CN106467476A - 一种左旋胺基化合物的合成方法 - Google Patents

一种左旋胺基化合物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种左旋胺基化合物S‑7‑氯‑1,2,3,4‑四氢萘‑1‑胺的合成方法,本发明的具体方法是以7‑氯‑1萘满酮为原料，与羟胺反应成肟，肟进行氢化还原得外消旋胺，将反应所得产物胺与脂肪酶，消旋催化剂，酰基供体一起进行一锅化的动态动力学拆分反应，拆分反应产物再进行水解，即可得S‑7‑氯‑1,2,3,4‑四氢萘‑1‑胺。本发明具备操作简单、产品收率好、拆分产品光学纯度高等特点。

Description

一种左旋胺基化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种光学纯左旋手性胺类化合物的制备方法，尤其涉及一种通过化学合成法与生物酶催化的动态动力学拆分相结合制备S-7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-胺的方法。
背景技术
现有的相关研究中，已有的报道关于制备7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-胺的方法主要是原料7-氯-1萘满酮以在甲醇溶剂中与甲氧基胺盐酸盐反应，再进一步在四氢呋喃中与硼烷进行反应，最后经氢氧化钠碱化处理得7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-胺（Preparation ofnovel 2-aminobenzimidazole derivatives as modulators of small-conductancecalcium-activated potassium channels，PCT Int. Appl., 2006013210, 09 Feb2006）；而关于如何拆分制备得到其光学纯度S-7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-胺的报道则未能见到。
发明内容
本发明旨在提供一种简单易于实现的以7-氯-1萘满酮制备S-7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-胺的方法。为了实现该目标，具体操作如下：
1）以甲醇为溶剂，7-氯-1萘满酮为原料与盐酸羟胺、氢氧化钠溶液反应得7-氯-1萘满酮肟；2）步骤1）所得7-氯-1萘满酮肟为原料，在通有氨气的甲醇溶液中经还原催化剂催化加氢得7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-胺，胺可以用酸、碱依次处理的方法进行纯化；3）在高压反应釜内，将步骤2）所得7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-胺溶解到甲苯中，再按7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-胺酰基供体摩尔比为1：1.0-2.0的比例加入酰基供体，按7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-胺质量分数2%-10%的比例加入脂肪酶，按原料7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-胺质量分数5%-20%的比例加入消旋催化剂，升温至35-60℃反应10-12小时，即可将7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-胺完全转化为S-7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-胺的酰基化合物；停止反应，过滤、浓缩蒸出甲苯得拆分粗产品；4）将步骤3）所得粗产品用二甲苯重结晶，可得S-7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-胺酰基化合物纯品；将酰基化合物经水解、碱处理等操作，可得S-7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-胺；最终产品纯度>99.5%，产品ee值可达99%以上；上述操作方法的步骤2）中所用还原催化剂为镍/氧化铝负载催化剂SN-6000P；步骤3）中所用酰基供体为 (+)-Ｄ-薄荷醇乙酸酯；步骤3）中所述的脂肪酶为猪胰脂肪酶（PPL）；步骤3）中所述的消旋催化剂为镍/氧化铝负载催化剂SN-6000P。
本发明所公布的方法成功制备了S-7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-胺。本发明具备操作简单、原料易得、最终产品收率好、纯度高等特点。在S-7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-胺的生产和拆分研究中，具有极大的指导和应用价值。
具体实施方式
实施例1
1、7-氯-1萘满酮肟的合成
三口烧瓶内，加入500ml甲醇作为溶剂，加入90g原料7-氯-1萘满酮、38.2g盐酸羟胺，常温搅拌的条件下分批滴加浓度为40%的氢氧化钠溶液至体系PH值为弱碱性，加完后继续搅拌反应2小时，点板检测原料7-氯-1萘满酮点消失时，停止反应；搅拌条件下，往体系中加入2000ml的水，有大量白色固体析出；抽滤，所得滤饼再用水清洗至中性后，烘干备用，此步得7-氯-1萘满酮肟95.9g，收率为98.4%。
2）7-氯-1萘满酮肟的还原氨化
高压釜内，加入600ml无水甲醇为作溶剂，7-氯-1萘满酮肟95.5g作为原料，10g催化剂SN-6000P，密封高压釜、置换出釜的空气，再通入氨气9g，再通入并保持氢气压力至3.0MPa进行反应，等体系不再吸收氢气时，停止反应；过滤、浓缩得7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-胺粗品；将粗品先与盐酸反应成盐，并用乙酸乙酯洗去杂质，再用氢氧化钠游离纯化后的7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-胺盐酸盐，乙酸乙酯萃取、干燥、浓缩得7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-胺纯品85.1g，此步收率96.4%。
3）7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-胺的动态动力学拆分
高压釜中，加入18.1g7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-胺纯品，20g(+)-D-薄荷醇乙酸酯溶于200ml甲苯中，再加入2.5g催化剂SN-6000P，1.2g猪胰脂肪酶（PPL），密封反应釜，用抽真空泵抽除釜内的空气，再充入氮气至0.5MPa，再用抽真空泵抽真空；置换完毕，高压釜内充入氢气至1.0MPa，并升温至45℃进行反应；反应12个小时后，停止反应，检测7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-胺完全消失，转化为S-7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-胺乙酰基化合物。停止反应后，过滤、浓缩得含S-7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-胺乙酰基化合物的粗品。
4）S-7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-胺的制备
将步骤3）所得粗品用二甲苯重结晶得R-7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-胺乙酰基化合物纯品；将重结晶纯品溶解于盐酸与甲醇的混合溶液中，加热回流进行水解，TLC跟踪检测水解进度，等S-7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-胺乙酰基化合物完全水解成S-7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-胺后，降温，调节PH值至碱性，蒸除甲醇，用二氯甲烷粹取３次，合并有机相，干燥、浓缩后得R-7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-胺16.6g，收率为91.9%，且HPLC检测其ee值为99.4%。
实施例2
1）7-氯-1萘满酮肟的合成
三口烧瓶内，加入1000ml甲醇作为溶剂，加入180g原料7-氯-1萘满酮、77g盐酸羟胺，常温搅拌的条件下分批滴加浓度为40%的氢氧化钠溶液至体系PH值为弱碱性，加完后继续搅拌反应2.5小时，点板检测原料7-氯-1萘满酮点消失时，停止反应；搅拌条件下，往体系中加入4000ml的水，有大量白色固体析出；抽滤，所得滤饼再用水清洗至中性后，烘干备用，此步得7-氯-1萘满酮肟193.2g，收率为99.1%。
2）7-氯-1萘满酮肟的还原氨化
高压釜内，加入600ml无水甲醇为作溶剂，7-氯-1萘满酮肟193.2g作为原料，22g催化剂SN-6000P，密封高压釜、置换出釜的空气，再通入氨气20g，再通入并保持氢气压力至3.0MPa进行反应，等体系不再吸收氢气时，停止反应；过滤、浓缩得7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-胺粗品；将粗品先与盐酸反应成盐，并用乙酸乙酯洗去杂质，再用氢氧化钠游离纯化后的7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-胺盐酸盐，乙酸乙酯萃取、干燥、浓缩得7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-胺纯品171.2g，此步收率95.4%。
3）7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-胺的动态动力学拆分
高压釜中，加入36.2g7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-胺纯品，40g(+)-D-薄荷醇乙酸酯溶于500ml甲苯中，再加入5g催化剂SN-6000P，2.5g猪胰脂肪酶（PPL），密封反应釜，用抽真空泵抽除釜内的空气，再充入氮气至0.5MPa，再用抽真空泵抽真空；置换完毕，高压釜内充入氢气至1.0MPa，并升温至45℃进行反应；反应14个小时后，停止反应，检测7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-胺完全消失，转化为S-7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-胺乙酰基化合物。停止反应后，过滤、浓缩得含S-7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-胺乙酰基化合物的粗品。
4）S-7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-胺的制备
将步骤3）所得粗品用二甲苯重结晶得R-7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-胺乙酰基化合物纯品；将重结晶纯品溶解于盐酸与甲醇的混合溶液中，加热回流进行水解，TLC跟踪检测水解进度，等S-7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-胺乙酰基化合物完全水解成S-7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-胺后，降温，调节PH值至碱性，蒸除甲醇，用二氯甲烷粹取３次，合并有机相，干燥、浓缩后得R-7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-胺33.5g，收率为92.5%，且HPLC检测其ee值为99.6%。

Claims (5)

1.一种左旋胺基化合物的合成方法，其特征在于：1)以甲醇为溶剂，7-氯-1萘满酮为原料与盐酸羟胺、氢氧化钠溶液反应得7-氯-1萘满酮肟；2)步骤1)所得7-氯-1萘满酮肟为原料，在通有氨气的甲醇溶液中经还原催化剂催化加氢得7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-胺，胺可以用酸、碱依次处理的方法进行纯化；3)在高压反应釜内，将步骤2)所得7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-胺溶解到甲苯中，再按7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-胺酰基供体摩尔比为1：1.0-2.0的比例加入酰基供体，按7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-胺质量分数2％-10％的比例加入脂肪酶，按原料7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-胺质量分数5％-20％的比例加入消旋催化剂，升温至35-60℃反应10-12小时，即可将7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-胺完全转化为S-7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-胺的酰基化合物；停止反应，过滤、浓缩蒸出甲苯得拆分粗产品；4)将步骤3)所得粗产品用二甲苯重结晶，可得S-7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-胺酰基化合物纯品；将酰基化合物经水解、碱处理等操作，可得S-7-氯-1,2,3,4-四氢萘-1-胺；最终产品纯度>99.5％，产品ee值可达99％以上；综上所述，本发明的反应方程式如下：
2.根据权利要求1所述一种左旋胺基化合物的合成方法，其特征在于：权利要求1中所述步骤2)中所用还原催化剂为镍/氧化铝负载催化剂SN-6000P。
3.根据权利要求1所述一种左旋胺基化合物的合成方法，其特征在于：权利要求1中所述步骤3)中所用酰基供体为(+)-D-薄荷醇乙酸酯。
4.根据权利要求1所述一种左旋胺基化合物的合成方法，其特征在于：权利要求1中所述步骤3)中所述的脂肪酶为猪胰脂肪酶(PPL)。
5.根据权利要求1所述一种左旋胺基化合物的合成方法，其特征在于：权利要求1中所述步骤3)中所述的消旋催化剂为镍/氧化铝负载催化剂SN-6000P。
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