CN105154513A - 拆分制备r-5-甲基-1-氨基茚满的方法 - Google Patents
拆分制备r-5-甲基-1-氨基茚满的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105154513A CN105154513A CN201510506714.4A CN201510506714A CN105154513A CN 105154513 A CN105154513 A CN 105154513A CN 201510506714 A CN201510506714 A CN 201510506714A CN 105154513 A CN105154513 A CN 105154513A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl isophthalic
- isophthalic acid
- aminoidan
- dynamic kinetic
- resolution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及一种动态动力学拆分制备R-5-甲基-1-氨基茚满的方法。本发明是在以褶皱念珠菌脂肪酶为生物拆分催化剂，D-(-)-O-乙酰基扁桃酸为酰基供体，KT-02为消旋催化剂，在氢气存在、一定温度下对5-甲基-1-氨基茚满进行动态动力学拆分，将5-甲基-1-氨基茚满转化为R-5-甲基-1-氨基茚满酰基化合物，酰基化合物再经过酸水解和碱游离得R-5-甲基-1-氨基茚满，且最终产品的光学纯度大于99%。本发明具备操作简单、消旋催化剂廉价易得、原料利用完全、产品光学纯度高等特点。在R-5-甲基-1-氨基茚满的生产制备中，具有极大的指导和应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种光学纯手性化合物的拆分制备方法，尤其涉及一种动态动力学拆分制备R-5-甲基-1-氨基茚满的方法。
背景技术
茚化合物可作为医药和农药的中间体，最近几年，国内外发开了不少以茚为母体的系列化合物药物和兽药。R-5-甲基-1-氨基茚满作为其中一种重要的手性医药中间体，在现有的相关研究中，关于如何制备得到光学纯R-5-甲基-1-氨基茚满鲜有报道。通过研究文献可以发现，目前还未见关于如何利用动力学及动态动力学拆分制备R-5-甲基-1-氨基茚满的报道，这也是本发明所要解决的问题。
发明内容
为了解决上述问题，公开了一种动态动力学拆分制备R-5-甲基-1-氨基茚满的方法。具体操作如下：在高压釜中以褶皱念珠菌脂肪酶为生物拆分催化剂，D-(-)-O-乙酰基扁桃酸为酰基供体，KT-02为消旋催化剂，在氢气存在、一定温度下对5-甲基-1-氨基茚满进行动态动力学拆分，将5-甲基-1-氨基茚满转化为R-5-甲基-1-氨基茚满酰基化合物，酰基化合物再经过氮气保护下的酸水解和碱游离即可得到R-5-甲基-1-氨基茚满，且最终产品的光学纯度大于99%。本发明中所用生物拆分催化剂为褶皱念珠菌脂肪酶，反应体系中加入量为5-甲基-1-氨基茚满质量的1%-10%；溶剂为甲苯，其体积数为5-甲基-1-氨基茚满质量数的5-20倍；酰基供体为D-(-)-O-乙酰基扁桃酸，其与5-甲基-1-氨基茚满的投料比为摩尔比1:1~2.0；消旋催化剂为KT-02，反应体系中加入量为5-甲基-1-氨基茚满质量的5%-20%；通入氢气的压力为1.0-2.0MPa；反应的温度为45-70℃。
本发明利用动态动力学拆分的方法成功制备了R-5-甲基-1-氨基茚满。本发明的工艺可以保证原料5-甲基-1-氨基茚满完全利用，同时所得的产品光学纯度高，ee值可达99%以上；发明中利用的消旋催化剂为KT-02，它是一种工业化的非晶型镍负载催化剂，具备镍催化剂的消旋能力，同时性质稳定，与空气接触无反应，保证了操作的安全性，同时价格也较为低廉，非常适于工业化应用。综上所述，本发明具备原料利用完全、操作简单、消旋催化剂廉价易得、产品光学纯度高等特点，在R-5-甲基-1-氨基茚满的生产制备中，具有极大的指导和应用价值。
具体实施方法：
实施例1
1、5-甲基-1-氨基茚满的拆分
在1000ML高压釜中，加入500ML甲苯，73.6G5-甲基-1-氨基茚满，115.9gD-(-)-O-乙酰基扁桃酸，6g褶皱念珠菌脂肪酶和10gKT-02，密封高压釜，用氮气将釜内空气进行置换后往高压釜内通入氢气至压力1.0MP，开启搅拌，并升温至50℃进行反应；19小时后，取样检测，5-甲基-1-氨基茚满完全转化为R-5-甲基-1-氨基茚满的乙酰基化合物；反应结束后，将溶液进行浓缩，柱层析，得纯R-5-甲基-1-氨基茚满的乙酰基化合物90.0g，收率为95.1%。
2、酸解获得R-5-甲基-1-氨基茚满
取几次重复得上一步骤制得的R-5-甲基-1-氨基茚满的乙酰基化合物94.6g加入到1000ml的乙醇和浓盐酸以体积比1:1混合的溶液中，氮气保护下加热回流，反应9小时后，点板检测R-5-甲基-1-氨基茚满的乙酰基化合物完全水解得R-5-甲基-1-氨基茚满盐酸盐。
3、碱化获得R-5-甲基-1-氨基茚满
往上步所得反应完全的溶液缓慢滴加氢氧化钠溶液，并进行搅拌，检测溶液PH值至12，停止添加氢氧化钠溶液，再加入300ML二氯甲烷，分液，上层水液再次用100mL的二氯甲烷萃取3次，将几次萃取得到的二氯甲烷溶液用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得R-5-甲基-1-氨基茚满66.7g，收率为90.6%，HPLC检测最终产品的ee值为99.7%。
实施例2
1、5-甲基-1-氨基茚满的拆分
在1000ML高压釜中，依次加入500ML甲苯，73.6G5-甲基-1-氨基茚满，144.9gD-(-)-O-乙酰基扁桃酸，7g褶皱念珠菌脂肪酶和13gKT-02，密封高压釜，用氮气将釜内空气进行置换，然后往高压釜内通入氢气至压力1.5MP，开启搅拌，并升温至70℃进行反应；13小时后，取样检测，5-甲基-1-氨基茚满完全转化为R-5-甲基-1-氨基茚满的乙酰基化合物；反应结束后，将溶液进行浓缩，柱层析，得R-5-甲基-1-氨基茚满的乙酰基化合物89.6g，收率为94.7%。
2、酸解获得R-5-甲基-1-氨基茚满盐
取几次重复上一步骤制得的R-5-甲基-1-氨基茚满的乙酰基化合物94.6g加入到1000ml的乙醇和浓硫酸以体积比2:1混合的溶液中，氮气保护下加热回流，反应10小时后，点板检测R-5-甲基-1-氨基茚满的乙酰基化合物完全水解得R-5-甲基-1-氨基茚满硫酸盐。
3、碱化获得R-5-甲基-1-氨基茚满
往上步所得反应完全的溶液缓慢滴加氨水溶液，并进行搅拌，检测溶液PH值至13，停止添加氨水溶液，再加入300ML乙酸乙酯，分液，下层水液再次用100mL的乙酸乙酯萃取3次，将几次萃取得到的乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠进行干燥、浓缩得R-5-甲基-1-氨基茚满66.8g，收率为90.7%，HPLC检测最终产品的ee值为99.6%。
Claims (7)
1.动态动力学拆分制备R-5-甲基-1-氨基茚满其特征在于在高压釜中以褶皱念珠菌脂肪酶为生物拆分催化剂，D-(-)-O-乙酰基扁桃酸为酰基供体，KT-02为消旋催化剂，在氢气存在、一定温度下对以5-甲基-1-氨基茚满进行动态动力学拆分，将5-甲基-1-氨基茚满转化为R-5-甲基-1-氨基茚满酰基化合物，酰基化合物再经过氮气保护下的酸水解和碱游离即可得到R-5-甲基-1-氨基茚满，且最终产品的光学纯度大于99%;根据所述，其反应方程式如下：
。
2.根据权利要求1所述动态动力学拆分制备R-5-甲基-1-氨基茚满其特征在于：权利要求1中所述的生物拆分催化剂为褶皱念珠菌脂肪酶，反应体系中加入量为5-甲基-1-氨基茚质量的1%-10%。
3.根据权利要求1所述动态动力学拆分制备R-5-甲基-1-氨基茚满其特征在于：权利要求1中所述的溶剂为甲苯，其体积数为5-甲基-1-氨基茚质量数的5-20倍。
4.根据权利要求1所述动态动力学拆分制备R-5-甲基-1-氨基茚满其特征在于：权利要求1中所述的酰基供体为D-(-)-O-乙酰基扁桃酸，其与5-甲基-1-氨基茚的投料比为摩尔比1:1~2.0。
5.根据权利要求1所述动态动力学拆分制备R-5-甲基-1-氨基茚满其特征在于：权利要求1中所述的消旋催化剂为KT-02，反应体系中加入量为5-甲基-1-氨基茚质量的5%-20%。
6.根据权利要求1所述动态动力学拆分制备R-5-甲基-1-氨基茚满其特征在于：权利要求1中所述通入氢气的压力为1.0-2.0MPa。
7.根据权利要求1所述动态动力学拆分制备R-5-甲基-1-氨基茚满其特征在于：权利要求1中所述的温度为45-70℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510506714.4A CN105154513A (zh) | 2015-08-18 | 2015-08-18 | 拆分制备r-5-甲基-1-氨基茚满的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510506714.4A CN105154513A (zh) | 2015-08-18 | 2015-08-18 | 拆分制备r-5-甲基-1-氨基茚满的方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105154513A true CN105154513A (zh) | 2015-12-16 |
Family
ID=54795556
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510506714.4A Pending CN105154513A (zh) | 2015-08-18 | 2015-08-18 | 拆分制备r-5-甲基-1-氨基茚满的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105154513A (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104151171A (zh) * | 2014-08-14 | 2014-11-19 | 陈永军 | 一种拆分制备光学纯r-1-萘乙胺的方法 |
| CN104388517A (zh) * | 2014-10-08 | 2015-03-04 | 王同俊 | R-扁桃酸及r-扁桃酸酰基化合物 |
-
2015
- 2015-08-18 CN CN201510506714.4A patent/CN105154513A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104151171A (zh) * | 2014-08-14 | 2014-11-19 | 陈永军 | 一种拆分制备光学纯r-1-萘乙胺的方法 |
| CN104388517A (zh) * | 2014-10-08 | 2015-03-04 | 王同俊 | R-扁桃酸及r-扁桃酸酰基化合物 |
Non-Patent Citations (7)
| Title |
|---|
| 丁奎岭 等: "《不对称催化新概念与新方法》", 28 February 2009, 化学工业出版社 * |
| 戴晓庭 等: "动态动力学拆分（R）-1-氨基茚满", 《有机化学》 * |
| 戴晓庭: "动态动力学拆分制备手性胺类化合物", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库（电子期刊）工程科技I辑》 * |
| 王雷 等: "动态动力学拆分制备手性化合物的研究进展", 《应用化工》 * |
| 石贤爱 等: "Candida rugosa脂肪酶催化（R,S）-2-辛醇酯交换反应的对映选择性", 《华南理工大学学报（自然科学版）》 * |
| 符思敏 等: "新型酰基供体用于酶法动力学拆分制备(R)-1-(2-萘基)乙胺的研究", 《有机化学》 * |
| 陈永军: "化学酶法催化仲醇的动态动力学拆分", 《中国优秀硕士学位论文全文数据库（电子期刊）工程科技I辑》 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104152525B (zh) | 一种拆分制备光学纯r‑1‑苯乙胺的方法 | |
| CN104263796B (zh) | 一种r‑1‑四氢萘胺的制备方法 | |
| CN104276956B (zh) | 一种s-1-四氢萘胺的制备方法 | |
| CN104263797B (zh) | R‑1‑四氢萘胺的制备 | |
| CN104263798B (zh) | S-1-四氢萘胺的制备 | |
| CN104151171B (zh) | 一种拆分制备光学纯r-1-萘乙胺的方法 | |
| CN105087742A (zh) | 动态动力学拆分制备r-6-羟基-1-氨基茚满 | |
| CN105154513A (zh) | 拆分制备r-5-甲基-1-氨基茚满的方法 | |
| CN105017035B (zh) | 动态动力学拆分制备(s)‑6‑羟基‑1‑氨基茚满 | |
| CN105063162A (zh) | 拆分制备r-6-甲氧基-1-氨基茚满 | |
| CN105087744A (zh) | S-5-甲基-1-氨基茚满制备方法 | |
| CN104262169B (zh) | R-2-四氢萘胺的制备 | |
| CN105061218B (zh) | 动态动力学拆分制备(s)‑1‑氨基茚满 | |
| CN105087745A (zh) | S-1-氨基茚满及其盐酸盐的制备方法 | |
| CN105063161A (zh) | 一种r-1-氨基茚满的制备方法 | |
| CN104263800B (zh) | S-2-四氢萘胺的制备方法 | |
| CN104263801B (zh) | 一种r-2-四氢萘胺的制备方法 | |
| CN104263802A (zh) | 动态动力学拆分制备s-1-四氢萘胺 | |
| CN105154514A (zh) | 动态动力学拆分制备(s)-5-甲基-1-氨基茚满 | |
| CN105063163A (zh) | 一种r-5-甲基-1-氨基茚满的制备方法 | |
| CN105087743A (zh) | 一种r-6-甲氧基-1-氨基茚满的制备方法 | |
| CN105063164A (zh) | S-6-甲氧基-1-氨基茚满制备方法 | |
| CN105002257A (zh) | S-6-羟基-1-氨基茚满制备方法 | |
| CN104164470B (zh) | 一种拆分制备光学纯r-1-萘乙胺的方法 | |
| CN105018560A (zh) | 动态动力学拆分制备(s)-6-甲氧基-1-氨基茚满 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20151216 |