CN102675123A - 1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘的拆分及消旋方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘的拆分及消旋方法，包括如下步骤：将3，4-二氢-1-（2H）-萘酮肟还原为混旋的1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘；再将所述混旋的1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘用酸性拆分剂进行拆分，可同时拆分出光学纯的（S）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘和（R）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘，也可把该手性仲胺氧化为对应的亚胺或其衍生物再还原为混旋的仲胺，继续拆分后获得单一的光学产品。所得产品的ee值均大于99.5%；拆分一次的收率均超过30%，该路线的总收率达到46-54%。相对目前的各种文献、专利报道的方法具有明显的技术经济优势。
Description
技术领域
本发明涉及一类手性仲胺的拆分及消旋方法，具体涉及一种1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘的拆分及消旋方法。
背景技术
手性药物是近年来新药研发的热点。最近20年，全世界上市的新药中，超过半数的药物是具有手性的。化学纯的混旋的1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘、光学纯的（S）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘和（R）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘都是重要的药物中间体及小分子创新药物研发中常用的中间体。例如：
文献[Bioorganic&Medicinal Chemisitry 12(2004),4189-4196]报道，混旋的1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘被用于合成如下式Ⅰ结构的化合物，该类化合物有很好的降低食欲和减肥的效果。
文献[US20020173665]报道，（S）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘被应用于合成如下式Ⅱ结构的重要化合物，该化合物是一类新型的嘌呤受体拮抗剂（P2X antagonist），该拮抗剂可以治疗或抑制由于嘌呤受体被不正常刺激产生的疼痛以及由于膀胱兴奋产生的小便失禁。
文献[WO20070136921]报道，（R）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘，被用于合成如下式Ⅲ结构的化合物，该类化合物能够影响细胞的凋亡，因此被应用于治疗癌症、免疫功能障碍和老年痴呆症等疾病。
由于光学纯的1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘是比较重要的医药中间体，有文献[Tetrahedron:Asymmetry 9(1998)4369-4379]报道了它的手性合成，该文献的路线如下：
虽然上述合成路线的设计思路很好，但是其实际效果却很一般，在还原手性亚胺的时候，需要-30℃的低温，而且由于手性还原的选择性不是太好，后面还需要采用手性L-酒石酸成盐提纯，也就是仍然需要使用L-酒石酸拆分，总收率也比较低，只有18%。
另外，关于（S）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘或（R）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘的消旋，报道的文献很少，而且都存在不足之处(采用钯催化脱氢为亚胺存在苄胺被氢化的问题；采用镍、钴催化脱氢为亚胺存在催化剂用量很大、催化剂失活、反应时间很长的问题)。因此，如果能够找到实用的消旋的方法，相对于文献报道的各种选择性不高、收率也比较低的手性合成方法，或者是只能化学拆分、不能消旋的方法都具有明显的技术、经济优势。
发明内容
本发明的目的在于克服上述现有技术的不足，提供一种收率高且光学纯度高的1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘的拆分及消旋方法。
为达到上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘的拆分方法，包括如下步骤：将3，4-二氢-1-（2H）-萘酮肟还原为混旋的1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘；再将所述混旋的1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘用酸性拆分剂进行拆分，拆分方法选自如下任一：
1）先用L型酸性拆分剂拆分出（S）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘，然后用D型酸性拆分剂拆分出（R）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘；
2）先用D型酸性拆分剂拆分出（R）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘，然后用L型酸性拆分剂拆分出（S）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘。
优选地，所述将3，4-二氢-1-（2H）-萘酮肟还原为混旋的1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘的反应中：使用的还原剂为钯-碳催化剂；使用的溶剂可以是甲醇、乙醇、异丙醇、二氧六环、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、水，或者是这几溶剂的混合溶剂，最优选为甲醇；反应的温度在0-60℃，最优选为20-25℃；反应压强为0.5-2.0个标准大气压，最优选为0.9-1.1个标准大气压，在此反应压力下操作最为简单；反应时间为10-20小时。收率可达96-99%。
更优选地，所述钯-碳催化剂中钯/碳（W/W）=5-10%。本发明中，采用的钯-碳催化剂可以是无水的，也可以是含水的湿钯/碳。通常情况下，使用湿钯/碳更加安全。最优选地，所述钯-碳催化剂中钯/碳（W/W）=10%，含水率为50wt%。
更优选地，所述将3，4-二氢-1-（2H）-萘酮肟还原为混旋的1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘的反应中：3，4-二氢-1-（2H）-萘酮肟与溶剂的重量体积比为1：（2-100）g/ml，最优选为1：（7-20）g/ml；所述钯-碳催化剂占3，4-二氢-1-（2H）-萘酮肟重量的2-20%，最优选为5-8%。
优选地，步骤1）中，所述先用L型酸性拆分剂拆分出（S）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘的过程中，所述L型酸性拆分剂与1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘成盐后，不是先进行分离，再重结晶，而是直接原位进行重结晶，这样可以减少分离操作，生产更加简单。经原位重结晶获得（S）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘和L型酸性拆分剂成盐的粗品。该盐粗品用水溶解并用碱游离后，得到（S）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘粗品。其光学纯度ee=93-97%，收率35-40%（以起始原料混旋的1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘计）。
更优选地，上述步骤中，经重结晶得到的（S）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘粗品（ee=93-97%）再次与L型酸性拆分剂拆成盐，成盐后不进行分离，直接进行第二次重结晶；第二次重结晶所得固体用水溶解并用碱游离后，得到纯的（S）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘。其光学纯度ee=99.7-100%，收率32-35%（以起始原料混旋的1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘计）。或者，将分离出的（S）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘与L型酸性拆分剂成盐的粗品进行第二次重结晶后，再分离、用碱游离，得到纯的（S）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘。
优选地，步骤2）中，所述先用D型酸性拆分剂拆分出（R）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘的过程中，所述D型酸性拆分剂与1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘成盐后，不是先进行分离，再重结晶，而是直接原位进行重结晶，这样可以减少分离操作，生产更加简单。经原位重结晶获得（R）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘和D型酸性拆分剂成盐的粗品。该盐粗品用水溶解并用碱游离后，得到（R）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘粗品。其光学纯度ee=93-97%，收率35-40%（以起始原料混旋的1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘计）。
更优选地，上述步骤中，经重结晶得到的（R）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘粗品（ee=93-97%）再次与D型酸性拆分剂拆成盐，成盐后不进行分离，直接进行第二次重结晶；第二次重结晶所得固体用水溶解并用碱游离后，得到纯度（R）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘。其光学纯度ee=99.7-100%，收率32-35%（以起始原料混旋的1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘计）。或者，将分离出的（R）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘与D型酸性拆分剂成盐的粗品进行第二次重结晶后，再分离、用碱游离，得到纯的（R）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘。
优选地，步骤1）中，先用L型酸性拆分剂拆分出（S）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘后，获得的母液先用碱游离再用有机溶剂萃取，萃取所得有机相浓缩后，加入D型酸性拆分剂并于拆分溶剂中加热成盐，降温析出固体，确认已经生成（R）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘和D型酸性拆分剂的盐之后，再直接升温到拆分溶剂回流温度使固体完全溶解，然后降温结晶，过滤分离出固体用水溶解后，再加入碱游离，用有机溶剂萃取、浓缩得到（R）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘。经此步骤，所得产品（R）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘的光学纯度很高（[α]21 D=-55.4o，苯，C=0.517；ee=99.5%），不需要进行二次重结晶。
优选地，步骤2）中，先用D型酸性拆分剂拆分出（R）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘后，获得的母液先用碱游离再用有机溶剂萃取，萃取所得有机相浓缩后，加入L型酸性拆分剂并于拆分溶剂中加热成盐，降温析出固体，确认已经生成（S）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘和L型酸性拆分剂的盐之后，再直接升温到拆分溶剂回流温度使固体完全溶解，然后降温结晶，过滤分离出固体用水溶解后，再加入碱游离，用有机溶剂萃取、浓缩得到（S）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘。经此步骤，所得产品（S）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘的光学纯度很高（[α]21 D=-55.4o，苯，C=0.517；ee=99.5%），不需要进行二次重结晶。
本发明还公开了一种1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘的消旋方法，包括如下步骤：将1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘先用氧化剂氧化成3，4-二氢-萘-1-（2H）-亚胺或其衍生物，再用还原剂还原成混旋的1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘；被氧化的1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘选自如下任一：
1)上述拆分方法中拆分出的（S）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘；
2)上述拆分方法中拆分出的（R）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘；
3)所述的步骤1）中，先用L型酸性拆分剂拆分出（S）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘后所得母液中含有的1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘；
4)所述的步骤2）中，先用D型酸性拆分剂拆分出（R）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘后所得母液中含有的1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘。
本发明所提供的上述拆分方法及消旋方法的反应工艺路线如下所示：
其典型方案如下所示：
上述路线中，把手性仲胺氧化为对应的亚胺或者亚胺衍生物再还原为混旋的仲胺，以供继续拆分，这样通过多次拆分即可获得单一光学纯的（S）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘或（R）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘。解决了手性1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘在强酸、强碱中都难以消旋的问题。
优选地，经所述氧化和还原获得的混旋的1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘继续用L型酸性拆分剂继续进行拆分，如此循环进行多次拆分（即拆分后所得剩余物继续进行上述的氧化和还原过程，还原产物继续进行拆分），得到（S）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘；或者，所述用还原剂还原获得的混旋的1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘继续用D型酸性拆分剂继续进行拆分，如此循环进行多次拆分，得到（R）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘。经过这样的氧化、还原及拆分过程的循环，可以得到唯一R构型或S构型的产品。
经上述氧化反应和还原反应（消旋）之后（体系中主要组分为混旋的1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘，此体系经浓缩去除反应溶剂、加水溶解、有机溶剂萃取、再浓缩得到混旋的1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘粗品），获得混旋的1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘粗品；该粗品可以选用如下方法中的任一进行拆分：
1）直接用D型酸性拆分剂或L型酸性拆分剂在拆分溶剂中继续进行拆分；
2）先把所述粗品溶解在甲醇中用活性碳吸附极性较小的少量杂质后，再用D型酸性拆分剂或L型酸性拆分剂在拆分溶剂中继续进行拆分；
3）直接减压蒸馏，收集沸点115-125℃（8-12mmHg）的馏分份，得到化学纯的混旋的1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘后，再用D型酸性拆分剂或L型酸性拆分剂在拆分溶剂中继续进行拆分；此方法适用于所述粗品的纯度小于70%。
4）将所述粗品用草酸成盐结晶，过滤分离出固体用水溶解后，再加入碱游离，得到化学纯的混旋的1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘，再用D型酸性拆分剂或L型酸性拆分剂在拆分溶剂中继续进行拆分。如果产品经多次拆分、消旋之后，其中的杂质含量会升高至30-60%，适用于此方法。
优选地，所述氧化剂可以是次氯酸盐、氯酸盐、高氯酸盐、次溴酸盐、溴酸盐、高溴酸盐、次碘酸盐、碘酸盐、高碘酸盐、氟化碘、氯化碘、铬酸盐、次氯酸、氯酸、高氯酸、次溴酸、溴酸、高溴酸、次碘酸、碘酸、高碘酸、铬酸、三氧化二铬、氧化银、二氧化锰、双氧水、间氯过氧本甲酸、过氧醋酸、过氧硫酸氢钾、过氧丙酮，2，3-二氯-5，6-二氰对苯醌等。其中，所述氧化剂的盐可以是钠盐、钾盐、钙盐、镁盐等。最优选地，所述氧化剂为次氯酸钠水溶液（其中活性氯含量为5.5wt%）。
优选地，氧化反应可以采用的溶剂有甲醇、乙醇、异丙醇、二氧六环、四氢呋喃、水、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或者以上几种溶剂的混合溶剂。更优选乙醇与水和二氧六环组成的混合溶剂，其中：乙醇、水和二氧六环的体积比为1:(0-0.1):(0-0.2)。氧化反应的温度为0-30℃，更优选地为5-10℃。
优选地，所述还原剂选自硼氢化钠或者取代的硼氢化钠、硼氢化锂或者取代的硼氢化锂、硼氢化钾、氢化铝锂、钠氢、钙氢及其它的金属氢化物或者金属氢化物的复合物、硼烷及其衍生物、硅烷及其衍生物，甲酸、甲酸氨、环己烯、硫化氨、硫氢化氨、水合肼以及铁、锌、镁、铝（铁、锌、镁、铝等各种常见的金属在酸性条件下进行还原）、钯、铂、镍等金属（钯、铂、镍等金属可进行催化氢化还原）。最优选的，所述还原剂为硼氢化钠或硼氢化锂。
优选地，还原反应可以采用的溶剂有甲醇、乙醇、二氧六环等。还原反应的温度为0-60℃，最佳为室温20-25℃。
优选地，本发明所提供的上述拆分方法及消旋方法中，所述的D型酸性拆分剂选自D-酒石酸及其衍生物、D-乳酸、D-苹果酸、D-樟脑酸、（R）-扁桃体酸及其衍生物。
优选地，本发明所提供的上述拆分方法及消旋方法中，所述的L型酸性拆分剂选自L-酒石酸及其衍生物、L-乳酸、L-苹果酸、L-樟脑酸、（S）-扁桃体酸及其衍生物。
优选地，本发明所提供的上述拆分方法及消旋方法中，所述L型酸性拆分剂或D型酸性拆分剂与被其拆分的1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘的摩尔比为0.5-1.1：1，最优选为1：1。
优选地，拆分过程中，可以采用的拆分溶剂是无水甲醇、无水乙醇、无水异丙醇、冰醋酸或者以上几种溶剂的混合溶剂；最优选为无水甲醇。
最优选地，所述L型酸性拆分剂为L-酒石酸，所述D型酸性拆分剂为D-酒石酸；所述拆分溶剂为无水甲醇。
优选地，上述拆分过程中，所述碱游离使用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、甲醇钠、乙醇钠或者是氨水等碱性试剂；游离时控制pH值大于13，更优选为13-14。
与现有技术相比，本发明所提供的上述1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘的拆分方法具有以下方面的有益效果：
1）在合成混旋的1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘过程中，采用了钯碳催化的常压加氢，避免了文献报道的使用危险的金属钠进行还原反应，也避免了文献采用的高压氢化。
2）在拆分过程中采用化学拆分的方法成功的得到了两个光学异构体（S）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘和（R）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘，所得产品的ee值均大于99.5%；拆分一次的收率均超过30%。并且，本发明实现了两种产品的消旋，使得期望的单一光学纯的产品的总拆分收率可以达到60-70%（以混旋的1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘的摩尔数为参考），该路线的总收率达到46-54%（以起始原料3，4-二氢-1-（2H）-萘酮肟为参考）。远远高于文献[Tetrahedron:Asymmetry 9(1998)4369-4379]采用手性合成得到的18%的总收率。
3）本发明找到了一种可以适用于很多手性仲胺的简单、经济的消旋方法。ee值大于99%的（R）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘经此方法消旋后，ee值小于10%，收率75-90%。消旋后，采用D-酒石酸或者L-酒石酸可以拆分出对应的（R）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘或者（S）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘。而经多次重复的拆分、消旋，累积收率可以达到60-70%。
4）本发明中所有操作都很简单，所有操作，温度都在0-100℃之间，非常适合工业化生产。
因此，本发明对于产品（S）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘与（R）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘两种光学纯的对映异构体的制备，相对目前的各种文献、专利报道的方法具有明显的技术经济优势。
具体实施方式
下面结合具体实施例更完整的描述本发明，本发明提供的优选实施例，仅用来举例说明本发明，而不对本发明的范围作任何限制，任何熟悉此项技术的人员可以轻易实现的修改和变化均包括在本发明及所附权利要求的范围内。
实施例1
将3，4-二氢-1-（2H）-萘酮肟（根据文献[Bioorg.Med.Chem.12(2004)4189-4196]的实验过程制备了原料3,4-二氢-1（2H）-萘酮肟。）还原为混旋的1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘，反应式如下：
向500ml的三口瓶中加入200ml的无水甲醇，随后加入10.0g 3,4-二氢-1（2H）-萘酮肟（62.1mmol）搅拌10分钟，原料完全溶解。先用氮气置换瓶中的空气，然后在氮气保护下，加入0.5g含水50%的湿钯碳（Pd/碳，10%），然后用氢气置换三次以上，接着在室温（20-30℃），常压（0.95-1.05atm）下搅拌15-20小时。薄层色谱显示，原料点完全消失，出现唯一的新点。
在氮气保护下过滤，滤饼用20ml、20ml无水甲醇洗涤两次，合并母液，减压浓缩，残留物就是纯的产品1-氨基-1,2,3,4-四氢化萘，8.8g,收率96%。HPLC=96-98%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.42(d,J=7.2Hz,1H),7.19(m,2H),7.11(d,J=7.2Hz,1H),4.00(t,J=5.6Hz,1H),2.72-2.88(m,2H),1.91-2.10(m,2H),1.70-1.85(m,2H),1.66(sm,2H)。
实施例2
向250ml的三口瓶中加入70ml的无水甲醇，随后加入10.0g 3,4-二氢-1（2H）-萘酮肟（62.1mmol）搅拌10-20分钟，原料完全溶解。在氮气保护下，加入0.3g含水50%的湿钯碳（Pd/碳，10%），然后用氢气置换三次以上，室温（20-30℃），常压（0.95-1.05atm）下搅拌15-20小时。薄层色谱显示，原料点部分残留，出现产物1-氨基-1,2,3,4-四氢化萘新点与脱氨基的副产物。过柱分离、收率30-70%。
实施例3
将实施例1所获得的混旋的1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘先用L型酸性拆分剂拆分出（S）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘，然后用D型酸性拆分剂拆分出（R）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘。具体反应过程如下：
把30.6g(0.204mmol)L-酒石酸加入到300ml的无水甲醇中，搅拌10-15分钟，使其完全溶解。随后加入30g(0.204mmol)混旋的1-氨基-1,2,3,4-四氢化萘，升温到回流，搅拌10-15分钟。降温到室温（20-25℃），并在此温度下搅拌0.5小时。在降温的过程中有很多的白色固体析出。
再升温到回流，搅拌0.5小时，并使得所有的固体完全溶解，然后在1-2小时内缓慢地降到室温，随后在室温下搅拌2小时，过滤，用40ml甲醇洗涤滤饼，得到（S）-1-氨基-1,2,3,4-四氢化萘-L-酒石酸盐粗品22.3g。
这22.3g L-酒石酸盐加入到300ml的无水甲醇中，升温，回流0.5小时，所有的固体完全被溶解。再在1-2小时内缓慢降温到室温，随后搅拌1小时，有很多白色固体析出。减压蒸出180-200ml的甲醇溶剂后在室温下过滤，用30-40ml甲醇洗涤滤饼，得到纯的（S）-1-氨基-1,2,3,4-四氢化萘-L-酒石酸盐20.0g。
这20.0g（s）1-氨基-1,2,3,4-四氢化萘-L-酒石酸盐加入100ml水中，用30%的NaOH水溶液调pH=13-14，然后用甲基-叔丁基醚100ml,80ml萃取两次，合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到游离的（S）-1-氨基-1,2,3,4-四氢化萘9.7g，ee=100%，HPLC=99.7%，收率32.3%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.42(d,J=7.2Hz,1H),7.19(m,2H),7.11(d,J=7.2Hz,1H),4.00(t,J=5.6Hz,1H),2.72-2.88(m,2H),1.91-2.10(m,2H),1.70-1.85(m,2H),1.66(sm,2H)。
合并以上拆分出（S）-1-氨基-1,2,3,4-四氢化萘的过程中两次过滤的母液，浓缩回收无水甲醇，残留物(35-38g)加入到100ml 20%NaOH水溶液中，用甲基-叔丁基醚100ml、80ml萃取两次，合并，无水硫酸钠干燥，浓缩得到游离的1-氨基-1,2,3,4-四氢化萘17.0g(0.12mol)。
17.0g D-酒石酸加入到200ml的无水甲醇中，室温下搅拌10-15分钟溶解，再加入17.0g从母液中游离的1-氨基-1,2,3,4-四氢化萘。升温到回流，搅拌10-15分钟，降温到室温，有白色固体析出。再升温到回流，搅拌0.5小时，并使得所有的固体完全溶解，然后1-2小时内缓慢的降到室温，随后搅拌2小时，过滤，用20ml甲醇洗涤滤饼，得到（R）1-氨基-1,2,3,4-四氢化萘-D-酒石酸盐18.5g。这18.5g酒石酸盐加入到100ml水中，用30%NaOH水溶液调pH=13-14，用甲基-叔丁基醚100ml,80ml萃取两次，合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到游离的（R）-1-氨基-1,2,3,4-四氢化萘9.0g，ee=99.5%，HPLC=99.5%，收率30.0%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.42(d,J=7.2Hz,1H),7.19(m,2H),7.11(d,J=7.2Hz,1H),4.00(t,J=5.6Hz,1H),2.72-2.88(m,2H),1.91-2.10(m,2H),1.70-1.85(m,2H),1.66(sm,2H)。
实施例4
将实施例1所获得的混旋的1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘先用D型酸性拆分剂拆分出（R）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘，然后用L型酸性拆分剂拆分出（S）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘。具体反应过程如下：
把30.6g(0.204mmol)D-酒石酸加入到300ml的无水甲醇中，搅拌10-15分钟，使其完全溶解。随后加入30g(0.204mmol)混旋的1-氨基-1,2,3,4-四氢化萘，升温到回流，搅拌10-15分钟。降温到室温（20-25℃），并在此温度下搅拌0.5小时。在降温的过程中有很多的白色固体析出。
再升温到回流，搅拌0.5小时，并使得所有的固体完全溶解，然后在1-2小时内缓慢地降到室温，随后在室温下搅拌2小时，过滤，用40ml甲醇洗涤滤饼，得到（R）-1-氨基-1,2,3,4-四氢化萘-D-酒石酸盐粗品22.5g。
这22.5g D-酒石酸盐加入到300ml的无水甲醇中，升温，回流0.5小时，所有的固体完全被溶解。再在1-2小时内缓慢降温到室温，随后搅拌1小时，有很多白色固体析出。减压蒸出180-200ml的甲醇溶剂后在室温下过滤，用30-40ml甲醇洗涤滤饼，得到纯的（R）-1-氨基-1,2,3,4-四氢化萘-D-酒石酸盐20.2g。
这20.2g（R）1-氨基-1,2,3,4-四氢化萘-L-酒石酸盐加入100ml水中，用30%的NaOH水溶液调pH=13-14，然后用甲基-叔丁基醚100ml,80ml萃取两次，合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到游离的（R）-1-氨基-1,2,3,4-四氢化萘9.8g，ee=100%，HPLC=99.8%，收率32.6%。
合并以上拆分出（R）-1-氨基-1,2,3,4-四氢化萘的过程中两次过滤的母液，浓缩回收无水甲醇，残留物(35-38g)加入到100ml 20%NaOH水溶液中，用甲基-叔丁基醚100ml、80ml萃取两次，合并，无水硫酸钠干燥，浓缩得到游离的1-氨基-1,2,3,4-四氢化萘17.1g。
17.0g L-酒石酸加入到200ml的无水甲醇中，室温下搅拌10-15分钟溶解，再加入17.1g从母液中游离的1-氨基-1,2,3,4-四氢化萘。升温到回流，搅拌10-15分钟，降温到室温，有白色固体析出。再升温到回流，搅拌0.5小时，并使得所有的固体完全溶解，然后1-2小时内缓慢的降到室温，随后搅拌2小时，过滤，用20ml甲醇洗涤滤饼，得到（S）1-氨基-1,2,3,4-四氢化萘-L-酒石酸盐18.5g。这18.5g–酒石酸盐加入到100ml水中，用30%NaOH水溶液调PH=13-14，用甲基-叔丁基醚100ml,80ml萃取两次，合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到游离的（S）-1-氨基-1,2,3,4-四氢化萘9.3g，ee=99.5%，HPLC=99.6%，收率31.0%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.42(d,J=7.2Hz,1H),7.19(m,2H),7.11(d,J=7.2Hz,1H),4.00(t,J=5.6Hz,1H),2.72-2.88(m,2H),1.91-2.10(m,2H),1.70-1.85(m,2H),1.66(sm,2H)。
实施例5
将实施例1所获得的混旋的1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘先用L型酸性拆分剂拆分出（S）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘，然后进行氧化、还原，继续拆分，获得（S）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘。具体反应过程如下：
把30.6g(0.204mmol)L-酒石酸加入到300ml的无水甲醇中，搅拌10-15分钟，使其完全溶解。随后加入30g(0.204mmol)混旋的1-氨基-1,2,3,4-四氢化萘，升温到回流，搅拌10-15分钟。降温到室温（20-25℃），并在此温度下搅拌0.5小时。在降温的过程中有很多的白色固体析出。
再升温到回流，搅拌0.5小时，并使得所有的固体完全溶解，然后在1-2小时内缓慢地降到室温，随后在室温下搅拌2小时，过滤，用40ml甲醇洗涤滤饼，得到（S）-1-氨基-1,2,3,4-四氢化萘-L-酒石酸盐粗品22.3g。
这22.3g L-酒石酸盐加入到300ml的无水甲醇中，升温，回流0.5小时，所有的固体完全被溶解。再在1-2小时内缓慢降温到室温，随后搅拌1小时，有很多白色固体析出。减压蒸出180-200ml的甲醇溶剂后在室温下过滤，用30-40ml甲醇洗涤滤饼，得到纯的（S）-1-氨基-1,2,3,4-四氢化萘-L-酒石酸盐20.0g。
这20.0g（s）1-氨基-1,2,3,4-四氢化萘-L-酒石酸盐加入100ml水中，用30%的NaOH水溶液调pH=13-14，然后用甲基-叔丁基醚100ml,80ml萃取两次，合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到游离的（S）-1-氨基-1,2,3,4-四氢化萘9.7g，ee=100%，HPLC=99.7%，收率32.3%。
合并以上拆分出（S）-1-氨基-1,2,3,4-四氢化萘的过程中两次过滤的母液，浓缩回收无水甲醇，残留物(35-38g)加入到100ml 20%NaOH水溶液中，用甲基-叔丁基醚100ml、80ml萃取两次，合并，无水硫酸钠干燥，浓缩得到游离的1-氨基-1,2,3,4-四氢化萘17.0g(0.12mol)。
消旋后继续拆分（S）-1-氨基-1,2,3,4-四氢化萘：以上过程中得到的17.0g 1-氨基-1,2,3,4-四氢化萘，加入到250ml的三口瓶中，冰浴降温到0-5℃,随后加入10ml冰水，100ml乙醇搅拌，滴加次氯酸钠水溶液（有效氯5.5%）8.5ml,滴加时间10-15分钟，体系呈乳白色。滴加完毕后，自然升温到室温搅拌10-15分钟。薄层色谱检测，还有部分原料残留，再滴加3ml次氯酸钠水溶液（有效氯5.5%）2ml,滴加时间3-5分钟，滴加完毕后再搅拌20-30分钟。薄层色谱检测，还有少量原料残留，再滴加2ml次氯酸钠水溶液（有效氯5.5%）2ml,滴加时间3-5分钟，滴加完毕后再在室温下搅拌1-2小时。
薄层色谱检测（中间产物的极性比原料小），原料1-氨基-1,2,3,4-四氢化萘消失后，室温下，加入2.5g硼氢化钠，搅拌0.5小时。薄层色谱检测（CH2Cl2:MeOH=10:1），主斑点又变成“原料”了。
减压浓缩，残留物倒入200ml水中，用甲基-叔丁基醚100ml,100ml萃取两次，减压浓缩得到（S）-1-氨基-1,2,3,4-四氢化萘与（R）-1-氨基-1,2,3,4-四氢化萘的混合物16.4g（ee<10%）。
此混合物16.4g,加入到150ml无水甲醇中，随后加入15.0g L-酒石酸搅拌10-15分钟，使其完全溶解。然后升温到回流，搅拌10-15分钟。降温到室温（20-25℃），并在此温度下搅拌0.5小时。在降温的过程中有很多的白色固体析出。
再升温到回流，搅拌0.5小时，并使得所有的固体完全溶解，然后在1-2小时内缓慢地降到室温，随后在室温下搅拌2小时，过滤，用20ml甲醇洗涤滤饼，得到（S）-1-氨基-1,2,3,4-四氢化萘-L-酒石酸盐粗品12.3g。
这12.3g L-酒石酸盐加入到100ml的无水甲醇中，升温，回流0.5小时，所有的固体完全被溶解。再在1-2小时内缓慢降温到室温，随后搅拌1小时，有很多白色固体析出。减压蒸出70ml的甲醇溶剂后在室温下过滤，用10ml甲醇洗涤滤饼，得到纯的（S）-1-氨基-1,2,3,4-四氢化萘-L-酒石酸盐11.8g。
这11.8g（S）-1-氨基-1,2,3,4-四氢化萘-L-酒石酸盐加入50ml水中，用30%的NaOH水溶液调PH=13-14，然后用甲基-叔丁基醚50ml,40ml萃取两次，合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到游离的（S）-1-氨基-1,2,3,4-四氢化萘5.7g，ee=100%，HPLC=99.8%，收率19.0%。
实施例6
将实施例1所获得的混旋的1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘先用D型酸性拆分剂拆分出（R）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘，然后进行氧化、还原，继续拆分，获得（R）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘。具体反应过程如下：
把30.6g(0.204mmol)D-酒石酸加入到300ml的无水甲醇中，搅拌10-15分钟，使其完全溶解。随后加入30g(0.204mmol)混旋的1-氨基-1,2,3,4-四氢化萘，升温到回流，搅拌10-15分钟。降温到室温（20-25℃），并在此温度下搅拌0.5小时。在降温的过程中有很多的白色固体析出。
再升温到回流，搅拌0.5小时，并使得所有的固体完全溶解，然后在1-2小时内缓慢地降到室温，随后在室温下搅拌2小时，过滤，用40ml甲醇洗涤滤饼，得到（R）-1-氨基-1,2,3,4-四氢化萘-D-酒石酸盐粗品22.2g。
这22.2g D-酒石酸盐加入到300ml的无水甲醇中，升温，回流0.5小时，所有的固体完全被溶解。再在1-2小时内缓慢降温到室温，随后搅拌1小时，有很多白色固体析出。减压蒸出180-200ml的甲醇溶剂后在室温下过滤，用30-40ml甲醇洗涤滤饼，得到纯的（R）-1-氨基-1,2,3,4-四氢化萘-D-酒石酸盐20.1g。
这20.1g（R）1-氨基-1,2,3,4-四氢化萘-L-酒石酸盐加入100ml水中，用30%的NaOH水溶液调pH=13-14，然后用甲基-叔丁基醚100ml,80ml萃取两次，合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到游离的（R）-1-氨基-1,2,3,4-四氢化萘9.6g，ee=100%，HPLC=99.7%，收率32.0%。
合并以上拆分出（R）-1-氨基-1,2,3,4-四氢化萘的过程中两次过滤的母液，浓缩回收无水甲醇，残留物(35-38g)加入到100ml 20%NaOH水溶液中，用甲基-叔丁基醚100ml、80ml萃取两次，合并，无水硫酸钠干燥，浓缩得到游离的1-氨基-1,2,3,4-四氢化萘17.1g。
消旋后继续拆分（R）-1-氨基-1,2,3,4-四氢化萘：以上过程中得到的17.1g 1-氨基-1,2,3,4-四氢化萘，加入到250ml的三口瓶中，冰浴降温到0-5℃,随后加入10ml冰水，100ml乙醇搅拌，滴加次氯酸钠水溶液（有效氯5.5%）8.5ml,滴加时间10-15分钟，体系呈乳白色。滴加完毕后，自然升温到室温搅拌10-15分钟。薄层色谱检测，还有部分原料残留，再滴加3ml次氯酸钠水溶液（有效氯5.5%）2ml,滴加时间3-5分钟，滴加完毕后再搅拌20-30分钟。薄层色谱检测，还有少量原料残留，再滴加2ml次氯酸钠水溶液（有效氯5.5%）2ml,滴加时间3-5分钟，滴加完毕后再在室温下搅拌1-2小时。
薄层色谱检测（中间产物的极性比原料小），原料1-氨基-1,2,3,4-四氢化萘消失后，室温下，加入2.5g硼氢化钠，搅拌0.5小时。薄层色谱检测（CH2Cl2:MeOH=10:1），主斑点又变成“原料”了。
减压浓缩，残留物倒入200ml水中，用甲基-叔丁基醚100ml,100ml萃取两次，减压浓缩得到（S）-1-氨基-1,2,3,4-四氢化萘与（R）-1-氨基-1,2,3,4-四氢化萘的混合物16.5g（ee<10%）。
此混合物16.5g,加入到150ml无水甲醇中，随后加入15.0g D-酒石酸搅拌10-15分钟，使其完全溶解。然后升温到回流，搅拌10-15分钟。降温到室温（20-25℃），并在此温度下搅拌0.5小时。在降温的过程中有很多的白色固体析出。
再升温到回流，搅拌0.5小时，并使得所有的固体完全溶解，然后在1-2小时内缓慢地降到室温，随后在室温下搅拌2小时，过滤，用20ml甲醇洗涤滤饼，得到（R）-1-氨基-1,2,3,4-四氢化萘-D-酒石酸盐粗品12.5g。
这12.5g D-酒石酸盐加入到100ml的无水甲醇中，升温，回流0.5小时，所有的固体完全被溶解。再在1-2小时内缓慢降温到室温，随后搅拌1小时，有很多白色固体析出。减压蒸出70ml的甲醇溶剂后在室温下过滤，用10ml甲醇洗涤滤饼，得到纯的（R）-1-氨基-1,2,3,4-四氢化萘-D-酒石酸盐11.9g。
这11.9g（R）1-氨基-1,2,3,4-四氢化萘-L-酒石酸盐加入50ml水中，用30%的NaOH水溶液调PH=13-14，然后用甲基-叔丁基醚50ml,40ml萃取两次，合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到游离的（R）-1-氨基-1,2,3,4-四氢化萘5.9g，ee=100%，HPLC=99.8%，收率19.6%。
实施例7
手性胺氧化、还原消旋，反应式如下：
操作过程：
10.0g（R）-1-氨基-1,2,3,4-四氢化萘（ee>99%）加入到10ml的二氧六环中，冰浴降温到0-5℃,随后5g碎冰加入到反应瓶中，搅拌，滴加次氯酸钠水溶液（有效氯5.5%）5ml,滴加时间10-15分钟，体系呈乳白色。滴加完毕后，加入50ml的乙醇，自然升温到室温搅拌10-15分钟。薄层色谱检测，还有部分原料残留，再滴加2ml次氯酸钠水溶液（有效氯5.5%）2ml,滴加时间3-5分钟，滴加完毕后再搅拌20-30分钟。薄层色谱检测，还有少量原料残留，再滴加2ml次氯酸钠水溶液（有效氯5.5%）2ml,滴加时间3-5分钟，滴加完毕后再在室温下搅拌1-2小时。
薄层色谱检测（中间产物的极性比原料小），原料消失后，室温下，加入1.5g硼氢化钠，搅拌0.5小时。薄层色谱检测（CH2Cl2:MeOH=10:1），“主斑点又变成原料了”。
减压浓缩，残留物倒入100ml水中，用甲基-叔丁基醚50ml,40ml萃取两次，合并，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到（S）-1-氨基-1,2,3,4-四氢化萘与（R）-1-氨基-1,2,3,4-四氢化萘的混合物9.1g，ee<10%,HPLC=93%,收率91.0%。
该混旋的1-氨基-1,2,3,4-四氢化萘可以直接用L-酒石酸拆分出（S）-1-氨基-1,2,3,4-四氢化萘或者D-酒石酸拆分出（R）-1-氨基-1,2,3,4-四氢化萘。
说明：1、本发明中ee值测定条件：手性柱OJ-H（250*4.6mm 5um），流动相正己烷：乙醇：二乙胺=95：5：0.1，流速1.0ml/min，柱温40℃，检测波长254nm&214nm。
2、本发明中D-酒石酸来自上海海曲化工，比旋光值[α]20D=-12.7o（H2O，C=0.2002g/ml），确认采用的D-酒石酸是正确的。所使用的L-酒石酸来自上海国药集团，比旋光值[α]20D=+12.9o（H2O，C=0.2009g/ml），确认该L-酒石酸是正确的。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明任何形式上和实质上的限制，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还将可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。凡熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，当可利用以上所揭示的技术内容而做出的些许更动、修饰与演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对上述实施例所作的任何等同变化的更动、修饰与演变，均仍属于本发明的技术方案的范围内。
Claims (10)
1.一种1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘的拆分方法，包括如下步骤：将3，4-二氢-1-（2H）-萘酮肟还原为混旋的1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘；再将所述混旋的1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘用酸性拆分剂进行拆分，拆分方法选自如下任一：
1）先用L型酸性拆分剂拆分出（S）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘，然后用D型酸性拆分剂拆分出（R）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘；
2）先用D型酸性拆分剂拆分出（R）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘，然后用L型酸性拆分剂拆分出（S）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘。
2.如权利要求1所述的1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘的拆分方法，其特征在于，所述将3，4-二氢-1-（2H）-萘酮肟还原为混旋的1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘的反应中：使用的还原剂为钯-碳催化剂；使用的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氧六环、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、异丙醚、水，或者是这几溶剂的混合溶剂；反应的温度在0-60℃；反应压强为0.5-2.0个标准大气压。
3.如权利要求1所述的1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘的拆分方法，其特征在于，
步骤1）中：所述先用L型酸性拆分剂拆分出（S）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘的过程中，所述L型酸性拆分剂与1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘成盐后，直接原位进行重结晶，分离出（S）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘与L型酸性拆分剂成盐的粗品后，再用碱游离得到（S）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘粗品；
步骤2）中：所述先用D型酸性拆分剂拆分出（R）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘的过程中，所述D型酸性拆分剂与1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘成盐后，直接原位进行重结晶，分离出（R）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘与D型酸性拆分剂成盐的粗品后，再用碱游离得到（R）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘粗品。
4.如权利要求3所述的1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘的拆分方法，其特征在于，
步骤1）中：经碱游离得到的（S）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘粗品再次与L型酸性拆分剂拆成盐，成盐后不进行分离，直接进行第二次重结晶，第二次重结晶所得固体用水溶解并用碱游离后，得到纯的（S）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘；或者，将分离出的（S）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘与L型酸性拆分剂成盐的粗品进行第二次重结晶后，再分离、用碱游离，得到纯的（S）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘；
步骤2）中：经碱游离得到的（R）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘粗品再次与D型酸性拆分剂拆成盐，成盐后不进行分离，直接进行第二次重结晶，第二次重结晶所得固体用水溶解并用碱游离后，得到纯的（R）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘；或者，将分离出的（R）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘与D型酸性拆分剂成盐的粗品进行第二次重结晶后，再分离、用碱游离，得到纯的（R）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘。
5.如权利要求1所述的1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘的拆分方法，其特征在于，
步骤1）中：先用L型酸性拆分剂拆分出（S）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘后，获得的母液先用碱游离再用有机溶剂萃取，萃取所得有机相浓缩后，加入D型酸性拆分剂并于拆分溶剂中加热成盐，降温析出固体，确认已经生成（R）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘和D型酸性拆分剂的盐之后，再直接升温到拆分溶剂回流温度使固体完全溶解，然后降温结晶，过滤分离出固体用水溶解后，再加入碱游离，得到（R）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘；
步骤2）中，先用D型酸性拆分剂拆分出（R）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘后，获得的母液先用碱游离再用有机溶剂萃取，萃取所得有机相浓缩后，加入L型酸性拆分剂并于拆分溶剂中加热成盐，降温析出固体，确认已经生成（S）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘和L型酸性拆分剂的盐之后，再直接升温到拆分溶剂回流温度使固体完全溶解，然后降温结晶，过滤分离出固体用水溶解后，再加入碱游离，得到（S）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘。
6.如权利要求1-5任一所述的1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘的拆分方法，其特征在于，所述的D型酸性拆分剂选自D-酒石酸及其衍生物、D-乳酸、D-苹果酸、D-樟脑酸、（R）-扁桃体酸及其衍生物；所述的L型酸性拆分剂选自L-酒石酸及其衍生物、L-乳酸、L-苹果酸、L-樟脑酸、（S）-扁桃体酸及其衍生物；所述L型酸性拆分剂或D型酸性拆分剂与被其拆分的1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘的摩尔比为0.5-1.1：1；拆分过程中采用的拆分溶剂选自无水甲醇、无水乙醇、无水异丙醇、冰醋酸中的一种或两种以上溶剂的混合溶剂。
7.一种1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘的消旋方法，包括如下步骤：将1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘先用氧化剂氧化成3，4-二氢-萘-1-（2H）-亚胺或其衍生物，再用还原剂还原成混旋的1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘；被氧化的1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘选自如下任一：1)如权利要求1-6任一所述的拆分方法中拆分出的（S）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘；
2)如权利要求1-6任一所述的拆分方法中拆分出的（R）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘；
3)如权利要求1-6任一所述的步骤1）中，先用L型酸性拆分剂拆分出（S）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘后所得母液中含有的1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘；
4)如权利要求1-6任一所述步骤2）中，先用D型酸性拆分剂拆分出（R）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘后所得母液中含有的1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘。
8.如权利要求7所述的1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘的消旋方法，其特征在于，经所述氧化和还原获得的混旋的1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘继续用L型酸性拆分剂继续进行拆分，如此循环进行多次拆分，得到（S）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘；或者，所述用还原剂还原获得的混旋的1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘继续用D型酸性拆分剂继续进行拆分，如此循环进行多次拆分，得到（R）-1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘。
9.如权利要求8所述的1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘的消旋方法，其特征在于，经所述氧化和还原获得混旋的1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘选用如下方法中的任一继续进行拆分：
1）直接用D型酸性拆分剂或L型酸性拆分剂在拆分溶剂中继续进行拆分；
2）先把所述粗品溶解在甲醇中用活性碳吸附极性较小的少量杂质后，再用D型酸性拆分剂或L型酸性拆分剂在拆分溶剂中继续进行拆分；
3）直接减压蒸馏，收集沸点115-125℃的馏分份，得到化学纯的混旋的1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘后，再用D型酸性拆分剂或L型酸性拆分剂在拆分溶剂中继续进行拆分；
4）将所述粗品用草酸成盐结晶，过滤分离出固体用水溶解后，再加入碱游离，得到化学纯的混旋的1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘，再用D型酸性拆分剂或L型酸性拆分剂在拆分溶剂中继续进行拆分。
10.如权利要求7-9任一所述的1-氨基-1，2，3，4-四氢化萘的消旋方法，其特征在于，所述氧化剂选自次氯酸盐、氯酸盐、高氯酸盐、次溴酸盐、溴酸盐、高溴酸盐、次碘酸盐、碘酸盐、高碘酸盐、氟化碘、氯化碘、铬酸盐、次氯酸、氯酸、高氯酸、次溴酸、溴酸、高溴酸、次碘酸、碘酸、高碘酸、铬酸、三氧化二铬、氧化银、二氧化锰、双氧水、间氯过氧本甲酸、过氧醋酸、过氧硫酸氢钾、过氧丙酮和2，3-二氯-5，6-二氰对苯醌；所述还原剂选自硼氢化钠或者取代的硼氢化钠、硼氢化锂或者取代的硼氢化锂、硼氢化钾、氢化铝锂、钠氢、钙氢及其它的金属氢化物或者金属氢化物的复合物、硼烷及其衍生物、硅烷及其衍生物，甲酸、甲酸氨、环己烯、硫化氨、硫氢化氨、水合肼以及铁、锌、镁、钯、铂和镍。
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Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104263802A (zh) * | 2014-09-18 | 2015-01-07 | 王际宽 | 动态动力学拆分制备s-1-四氢萘胺 |
| CN104263800A (zh) * | 2014-09-17 | 2015-01-07 | 王际宽 | S-2-四氢萘胺的制备方法 |
| CN104263798A (zh) * | 2014-09-12 | 2015-01-07 | 王际宽 | S-1-四氢萘胺的制备 |
| CN104276956A (zh) * | 2014-09-12 | 2015-01-14 | 王际宽 | 一种s-1-四氢萘胺的制备方法 |
| JPWO2018199166A1 (ja) * | 2017-04-27 | 2020-05-28 | 持田製薬株式会社 | 新規テトラヒドロナフチルウレア誘導体 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002275131A (ja) * | 2001-03-21 | 2002-09-25 | Nippon Kasei Chem Co Ltd | 光学活性２−アミノテトラリン誘導体の製造方法 |
| US20020173665A1 (en) * | 2001-05-18 | 2002-11-21 | Chih-Hung Lee | Trisubstituted-N-[(1S)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenyl] benzamides which inhibit P2X3 and P2X2/3 containing receptors |
| WO2011016155A1 (ja) * | 2009-08-07 | 2011-02-10 | パナソニック株式会社 | 携帯無線機 |
-
2012
- 2012-06-11 CN CN2012101915117A patent/CN102675123A/zh active Pending
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2002275131A (ja) * | 2001-03-21 | 2002-09-25 | Nippon Kasei Chem Co Ltd | 光学活性２−アミノテトラリン誘導体の製造方法 |
| US20020173665A1 (en) * | 2001-05-18 | 2002-11-21 | Chih-Hung Lee | Trisubstituted-N-[(1S)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenyl] benzamides which inhibit P2X3 and P2X2/3 containing receptors |
| WO2011016155A1 (ja) * | 2009-08-07 | 2011-02-10 | パナソニック株式会社 | 携帯無線機 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| 《精细与专用化学品》 20080806 曾鹏 (R)-alpha-四氢萘胺的制备 28-29页 1-10 第16卷, 第15期 * |
| S. SURESH等: "Catalytic Selective Oxidation of Amines with Hydroperoxides over Molecular Sieves: Investigations into the Reaction of klkyiamines, Arylamines, Allylamines and Benzylamines with H2O2 and TBHP over TS-1 and CrS-2 as the new Catalyst", 《TETRAHEDRON》 * |
| 左洪剑等: "(- )-2-(N-正丙基氨基)-5-羟基四氢化萘的合成", 《(- )-2-(N-正丙基氨基)-5-羟基四氢化萘的合成》 * |
| 曾鹏: "(R)-α-四氢萘胺的制备", 《精细与专用化学品》 * |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104263798A (zh) * | 2014-09-12 | 2015-01-07 | 王际宽 | S-1-四氢萘胺的制备 |
| CN104276956A (zh) * | 2014-09-12 | 2015-01-14 | 王际宽 | 一种s-1-四氢萘胺的制备方法 |
| CN104276956B (zh) * | 2014-09-12 | 2016-02-10 | 王际宽 | 一种s-1-四氢萘胺的制备方法 |
| CN104263800A (zh) * | 2014-09-17 | 2015-01-07 | 王际宽 | S-2-四氢萘胺的制备方法 |
| CN104263800B (zh) * | 2014-09-17 | 2018-09-14 | 六安佳诺生化科技有限公司 | S-2-四氢萘胺的制备方法 |
| CN104263802A (zh) * | 2014-09-18 | 2015-01-07 | 王际宽 | 动态动力学拆分制备s-1-四氢萘胺 |
| CN104263802B (zh) * | 2014-09-18 | 2018-09-25 | 六安佳诺生化科技有限公司 | 动态动力学拆分制备s-1-四氢萘胺 |
| JPWO2018199166A1 (ja) * | 2017-04-27 | 2020-05-28 | 持田製薬株式会社 | 新規テトラヒドロナフチルウレア誘導体 |
| JP7148500B2 (ja) | 2017-04-27 | 2022-10-05 | 持田製薬株式会社 | 新規テトラヒドロナフチルウレア誘導体 |
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