CN105063164A - S-6-甲氧基-1-氨基茚满制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种动态动力学拆分制备S-6-甲氧基-1-氨基茚满的方法。本发明是在通入氢气的高压釜内，利用南极假丝酵母脂肪酶B催化6-甲氧基-1-氨基茚满与S-1-苏合香醇乙酸酯发生转酯化反应，得S-6-甲氧基-1-氨基茚满的乙酰基化合物，体系中加入雷尼镍，可以保证6-甲氧基-1-氨基茚满完全反应。所得酰基化合物经酸水解、碱处理可得ee值大于99%的S-6-甲氧基-1-氨基茚满。本发明具备消旋催化剂廉价易得、原料利用完全、产品光学纯度高等特点，在S-6-甲氧基-1-氨基茚满的生产制备中，具有极大的指导和应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种光学纯手性化合物的拆分制备方法，尤其涉及一种动态动力学拆分制备S-6-甲氧基-1-氨基茚满的方法。
背景技术
S-6-甲氧基-1-氨基茚满是一类非常重要的手性医药中间体。在现有的6-甲氧基-1-氨基茚满相关报道中，关于如何制备得到光学纯S-6-甲氧基-1-氨基茚满则鲜有报道。通过研究文献可以发现，利用动力学及动态动力学拆分制备Ｓ型化合物，对于任何产品来说都是一个技术难题，而关于如何利用动态动力学法拆分制备S-6-甲氧基-1-氨基茚满更是未见报道。本发明以脂肪酶南极假丝酵母脂肪酶B为拆分催化剂，雷尼镍为消旋催化剂，通过选择S-1-苏合香醇乙酸酯为酰基供体成功实现了动态动力学拆分制备S-6-甲氧基-1-氨基茚满，并且最终产物为Ｓ构型的，且最终产品收率好，纯度高。
发明内容
本发明要解决的技术问题是利用脂肪酶南极假丝酵母脂肪酶B为拆分催化剂，雷尼镍为消旋催化剂，如何高收率、高选择性的动态动力学拆分制备S-6-甲氧基-1-氨基茚满。
为了解决上述问题，本发明提供了一种动态动力学拆分制备S-6-甲氧基-1-氨基茚满的方法：1）在高压反应釜中，以甲苯为溶剂，按摩尔比1:1.0-2.0的比例加入6-甲氧基-1-氨基茚满和酰基供体S-1-苏合香醇乙酸酯，再按原料6-甲氧基-1-氨基茚满质量分数1%-10%的比例加入脂肪酶南极假丝酵母脂肪酶B和雷尼镍，高压釜密封用氮气置换后，通入氢气至压力1.0-2.0MPa并升温至40-75℃反应8-20小时，即可将6-甲氧基-1-氨基茚满完全转化为S-6-甲氧基-1-氨基茚满的乙酰基化合物，且产物ee值达99%以上；反应结束后，将溶液进行浓缩，柱层析，得纯S-6-甲氧基-1-氨基茚满的乙酰基化合物，2）将步骤1所得S-6-甲氧基-1-氨基茚满乙酰化合物溶解在以一定体积比配制的醇与酸液的混合溶液中，加热回流反应一定时间，S-6-甲氧基-1-氨基茚满乙酰化合物完全水解得S-6-甲氧基-1-氨基茚满盐；3）将步骤2所得S-6-甲氧基-1-氨基茚满盐进行碱化处理，然后通过有机溶剂萃取、干燥、浓缩即可得到光学纯的S-6-甲氧基-1-氨基茚满，最终产品纯度可达99%以上。
本发明利用常见的原料成功实现了用动态动力学拆分制备S-6-甲氧基-1-氨基茚满及其盐酸盐，同时还具备消旋催化剂廉价易得、原料利用完全、产品光学纯度高等特点。在S-6-甲氧基-1-氨基茚满的生产制备中，具有极大的指导和应用价值。
具体实施方法：
实施例1
1、6-甲氧基-1-氨基茚满的拆分
在1000ML高压釜中，加入500ML甲苯，81.6G6-甲氧基-1-氨基茚满，90.2gS-1-苏合香醇乙酸酯，6g褶皱念珠菌脂肪酶和10g雷尼镍，密封高压釜，用氮气将釜内空气进行置换后往高压釜内通入氢气至压力1.0MP，开启搅拌，并升温至50℃进行反应；20小时后，取样检测，6-甲氧基-1-氨基茚满完全转化为S-6-甲氧基-1-氨基茚满的乙酰基化合物；反应结束后，将溶液进行浓缩，柱层析，得纯S-6-甲氧基-1-氨基茚满的乙酰基化合物97.5g，收率为95.1%。
2、酸解获得S-6-甲氧基-1-氨基茚满盐
取几次重复上一步骤制得的S-6-甲氧基-1-氨基茚满的乙酰基化合物102.6g加入到1000ml的乙醇和浓盐酸以体积比1:1混合的溶液中，然后加热回流，反应8小时后，点板检测S-6-甲氧基-1-氨基茚满的乙酰基化合物完全水解得S-6-甲氧基-1-氨基茚满盐酸盐。
3、碱化获得S-6-甲氧基-1-氨基茚满
往上步所得反应完全的溶液缓慢滴加氢氧化钠溶液，并进行搅拌，检测溶液PH值至13，停止添加氢氧化钠溶液，再加入300ML二氯甲烷，分液，上层水液再次用100mL的二氯甲烷萃取3次，将几次萃取得到的二氯甲烷溶液用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得S-6-甲氧基-1-氨基茚满75.5g，收率为92.6%，HPLC检测最终产品的ee值为99.8%。
实施例2
1、6-甲氧基-1-氨基茚满的拆分
在1000ML高压釜中，依次加入500ML甲苯，81.6G6-甲氧基-1-氨基茚满，100gS-1-苏合香醇乙酸酯，7g褶皱念珠菌脂肪酶和12g雷尼镍，密封高压釜，用氮气将釜内空气进行置换，然后往高压釜内通入氢气至压力1.5MP，开启搅拌，并升温至70℃进行反应；14小时后，取样检测，6-甲氧基-1-氨基茚满完全转化为S-6-甲氧基-1-氨基茚满的乙酰基化合物；反应结束后，将溶液进行浓缩，柱层析，得S-6-甲氧基-1-氨基茚满的乙酰基化合物97.1g，收率为94.7%。
2、酸解获得S-6-甲氧基-1-氨基茚满盐
取几次重复上一步骤制得的S-6-甲氧基-1-氨基茚满的乙酰基化合物102.6g加入到1000ml的乙醇和浓硫酸以体积比2:1混合的溶液中，然后加热回流，反应10小时后，点板检测S-6-甲氧基-1-氨基茚满的乙酰基化合物完全水解得S-6-甲氧基-1-氨基茚满硫酸盐。
3、碱化获得S-6-甲氧基-1-氨基茚满
往上步所得反应完全的溶液缓慢滴加氨水溶液，并进行搅拌，检测溶液PH值至12，停止添加氨水溶液，再加入300ML乙酸乙酯，分液，下层水液再次用100mL的乙酸乙酯萃取3次，将几次萃取得到的乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得S-6-甲氧基-1-氨基茚满74.7g，收率为91.6%，HPLC检测最终产品的ee值为99.7%。
Claims (7)
1.S-6-甲氧基-1-氨基茚满的制备方法其特征在于：1)在高压反应釜中，以甲苯为溶剂，按摩尔比1:1.0-2.0的比例加入6-甲氧基-1-氨基茚满和酰基供体S-1-苏合香醇乙酸酯，再按原料6-甲氧基-1-氨基茚满质量分数1％-10％的比例加入脂肪酶南极假丝酵母脂肪酶B和消旋催化剂雷尼镍，高压釜密封用氮气置换后，通入氢气至压力1.0-2.0MPa并升温至40-75℃反应8-20小时，即可将6-甲氧基-1-氨基茚满完全转化为S-6-甲氧基-1-氨基茚满的乙酰基化合物；反应结束后，将溶液进行浓缩，柱层析，得纯S-6-甲氧基-1-氨基茚满的乙酰基化合物，2)将步骤1所得S-6-甲氧基-1-氨基茚满乙酰化合物溶解在一定体积比配制的醇与酸液的混合溶液中，加热回流反应一定时间，S-6-甲氧基-1-氨基茚满乙酰化合物完全水解得S-6-甲氧基-1-氨基茚满盐；3)将步骤2所得S-6-甲氧基-1-氨基茚满盐进行碱化处理，然后用有机溶剂萃取、干燥、浓缩即可得到光学纯的S-6-甲氧基-1-氨基茚满，最终产品纯度可达99％以上；根据所述，其反应方程式如下：
2.根据权利要求1所述S-6-甲氧基-1-氨基茚满的制备方法，其特征在于：本发明以6-甲氧基-1-氨基茚满为拆分原料。
3.根据权利要求1所述S-6-甲氧基-1-氨基茚满的制备方法，其特征在于：步骤1)中的酰基供体为S-1-苏合香醇乙酸酯，其与1-氨基茚的投料比为摩尔比1:1～2.0。
4.根据权利要求1所述S-6-甲氧基-1-氨基茚满的制备方法，其特征在于：步骤1)中的生物拆分酶为南极假丝酵母脂肪酶B，反应体系中加入量为1-氨基茚质量的1％-10％。
5.根据权利要求1所述S-6-甲氧基-1-氨基茚满的制备方法，其特征在于：步骤1)中的消旋催化剂为雷尼镍，反应体系中加入量为1-氨基茚质量的1％-10％。
6.根据权利要求1所述S-6-甲氧基-1-氨基茚满的制备方法，其特征在于：步骤1)中通入氢气的压力为1.0-2.0MPa。
7.根据权利要求1所述S-6-甲氧基-1-氨基茚满的制备方法，其特征在于：步骤1)中反应温度为40-75℃。
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