CN102070473B - 一种d-缬氨酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种D-缬氨酸的合成方法。以异丁醛为起始原料，经氰化制备2-氨基-3-甲基丁腈；再采用无机碱和酮催化剂催化水解得到混旋的游离碱(±)-2-氨基-3-甲基丁酰胺；用拆分剂L-DBTA，在丙酮与水的混合溶剂中拆分，得到光学活性的D-2-氨基-3-甲基丁酰胺L-DBTA盐固体；再经酸化分离拆分剂，回流水解精制得到D-2-氨基-3-甲基丁酸，即D-缬氨酸。本发明方法原材料价廉易得，操作简便，成本低，对环境的污染少，适宜工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体的制备，具体涉及手性氨基酸D-缬氨酸的合成方法。
背景技术
D-缬氨酸，又名D-2-氨基-3-甲基丁酸，是一种重要的手性化合物，作为化工中间体被广泛用于药物和农业杀虫剂的合成，如抗癌药物二芳基硼酸，新型杀虫剂拟除虫菊酯的合成等。由于D-缬氨酸中的二碘邻苯二酰具有抗菌活性，因此，它的青霉胺衍生物是一种有效的爱滋病治疗药物。
此外，D-缬氨酸又是一种重要的有机手性源，主要应用于手性药物、手性添加剂和手性助剂等领域。目前主要用于生产新型广谱抗生素、D-缬氨醇及多肽合成，在某些手性化合物的不对称合成过程中具有不可替代的重要作用，。
通常，D-缬氨酸的制备有微生物不对称转化法和化学拆分法。
如CN200810054825采用构建基因工程菌制备D-缬氨酸的方法。CN03132137采用化学拆分的方法制备D-缬氨酸：用D-DBTA拆分混旋的DL-缬氨酸，经沉淀、游离等步骤得到D-缬氨酸。但该方法用酸水作溶剂，对拆分体系的酸度较难控制，导致拆分收率和产品质量不稳定，生产上受到一定限制。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计纯度高、收率高、质量稳定的D-缬氨酸的合成方法。
本发明提供一种D-缬氨酸的合成方法。
本发明方法以异丁醛、氰化钠为起始原料，在氨水中经斯特雷克反应得到2-氨基-3-甲基丁腈；2-氨基-3-甲基丁腈经水解酰胺化，制得混旋的游离碱(±)-2-氨基-3-甲基丁酰胺；再经化学拆分方法得到D-2-氨基-3-甲基丁酰胺；进一步水解得到D-缬氨酸。
本发明方法包括如下步骤：
(1)氰化：异丁醛、氰化钠和氯化铵在氨水中，于35～40℃反应3～8小时，经萃取脱溶得到2-氨基-3-甲基丁腈；
(2)酰胺化：将2-氨基-3-甲基丁腈在醇与水的混合溶剂中，经无机碱和酮催化剂催化水解，得到混旋的游离碱(±)-2-氨基-3-甲基丁酰胺；
(3)拆分：混旋的游离碱(±)-2-氨基-3-甲基丁酰胺用拆分剂L-DBTA在丙酮和水的混合溶剂中进行拆分，得到光学活性的D-2-氨基-3-甲基丁酰胺；
(4)水解：将D-2-氨基-3-甲基丁酰胺盐酸回流水解，再经过阳离子交换柱、洗脱、脱色，浓缩，过滤，干燥等后处理得到D-缬氨酸。
通常，现有技术中氰基水解为酰胺的方法是采用在浓硫酸中，加热的条件下制备。但是该方法浓硫酸用量大、具有强腐蚀性，操作上有危险性，后处理繁琐，废水量大，不利于生产。
本发明对于氰基水解为酰胺的方法作了改进，将2-氨基-3-甲基丁腈在醇和水的混合溶剂中，在无机碱和酮类合用的催化剂催化下，得到2-氨基-3-甲基丁酰胺。
本发明所述步骤(2)2-氨基-3-甲基丁腈的酰胺化的溶剂为低级醇，如无水甲醇、无水乙醇、无水丙醇、无水异丙醇、无水正丁醇或无水叔丁醇与水的混合物，醇与水的混合体积百分比为50％～99％，首选为75％～90％；。
2-氨基-3-甲基丁腈的酰胺化的溶剂的用量与底物的重量比为0.5～50∶1，首选为1.0～10∶1。
2-氨基-3-甲基丁腈的酰胺化的无机碱催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡。无机碱催化剂的用量与2-氨基-3-甲基丁腈的重量比为0.01～1.0∶1，首选为0.05～0.5∶1。
2-氨基-3-甲基丁腈的酰胺化的酮催化剂为丙酮或2-丁酮。酮催化剂的用量与2-氨基-3-甲基丁腈的重量比为0.1～5.0∶1，首选为0.5～2.0∶1。
2-氨基-3-甲基丁腈酰胺化的反应温度为-50～50℃，首选为-10～10℃。反应时间为0.5～24小时，首选为5～10小时。
本发明所述步骤(3)混旋的游离碱(±)-2-氨基-3-甲基丁酰胺拆分所用的拆分剂为L-DBTA(L-二苯甲酰酒石酸)。
拆分用的溶剂为丙酮与水的混合物，丙酮与水体积百分比为50％～99％∶50％～1％，首选为80％～95％∶20％～5％。拆分的溶剂用量与2-氨基-3-甲基丁酰胺的重量比为1～20∶1，首选为5～10∶1。拆分的温度为室温至所使用溶剂的沸点，优选为25～40℃。
本发明所述步骤(4)将D-2-氨基-3-甲基丁酰胺在盐酸中回流水解，反应液经732型阳离子交换柱，用5～25％浓度的氨水洗脱，洗脱液加入活性炭在60～70℃脱色，减压浓缩蒸除部分溶剂水后，冷却至-10～10℃，过滤，80～90℃真空干燥，得到D-2-氨基-3-甲基丁酸，即D-缬氨酸。
本发明各步骤涉及减压浓缩时的温度为35℃-40℃。
本发明方法优点：1、2-氨基-3-甲基丁腈的酰胺化采用碱和酮催化水解的方法，溶剂和催化剂用量少，三废少，减少了对环境的污染；2、拆分时采用丙酮和水作为混合溶剂，使拆分收率达到45％以上，产品手性纯度ee值≥99％；3、各步原材料价廉易得，单元操作简单安全，后处理方便，设备要求低，适合工业化大生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步说明，但并非限制本发明的应用范围。
实施例1：
1.1制备2-氨基-3-甲基丁腈：
在1000ml烧瓶中，加入30％氰化钠水溶液200克，氯化铵86.4g，25％氨水111克，搅拌使固体溶解，冷却至0℃，滴加100.4g异丁醛，滴加完毕，加热至40℃，反应5小时。用600ml二氯甲烷分三次萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，在35℃减压浓缩将溶剂蒸除，残余液体即2-氨基-3-甲基丁腈119g，收率87.4％。
1.2制备2-氨基-3-甲基丁酰胺：
在500ml烧瓶中，加入氢氧化钠6.66克，甲醇250ml，蒸馏水30克，搅拌使固体溶解，加入2-氨基-3-甲基丁腈42.5g，冷却至0℃以下，加入丙酮29克，在0～5℃反应6小时，38℃减压浓缩回收溶剂，加入100ml蒸馏水，再用500ml氯仿分三次萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，在38℃减压浓缩将溶剂蒸除，得到半固体38g，收率75.5％。
1.3制备2-氨基-3-甲基丁酰胺：
在500ml烧瓶中，加入氢氧化钠6.66克，甲醇200ml，蒸馏水22.6克，搅拌使固体溶解，加入2-氨基-3-甲基丁腈42.5g，冷却至0℃以下，加入丙酮29克，在0～5℃反应6小时，减压浓缩回收溶剂，加入100ml蒸馏水，再用500ml氯仿分三次萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，在40℃减压浓缩将溶剂蒸除，得到半固体41g，收率81.5％。
1.4制备2-氨基-3-甲基丁酰胺：
在500ml烧瓶中，加入氢氧化钠6.66克，乙醇200ml，蒸馏水22.6克，搅拌使固体溶解，加入2-氨基-3-甲基丁腈42.5g，冷却至0℃以下，加入丙酮29克，在0～5℃反应6小时，40℃减压浓缩回收溶剂，加入100ml蒸馏水，再用500ml氯仿分三次萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，在40℃减压浓缩将溶剂蒸除，得到半固体38g，收率75.5％。
1.5制备D-缬氨酸：
在500ml烧瓶中，加入70g 2-氨基-3-甲基丁酰胺，350ml丙酮，40ml蒸馏水，加入108g L-DBTA，加热至回流1小时，冷却至室温，搅拌2小时，过滤，用适量丙酮洗涤，滤饼为D-2-氨基-3-甲基丁酰胺L-DBTA盐固体，在50～60℃真空干燥，得固体129克。
将D-2-氨基-3-甲基丁酰胺L-DBTA盐固体悬浮于30％盐酸中，室温搅拌3小时，过滤，滤饼为L-DBTA，可回收套用。滤液加热至回流24小时，上732型阳离子交换柱，用10％氨水洗脱，洗脱液加入活性炭在60～70℃脱色1小时，40℃减压浓缩至100ml，冷却至-10～10℃，搅拌1小时，过滤，80～90℃真空干燥，得到D-2-氨基-3-甲基丁酸，即D-缬氨酸25g，收率72％，[a]＝-27.2°(c＝5，5N HCl)，光学纯度99.2％
实施例2：
2.1制备2-氨基-3-甲基丁腈：
在5000ml烧瓶中，加入30％氰化钠水溶液1000克，氯化铵500g，25％氨水600克，搅拌使固体溶解，冷却至0℃，滴加500g异丁醛，滴加完毕，加热至40℃，反应5小时。用3000ml二氯甲烷分三次萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，在35℃减压浓缩将溶剂蒸除，，残余液体即2-氨基-3-甲基丁腈578g，收率85％。
2.2制备2-氨基-3-甲基丁酰胺：
在1000ml烧瓶中，加入氢氧化钠14克，甲醇500ml，蒸馏水50克，搅拌使固体溶解，加入2-氨基-3-甲基丁腈85g，冷却至0℃以下，加入丙酮60克，在0～5℃反应5小时，38℃减压浓缩回收溶剂，加入200ml蒸馏水，再用1000ml氯仿分三次萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，在38℃减压浓缩将溶剂蒸除，得到半固体85g，收率84.5％。
2.3制备2-氨基-3-甲基丁酰胺：
在500ml烧瓶中，加入氢氧化钠6.66克，甲醇200ml，蒸馏水22.6克，搅拌使固体溶解，加入2-氨基-3-甲基丁腈42.5g，冷却至0℃以下，加入2-丁酮40克，在0～5℃反应8小时，40℃减压浓缩回收溶剂，加入100ml蒸馏水，再用500ml氯仿分三次萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，在40℃减压浓缩将溶剂蒸除，，得到半固体35g，收率69.5％。
2.4制备2-氨基-3-甲基丁酰胺：
在500ml烧瓶中，加入氢氧化钠6.66克，乙醇200ml，蒸馏水22.6克，搅拌使固体溶解，加入2-氨基-3-甲基丁腈42.5g，冷却至0℃以下，加入2-丁酮40克，在0～5℃反应8小时，40℃减压浓缩回收溶剂，加入100ml蒸馏水，再用500ml氯仿分三次萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，在40℃减压浓缩将溶剂蒸除，，得到半固体31.8g，收率63.1％。
2.5制备D-缬氨酸：
在1000ml烧瓶中，加入150g 2-氨基-3-甲基丁酰胺，700ml丙酮，70ml蒸馏水，加入231g L-DBTA，加热至回流1小时，冷却至20～25℃，搅拌2小时，过滤，用适量丙酮洗涤，滤饼为D-2-氨基-3-甲基丁酰胺L-DBTA盐固体，在50～60℃真空干燥，得固体280克。
将D-2-氨基-3-甲基丁酰胺L-DBTA盐固体悬浮于30％盐酸中，室温搅拌3小时，过滤，滤饼为L-DBTA，可回收套用。滤液加热至回流24小时，上732型阳离子交换柱，用10％氨水洗脱，洗脱液加入活性炭在60～70℃脱色1小时，40℃减压浓缩至200ml，冷却至-10～10℃，搅拌1小时，过滤，80～90℃真空干燥，得到D-2-氨基-3-甲基丁酸，即D-缬氨酸55g，收率74％，[a]＝-27.5°(c＝5，5N HCl)，光学纯度99.3％。
Claims (12)
1.一种D-缬氨酸的合成方法，其特征在于该方法包括下列步骤：
(1)氰化：异丁醛、氰化钠和氯化铵在氨水中，于35～40℃反应3～8小时，经萃取脱溶得到2-氨基-3-甲基丁腈；
(2)酰胺化：将2-氨基-3-甲基丁腈在醇与水的混合溶剂中，经氢氧化钠和丙酮或氢氧化钠和2-丁酮催化剂催化水解，得到混旋的游离碱(±)-2-氨基-3-甲基丁酰胺；
(3)拆分：游离碱(±)-2-氨基-3-甲基丁酰胺用拆分剂L-DBTA在丙酮和水的混合溶剂中进行拆分，得到光学活性的D-2-氨基-3-甲基丁酰胺-L-DBTA盐；
(4)水解：将D-2-氨基-3-甲基丁酰胺-L-DBTA盐加入盐酸回流水解，再经过阳离子交换柱、洗脱、脱色，浓缩，过滤，干燥得到D-缬氨酸。
2.根据权利要求1所述的一种D-缬氨酸的合成方法，其特征在于所述步骤(2)2-氨基-3-甲基丁腈的酰胺化的溶剂为无水甲醇、无水乙醇、无水丙醇、无水异丙醇、无水正丁醇或无水叔丁醇与水的混合物，醇与水的混合体积百分比为50％～99％。
3.根据权利要求2所述的一种D-缬氨酸的合成方法，其特征在于所述步骤(2)2-氨基-3-甲基丁腈的酰胺化的溶剂醇与水的混合体积百分比为75％～90％。
4.根据权利要求1的合成方法，其特征在于所述步骤(2)2-氨基-3-甲基丁腈的酰胺化的氢氧化钠催化剂的用量与2-氨基-3-甲基丁腈的重量比为0.01～1.0∶1；所述2-氨基-3-甲基丁腈的酰胺化的丙酮或2-丁酮催化剂的用量与2-氨基-3-甲基丁腈的重量比为0.1～5.0∶1。
5.根据权利要求4的合成方法，其特征在于所述步骤(2)2-氨基-3-甲基丁腈的酰胺化的氢氧化钠催化剂的用量与2-氨基-3-甲基丁腈的重量比为0.05～0.5∶1；所述2-氨基-3-甲基丁腈的酰胺化的丙酮或2-丁酮催化剂的用量与2-氨基-3-甲基丁腈的重量比为0.5～2.0∶1。
6.根据权利要求1所述的一种D-缬氨酸的合成方法，其特征在于所述步骤(2)2-氨基-3-甲基丁腈的酰胺化的溶剂用量与2-氨基-3-甲基丁腈的重量比为0.5～50∶1。
7.根据权利要求6所述的一种D-缬氨酸的合成方法，其特征在于所述步骤(2)2-氨基-3-甲基丁腈的酰胺化的溶剂用量与2-氨基-3-甲基丁腈的重量比为1.0～10∶1。
8.根据权利要求1所述的一种D-缬氨酸的合成方法，其特征在于所述步骤(2)2-氨基-3-甲基丁腈的酰胺化的反应温度为-50～50℃；时间为0.5～24小时。
9.根据权利要求8所述的一种D-缬氨酸的合成方法，其特征在于所述步骤(2)2-氨基-3-甲基丁腈的酰胺化的反应温度为-10～10℃；时间为5～10小时。
10.根据权利要求1所述的一种D-缬氨酸的合成方法，其特征在于所述步骤(3)拆分用的溶剂为丙酮与水的混合物，丙酮与水的体积百分比为50％～99％∶50％～1％；溶剂用量与游离碱(±)-2-氨基-3-甲基丁酰胺的重量比为1～20∶1；拆分的温度为室温至所使用溶剂的沸点。
11.根据权利要求10所述的合成方法，其特征在于所述步骤(3)拆分的溶剂丙酮与水的体积百分比为80％～95％∶20％～5％；溶剂用量与游离碱(±)-2-氨基-3-甲基丁酰胺的重量比为5～10∶1，拆分的温度为25～40℃。
12.根据权利要求1所述的一种D-缬氨酸的合成方法，其特征在于所述步骤(4)将D-2-氨基-3-甲基丁酰胺在盐酸中回流水解，反应液经732型阳离子交换柱，用5～25％浓度的氨水洗脱，洗脱液加入活性炭在60～70℃脱色，减压浓缩蒸除部分溶剂水后，冷却至-10～10℃，过滤，80～90℃真空干燥，得到D-2-氨基-3-甲基丁酸，即D-缬氨酸。
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