:1.0-2.0的比例加入原料1-四氢萘胺和酰基供体L-(+)-O-乙酰基扁桃酸，然后按1-四氢萘胺质量分数1%-10%的比例加入脂肪酶Novozym 435和Pd/C，高压釜密封进行氮气置换后，通入氢气至压力0.1-1.0MPa并升温至40-90℃反应20小时，即可将1-四氢萘胺完全转化为化合物Ⅱ，且产物ee值大于99%；反应结束后，将溶液进行浓缩，柱层析，得化合物Ⅱ纯品；2）将步骤1中制得的化合物Ⅱ纯品溶解在10倍体积比的醇与酸液（v/v=1:1）的混合溶液中，然后加热回流反应15小时，化合物Ⅱ完全水解得化合物Ⅲ；3）将步骤2所得化合物Ⅲ进行碱化处理，然后通过有机溶剂萃取、干燥、浓缩即可得到光学纯的S-1-四氢萘胺（Ⅳ），最终整个步骤产品收率可达90%以上，且产品光学纯度大于99%。
本发明在制备S-1-四氢萘胺过程中，使用的催化剂Novozym 435和 Pd/C都常见易得，催化效率好，而且整个拆分过程中，产品收率高，光学纯度好。具备以上优点，本发明在S-1-四氢萘胺的生产和制备过程中，具备极大的指导和应用价值。
具体实施方法：
1）拆分制备化合物Ⅱ
2000mL的高压釜中加入1000mL甲苯作为溶剂，依次加入117.6g1-四氢萘胺、172gL-(+)-O-乙酰基扁桃酸，10g脂肪酶Novozym 435和12gPD/C，加入完毕后，密封高压釜后用氮气将釜内空气进行置换，然后往高压釜内通入氢气至压力1.0MP，开启搅拌，并升温至65℃进行反应；20小时后，取样检测，1-四氢萘胺消失完全转化为化合物Ⅱ，且产物Ⅱee值99.7%；反应结束后，将溶液进行浓缩，然后用体积比为10:1的正已烷与乙醇混合溶剂进行柱层析，得纯化合物Ⅱ139.4G，收率为92.2%。
2）化合物Ⅲ酸解获得化合物Ⅲ
将上步中制得的化合物Ⅱ94.6g加入到1000ml的乙醇和浓盐酸以体积比1:1混合的溶液中，加热回流，反应12时后，点板检测化合物Ⅲ完全水解得化合物Ⅲ。
3）碱化获得S-1-四氢萘胺（Ⅳ）
往步骤2所得反应完全的溶液加入500mL的二氯甲烷，然后缓慢滴加氢氧化钠溶液，快速搅拌，检测溶液PH值至13，停止滴加氢氧化钠溶液，分液，上层水液再次用200mL的二氯甲烷萃取3次，将几次萃取得到的二氯甲烷溶液用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得S-1-四氢萘胺（Ⅴ）66.8g，收率为90.9%，HPLC检测最终产品的ee值为99.4%。

Claims (2)

1.光学纯S-1-四氢萘胺的制备方法，其特征在于：1)在高压反应釜中，以甲苯为溶剂，按摩尔比1:1.0-2.0的比例加入原料1-四氢萘胺和酰基供体L-(+)-O-乙酰基扁桃酸，然后分别按1-四氢萘胺质量分数1％-10％的比例加入脂肪酶Novozym 435和Pd/C，高压釜密封进行氮气置换后，通入氢气至压力0.1-1.0MPa并升温至40-90℃反应24小时，即可将1-四氢萘胺完全转化为化合物Ⅱ，且产物ee值达99％；反应结束后，将溶液进行浓缩，柱层析，得化合物Ⅱ纯品；2)将步骤1)中制得的化合物Ⅱ纯品溶解在10倍于其体积的醇与酸液按体积比1:1配制的混合溶液中，然后加热回流反应15小时，化合物Ⅱ完全水解得化合物Ⅲ；3)将步骤2)所得化合物Ⅲ进行碱化处理，然后通过有机溶剂萃取、干燥、浓缩即可得到光学纯的S-1-四氢萘胺(Ⅳ)，最终整个步骤产品收率可达90％以上，且产品光学纯度为99％；根据所述，其反应方程式如下：
2.根据权利要求1所述光学纯S-1-四氢萘胺的制备方法，其特征在于:步骤1)中所用的Pd/C为消旋催化剂。
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