CN105154514A

CN105154514A - 动态动力学拆分制备(s)-5-甲基-1-氨基茚满

Info

Publication number: CN105154514A
Application number: CN201510521248.7A
Authority: CN
Inventors: 陈永军
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2015-08-24
Filing date: 2015-08-24
Publication date: 2015-12-16

Abstract

本发明涉及一种光学纯的(S)-5-甲基-1-氨基茚满的制备方法。本发明以5-甲基-1-氨基茚满为原料，在高压釜中按一定比例加入溶剂、生物拆分催化剂褶皱念珠菌脂肪酶、酰基供体L-(+)-O-乙酰基扁桃酸、消旋催化剂KT-02，通入氢气进行反应，一定时间后5-甲基-1-氨基茚满可完全转化为(S)-5-甲基-1-氨基茚满的乙酰基化合物。产物纯化后，在氮气保护下，经酸水解和碱游离操作即得(S)-5-甲基-1-氨基茚满，且最终产品ee值>99%。本发明具备操作简单、消旋催化剂廉价易得、原料利用完全、产品光学纯度高等特点。在(S)-5-甲基-1-氨基茚满的生产制备中，具有极大的指导和应用价值。

Description

动态动力学拆分制备(S)-5-甲基-1-氨基茚满

技术领域

本发明涉及一种光学纯手性化合物的拆分制备方法，尤其涉及一种动态动力学拆分制备(S)-5-甲基-1-氨基茚满的方法。

背景技术

茚化合物可作为医药和农药的中间体，最近几年，国内外发开了不少以茚为母体的系列化合物药物和兽药。S-5-甲基-1-氨基茚满作为其中一种重要的手性医药中间体，在现有的5-甲基-1-氨基茚满相关报道中，关于如何制备得到光学纯S-5-甲基-1-氨基茚满则鲜有报道。通过研究文献可以发现，利用动力学及动态动力学拆分制备Ｓ型化合物，对于任何产品来说都是一个技术难题。本发明以褶皱念珠菌脂肪酶为生物拆分催化剂，KT-02为消旋催化剂，通过选择L-(+)-O-乙酰基扁桃酸为酰基供体成功的实现了动态动力学拆分制备(S)-5-甲基-1-氨基茚满。并且最终产品收率好，纯度高。

发明内容

本发明要解决的技术问题是利用褶皱念珠菌脂肪酶为生物拆分催化剂，KT-02为消旋催化剂，如何高收率、高选择性的动态动力学拆分5-甲基-1-氨基茚满制备(S)-5-甲基-1-氨基茚满。

为了解决上述问题，本发明提供了一种动态动力学拆分制备(S)-5-甲基-1-氨基茚满的方法：以5-甲基-1-氨基茚满为原料，在高压釜中按一定比例加入溶剂、生物拆分催化剂褶皱念珠菌脂肪酶、酰基供体L-(+)-O-乙酰基扁桃酸、消旋催化剂KT-02，通入氢气并升温进行反应，一定时间后5-甲基-1-氨基茚满可完全转化为(S)-5-甲基-1-氨基茚满的乙酰基化合物；乙酰基化合物纯化后，在氮气保护下，经酸水解得(S)-5-甲基-1-氨基茚满盐，再将(S)-5-甲基-1-氨基茚满盐进行碱化、萃取、干燥、浓缩等操作即可得到光学纯的(S)-5-甲基-1-氨基茚满，最终产品纯度可达99%以上。在上述操作中，所用的溶剂为甲苯，其体积数为5-甲基-1-氨基茚满质量数的10-20倍；酰基供体为L-(+)-O-乙酰基扁桃酸，其与5-甲基-1-氨基茚满的投料比为摩尔比1:1~2.0；酶为褶皱念珠菌脂肪酶，反应体系中加入量为5-甲基-1-氨基茚满质量的1%-10%；消旋催化剂为KT-02，KT-02为一种镍/硅藻土负载催化剂，反应体系中加入量为5-甲基-1-氨基茚满质量的5%-20%；氢气的压力为1.0-2.0MPa，反应温度为45-70℃。

本发明利用常见的原料成功实现了用动态动力学拆分制备(S)-5-甲基-1-氨基茚满。值得一提的是，本发明中所用的消旋催化剂KT-02是一种镍/硅藻土负载催化剂，它具备能150℃下安全保存的物性，可以保证其在使用时具备安全、可靠的特点。同时本发明还具备操作简单、消旋催化剂廉价易得、原料利用完全、产品光学纯度高等特点。在(S)-5-甲基-1-氨基茚满的生产制备中，具有极大的指导和应用价值。

具体实施方法：

实施例1

1、5-甲基-1-氨基茚满的拆分

在1000ML高压釜中，依次加入500ML甲苯，73.6G5-甲基-1-氨基茚满，115.9gL-(+)-O-乙酰基扁桃酸，6g褶皱念珠菌脂肪酶和10gKT-02，密封高压釜，用氮气将釜内空气进行置换，然后往高压釜内通入氢气至压力1.0MP，开启搅拌，并升温至55℃进行反应；20小时后，取样检测，5-甲基-1-氨基茚满完全转化为(S)-5-甲基-1-氨基茚满的乙酰基化合物；反应结束后，将溶液进行浓缩，柱层析，得纯(S)-5-甲基-1-氨基茚满的乙酰基化合物90.6g，收率为95.8%。

2、酸解获得(S)-5-甲基-1-氨基茚满盐

取几次重复上一步骤制得的(S)-5-甲基-1-氨基茚满的乙酰基化合物94.6g加入到1000ml的乙醇和浓盐酸以体积比1:1混合的溶液中，在氮气保护下，加热回流8小时后，点板检测(S)-5-甲基-1-氨基茚满的乙酰基化合物完全水解得(S)-5-甲基-1-氨基茚满盐酸盐。

3、碱化获得(S)-5-甲基-1-氨基茚满

往上步所得反应完全的溶液缓慢滴加氢氧化钠溶液，并进行搅拌，检测溶液PH值至12，停止添加氢氧化钠溶液，再加入300ML二氯甲烷，分液，上层水液再次用100mL的二氯甲烷萃取3次，将几次萃取得到的二氯甲烷溶液用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得(S)-5-甲基-1-氨基茚满67.1g，收率为91.2%，HPLC检测最终产品的ee值为99.6%。

实施例2

1、5-甲基-1-氨基茚满的拆分

在1000ML高压釜中，依次加入500ML甲苯，73.6G5-甲基-1-氨基茚满，144.9gL-(+)-O-乙酰基扁桃酸，7g褶皱念珠菌脂肪酶和12gKT-02，密封高压釜，用氮气将釜内空气进行置换，然后往高压釜内通入氢气至压力1.5MP，开启搅拌，并升温至65℃进行反应；15小时后，取样检测，5-甲基-1-氨基茚满完全转化为(S)-5-甲基-1-氨基茚满的乙酰基化合物；反应结束后，将溶液进行浓缩，柱层析，得纯(S)-5-甲基-1-氨基茚满的乙酰基化合物88.1g，收率为93.1%。

2、酸解获得(S)-5-甲基-1-氨基茚满盐

取几次重复上一步骤制得的(S)-5-甲基-1-氨基茚满的乙酰基化合物94.6g加入到1000ml的乙醇和浓硫酸以体积比2:1混合的溶液中，在氮气保护下加热回流，反应10小时后，点板检测(S)-5-甲基-1-氨基茚满的乙酰基化合物完全水解得(S)-5-甲基-1-氨基茚满硫酸盐。

3、碱化获得(S)-5-甲基-1-氨基茚满

往上步所得反应完全的溶液缓慢滴加氨水溶液，并进行搅拌，检测溶液PH值至13，停止添加氨水溶液，再加入300ML乙酸乙酯，分液，下层水液再次用100mL的乙酸乙酯萃取3次，将几次萃取得到的乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得(S)-5-甲基-1-氨基茚满67.6g，收率为91.9%，HPLC检测最终产品的ee值为99.5%。

Claims

1.动态动力学拆分制备(S)-5-甲基-1-氨基茚满其特征在于：以5-甲基-1-氨基茚满为原料，在高压釜中按一定比例加入溶剂、生物拆分催化剂褶皱念珠菌脂肪酶、酰基供体L-(+)-O-乙酰基扁桃酸、消旋催化剂KT-02，通入氢气进行反应，一定时间后5-甲基-1-氨基茚满可完全转化为(S)-5-甲基-1-氨基茚满的乙酰基化合物，乙酰基化合物纯化后，在氮气保护下，经酸水解得(S)-5-甲基-1-氨基茚满盐，再将(S)-5-甲基-1-氨基茚满盐进行碱化、萃取、干燥、浓缩等操作即可得到光学纯的(S)-5-甲基-1-氨基茚满，最终产品ee值>99％；根据所述，其反应方程式如下：

2.根据权利要求1所述动态动力学拆分制备(S)-5-甲基-1-氨基茚满，其特征在于：权利要求1中所述的溶剂为甲苯或正已烷，其体积数为5-甲基-1-氨基茚满质量数的5-20倍。

3.根据权利要求1所述动态动力学拆分制备(S)-5-甲基-1-氨基茚满，其特征在于：权利要求1中所述的酰基供体为L-(+)-O-乙酰基扁桃酸，其与5-甲基-1-氨基茚满的投料比为摩尔比1:1～2.0。

4.根据权利要求1所述动态动力学拆分制备(S)-5-甲基-1-氨基茚满，其特征在于：权利要求1中所述的生物拆分催化剂为褶皱念珠菌脂肪酶，反应体系中加入量为5-甲基-1-氨基茚满质量的1％-10％。

5.根据权利要求1所述动态动力学拆分制备(S)-5-甲基-1-氨基茚满，其特征在于：权利要求1中所述的消旋催化剂为KT-02，KT-02为一种镍/硅藻土负载催化剂，反应体系中KT-02加入量为5-甲基-1-氨基茚满质量的5％-20％。

6.根据权利要求1所述动态动力学拆分制备(S)-5-甲基-1-氨基茚满，其特征在于：权利要求1中所述通入氢气的压力为1.0-2.0MPa。

7.根据权利要求1所述动态动力学拆分制备(S)-5-甲基-1-氨基茚满，其特征在于：权利要求1中所述反应温度为45-70℃。