CN103145572A - 天然产物氯化γ-正缬氨酸盐酸盐的不对称合成方法 - Google Patents
天然产物氯化γ-正缬氨酸盐酸盐的不对称合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103145572A CN103145572A CN201310089263XA CN201310089263A CN103145572A CN 103145572 A CN103145572 A CN 103145572A CN 201310089263X A CN201310089263X A CN 201310089263XA CN 201310089263 A CN201310089263 A CN 201310089263A CN 103145572 A CN103145572 A CN 103145572A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- butoxycarbonyl amino
- tert
- natural product
- mmol
- asymmetric synthesis
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Images
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及天然产物氯化γ-正缬氨酸盐酸盐的不对称合成方法。一种天然产物氯化γ-正缬氨酸盐酸盐的不对称合成方法，从手性丁氧羰基保护的L-烯丙基甘氨酸出发，利用已知的卤内酯化反应具有较高的非对映选择性，建立了第二个手性中心。随后将丁内酯开环水解并保护羧基后，继而完成羟基化合物转化成构型反转的氯代化合物，从而构建了天然产物的主要骨架。随后，在氯化氢的醋酸溶液中，一次性脱掉所有保护基并防止内酯化，最终得到目标化合物氯化γ-正缬氨酸盐酸盐。
Description
技术领域
本发明涉及天然产物氯化γ-正缬氨酸（γ--Chloronorvaline）盐酸盐的不对称合成方法。
背景技术
氨基酸是构成生物体蛋白质并同生命活动有关的物质，与生物的生命活动有着密切的关系。随着越来越多的具有生物功能的活性多肽的发现，高科技生命学科突破性的发展，对于氨基酸，特别是具有特殊结构的氨基酸的需求越来越大，现有的氨基酸品种已远远不能满足需求。因此，开发出越来越多的氨基酸已成为一个非常活跃的研究领域。
γ-Chloronorvaline (AL-719)和γ-hydroxynorvalinelactone (AL-719Y)是从灰孢链霉菌（Streptomyces griseosporeus）AL-719的培养基中分离出来的氨基酸(The Journal of Antibiotics, 1980, 33, 1249-1255)。其中，AL-719在合成培养基中显示出抗菌活性，尤其是对绿脓杆菌（Pseudomonas aeruginosa），而且该活性和L-亮氨酸显示出的活性刚好相反，AL-719Y是AL-719在生物体内转化后的产物。
Wieland 等通过光化学氯化L-正缬氨酸的方式，合成得到AL-719及其非对映异构体的混合物，然而并没有分离出AL-719 (Liebigs Ann. Chem., 1973, 560-565)。 Easton等也通过类似自由基反应得到AL-719及其异构体的混合物，但依然没有分离出AL-719 (Journal of the American Chemical Society, 2009, 131, 11323-11325)。
发明内容
本发明目的在于：提供一种天然产物氯化γ-正缬氨酸盐酸盐的不对称合成方法。
本发明目的通过下述技术方案实现：
一种天然产物氯化γ-正缬氨酸盐酸盐（γ-Chloronorvaline (AL-719)的盐酸盐）的不对称合成方法，从手性丁氧羰基（Boc）保护的L-烯丙基甘氨酸出发，利用已知的卤内酯化反应，合成路线为：
具体包括下述步骤：
步骤1：叔丁氧羰基（Boc）保护的L-烯丙基甘氨酸和N-溴代丁二酰亚胺（NBS）反应，得到卤内酯化的产物1；
步骤1：保护的L-烯丙基甘氨酸和N-溴代丁二酰亚胺反应，得到卤内酯化的产物1(Journal of the American Chemical Society, 1986, 108, 6041-6043; Tetrahedron, 1993, 49, 6195-6222; Tetrahedron Letters, 1986, 27, 6079-6082; Tetrahedron Letters, 1997, 38, 1643-1646) ；
步骤2：将步骤1得到的卤内酯化的产物1经过三丁基锡氢和偶氮二异丁腈（AIBN）的自由基反应脱溴得到内酯化合物2；
步骤3：将步骤2得到的内酯化合物2经氢氧化锂水解后，和叔丁基溴反应（tert-BuBr），生成氨基酸的叔丁酯：(2S)-叔丁氧羰基氨基-(4R)-羟基戊酸叔丁酯；
步骤4：将步骤3得到的(2S)-叔丁氧羰基氨基-(4R)-羟基戊酸叔丁酯经过三苯基膦和四氯化碳处理后，生成(2S)-叔丁氧羰基氨基-(4S)-氯戊酸叔丁酯；
步骤5：将步骤4得到的(2S)-叔丁氧羰基氨基-(4S)-氯戊酸叔丁酯经过氯化氢的醋酸溶液处理后，脱掉氨基和羧基的保护基，得到最终产物氯化γ-正缬氨酸（γ--Chloronorvaline）盐酸盐。
其中，所述的步骤3中水解所用溶剂包括醇、酯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺（DMF）、腈或水；所用的氢氧化锂由氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸钠代替。
所述的步骤4中四氯化碳由氯仿、二氯甲烷、卤代芳烃、卤代烷烃或四氢呋喃代替；所用的试剂三苯基膦由2-甲基三苯基膦、三正丁基膦或三环己基膦代替。
所述的步骤5中使用溶剂为乙酸乙酯、乙醚、四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、卤代芳烃、卤代烷烃、四氢呋喃；所用试剂为氯化氢的溶液，包括但不仅限于的醋酸溶液、二氧六环溶液、四氢呋喃溶液、乙酸乙酯溶液、氯仿溶液、二氯甲烷溶液、乙醚溶液、醇溶液、水溶液三苯基膦、2-甲基三苯基膦、三正丁基膦、三环己基膦。
本发明的有益效果：本发明从Boc-L-烯丙基甘氨酸出发，利用已知的卤内酯化反应具有较高的非对映选择性，建立了第二个手性中心；然后，将丁内酯开环水解并保护羧基后，继而完成羟基化合物转化成构型反转的氯代化合物，从而构建了天然产物的主要骨架；最后，在氯化氢的醋酸溶液中，一次性脱掉所有保护基并防止内酯化，最终得到目标化合物 γ-Chloronorvaline (AL-719)的盐酸盐。
具体实施方式
1：(2S,4R)-2-叔丁氧羰基氨基-4-甲基丁内酯的制备：
向1 L三口烧瓶中加入(2S,4S)-2-叔丁氧羰基氨基-4-溴甲基丁内酯 (20.0 g， 68 mmol)，干燥甲苯 (400 mL)和AIBN (11.2 g，68.3 mmol) 后，置换氮气；用针管加入正丁基锡氢 (19.9 g, 68.3 mmol)；加毕，升温到80°C，反应30分钟后，LC-MS分析显示没有原料。
加入水 (400 mL)淬灭反应，萃取，取有机相，水相再用乙酸乙酯（EtOAc）400 mL×3萃取，有机相合并后，依次用水400 mL和饱和食盐水(400 mL洗涤有机相，有机相干燥，过滤。硅胶柱层析得产物(2S,4R)-2-叔丁氧羰基氨基-4-甲基丁内酯11.0 g，产率75%。
1H NMR (CDCl3): d 5.12 (m, 1H), 4.61~4.45 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 1.83~1.68 (m, 1H), 1.48~1.44 (m, 12H)。
2：(2S,4R)-2-叔丁氧羰基氨基-4-羟基戊酸叔丁酯的制备：
向100 mL三口烧瓶中加入(2S,4R)-2-叔丁氧羰基氨基-4-甲基丁内酯 (1.8 g, 8.36 mmol)，四氢呋喃（THF）50 mL，水10 mL和氢氧化锂(0.4 g, 10 mmol，室温搅拌过夜；
次日，LC-MS分析显示内酯水解完全，直接旋干，得到2.2 g发泡状固体，将该固体溶解在氮氮二甲基甲酰胺(DMF) 100 mL中，依次加入叔丁基溴 (28.2 g, 0.28 mmol)，碳酸钾 (13.7 g, 0.1 mol)和四丁基溴化铵 (2.7 g, 8.3 mmol)；氮气保护下，升温到50°C，反应过夜。次日，加入水 (500 mL), 混合物用EtOAc 500 mL萃取；水相再用EtOAc 100 mL×3萃取，合并有机相，再用水 100 mL×3洗有机相；有机相干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离得产物(2S,4R)-2-叔丁氧羰基氨基-4-羟基戊酸叔丁酯0.9 g, 产率37%。
1H NMR (CDCl3): d 5.42~5.39 (m, 1H), 4.42~4.37 (m, 1 H), 3.85~3.80 (m, 2H) 1.90~1.81 (m, 1H), 1.48~1.30 (m, 19H), 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 3H)。
本步骤中水解所用溶剂四氢呋喃也可为醇、酯、二甲基甲酰胺（DMF）、晴或水；所用的碳酸钾也可由氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂或碳酸钠代替。
3：(2S,4S)-2-叔丁氧羰基氨基-4-氯戊酸叔丁酯的制备：
向250 mL三口烧瓶中加入(2S,4R)-2-叔丁氧羰基氨基-4-羟基戊酸叔丁酯 5.0 g, 17.3 mmol，用乙腈 100 mL溶解后，加入CCl4 100 mL和三苯基膦6.8 g, 26 mmol，室温搅拌过夜；
次日，浓缩反应液，除去大部分溶剂后，硅胶柱层析，得到产物1.9 g，产率36%。
1H NMR (CDCl3): d 5.01 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.18~4.09 (m, 1H), 2.20~1.95 (m, 2H), 1.56 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 1.54~1.46 (m, 19H)。
本步骤中四氯化碳（CCl4）也可由氯仿、二氯甲烷、卤代芳烃、卤代烷烃或四氢呋喃代替；所用的试剂三苯基膦也可由2-甲基三苯基膦、三正丁基膦或三环己基膦代替。
4：γ-Chloronorvaline盐酸盐的制备：
向100 mL圆底烧瓶中加入(2S,4S)-2-叔丁氧羰基氨基-4-氯戊酸叔丁酯 1.9 g, 6.2 mmol，三氯甲烷（又称：氯仿）10 mL和氯化氢的醋酸溶液 10 mL，室温搅拌3小时后，过滤，得产物γ-Chloronorvaline盐酸盐0.6 g, 产率51%。
1H NMR (DMSO-d 6 ): d 8.63 (br s, 3H), 4.45~4.39 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 2.27~2.17 (m, 2H), 1.52 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
DEPT 135 (DMSO-d 6 ): d 54.8 (CH), 49.8 (CH), 40.2 (CH2), 25.0 (CH3)。
本步骤中使用的溶剂氯仿也可为乙酸乙酯、乙醚、四氯化碳、二氯甲烷、卤代芳烃、卤代烷烃、四氢呋喃；所用试剂为氯化氢的溶液，包括但不仅限于的醋酸溶液、二氧六环溶液、四氢呋喃溶液、乙酸乙酯溶液、氯仿溶液、二氯甲烷溶液、乙醚溶液、醇溶液、水溶液三苯基膦、2-甲基三苯基膦、三正丁基膦、三环己基膦。
Claims (10)
1.一种天然产物氯化γ-正缬氨酸盐酸盐的不对称合成方法，从手性丁氧羰基保护的L-烯丙基甘氨酸出发，利用已知的卤内酯化反应，合成路线为：
2.根据权利要求1所述的天然产物氯化γ-正缬氨酸盐酸盐的不对称合成方法，其特征在于：包括下述步骤：
步骤1：叔丁氧羰基保护的L-烯丙基甘氨酸和N-溴代丁二酰亚胺反应，得到卤内酯化的产物1；
步骤2：将步骤1得到的卤内酯化的产物1经过三丁基锡氢和偶氮二异丁腈的自由基反应脱溴得到内酯化合物2；
步骤3：将步骤2得到的内酯化合物2经氢氧化锂水解后，和叔丁基溴反应，生成氨基酸的叔丁酯：(2S)-叔丁氧羰基氨基-(4R)-羟基戊酸叔丁酯；
步骤4：将步骤3得到的(2S)-叔丁氧羰基氨基-(4R)-羟基戊酸叔丁酯经过三苯基膦和四氯化碳处理后，生成(2S)-叔丁氧羰基氨基-(4S)-氯戊酸叔丁酯；
步骤5：将步骤4得到的(2S)-叔丁氧羰基氨基-(4S)-氯戊酸叔丁酯经过氯化氢的醋酸溶液处理后，脱掉氨基和羧基的保护基，得到最终产物氯化γ-正缬氨酸盐酸盐。
3.根据权利要求2所述的天然产物氯化γ-正缬氨酸盐酸盐的不对称合成方法，其特征在于，所述的步骤3中水解所用溶剂包括醇、酯、四氢呋喃、二甲基甲酰胺（DMF）、腈或水；所用的氢氧化锂由氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸钠代替。
4.根据权利要求2所述的天然产物氯化γ-正缬氨酸盐酸盐的不对称合成方法，其特征在于，所述的步骤4中四氯化碳由氯仿、二氯甲烷、卤代芳烃、卤代烷烃或四氢呋喃代替；所用的试剂三苯基膦由2-甲基三苯基膦、三正丁基膦或三环己基膦代替。
5.根据权利要求2所述的天然产物氯化γ-正缬氨酸盐酸盐的不对称合成方法，其特征在于，所述的步骤5中使用溶剂为乙酸乙酯、乙醚、四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、卤代芳烃、卤代烷烃、四氢呋喃；所用试剂为氯化氢的溶液，包括但不仅限于的醋酸溶液、二氧六环溶液、四氢呋喃溶液、乙酸乙酯溶液、氯仿溶液、二氯甲烷溶液、乙醚溶液、醇溶液、水溶液三苯基膦、2-甲基三苯基膦、三正丁基膦、三环己基膦。
6.根据权利要求2所述的天然产物氯化γ-正缬氨酸盐酸盐的不对称合成方法，其特征在于，所述的卤内酯化的产物1为(2S,4S)-2-叔丁氧羰基氨基-4-溴甲基丁内酯，合成方法是：向1 L三口烧瓶中加入(2S,4S)-2-叔丁氧羰基氨基-4-溴甲基丁内酯20.0 g/68 mmol、干燥甲苯(400 mL和偶氮二异丁腈11.2 g/68.3 mmol后，置换氮气；用针管加入正丁基锡氢19.9 g/68.3 mmol；加毕，升温到80°C，反应30分钟后，加入水 400 mL淬灭反应；萃取，取有机相，水相再用乙酸乙酯400 mL萃取三次，有机相合并后，依次用水400 mL和饱和食盐水400 mL洗涤有机相，有机相干燥，过滤，得产物(2S,4R)-2-叔丁氧羰基氨基-4-甲基丁内酯。
7.根据权利要求6所述的天然产物氯化γ-正缬氨酸盐酸盐的不对称合成方法，其特征在于，将所述的(2S,4R)-2-叔丁氧羰基氨基-4-甲基丁内酯与四氢呋喃50 mL、水10 mL和氢氧化锂0.4 g/10 mmol，室温搅拌放置得到完全水解的(2S,4R)-2-叔丁氧羰基氨基-4-甲基丁内酯完全水解。
8.根据权利要求7所述的天然产物氯化γ-正缬氨酸盐酸盐的不对称合成方法，其特征在于，所述的水解的(2S,4R)-2-叔丁氧羰基氨基-4-甲基丁内酯和叔丁基溴反应，向100 mL三口烧瓶中加入(2S,4R)-2-叔丁氧羰基氨基-4-甲基丁内酯 (1.8 g, 8.36 mmol)，四氢呋喃（THF）50 mL，水10 mL和氢氧化锂(0.4 g, 10 mmol，室温搅拌放置至LC-MS分析显示内酯水解完全，直接旋干，得到2.2 g发泡状固体，将该固体溶解在氮氮二甲基甲酰胺100 mL中，依次加入叔丁基溴28.2 g/0.28 mmol，碳酸钾13.7 g/ 0.1 mol和四丁基溴化铵2.7 g/ 8.3 mmol；氮气保护下，升温到50°C，反应过夜；次日，加入水500 mL,混合物用乙酸乙酯500 mL萃取；水相再用乙酸乙酯100 mL萃取三次，合并有机相，再用水100 mL洗三次有机相；有机相干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离得产物(2S)-叔丁氧羰基氨基-（4R） -羟基戊酸叔丁酯。
9.根据权利要求8所述的天然产物氯化γ-正缬氨酸盐酸盐的不对称合成方法，其特征在于，所述的(2S)-叔丁氧羰基氨基-(4R)-羟基戊酸叔丁酯经过三苯基膦和四氯化碳处理的反应条件为：向250 mL三口烧瓶中加入(2S)-叔丁氧羰基氨基-（4R）-羟基戊酸叔丁酯 5.0 g, 17.3 mmol，用乙腈 100 mL溶解后，加入CCl4 100 mL和三苯基膦6.8 g, 26 mmol，室温搅拌过夜；次日，浓缩反应液，除去大部分溶剂后，硅胶柱层析，得到 (2S)-叔丁氧羰基氨基-(4S)-氯戊酸叔丁酯。
10.根据权利要求9所述的天然产物氯化γ-正缬氨酸盐酸盐的不对称合成方法，其特征在于，所述的步骤5中，向100 mL圆底烧瓶中加入所述的(2S)-叔丁氧羰基氨基-(4S)-氯戊酸叔丁酯1.9 g, 6.2 mmol，三氯甲烷10 mL和氯化氢的醋酸溶液 10 mL，室温搅拌3小时后，过滤，得氯化γ-正缬氨酸盐酸盐。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310089263XA CN103145572A (zh) | 2013-03-20 | 2013-03-20 | 天然产物氯化γ-正缬氨酸盐酸盐的不对称合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310089263XA CN103145572A (zh) | 2013-03-20 | 2013-03-20 | 天然产物氯化γ-正缬氨酸盐酸盐的不对称合成方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103145572A true CN103145572A (zh) | 2013-06-12 |
Family
ID=48543955
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310089263XA Pending CN103145572A (zh) | 2013-03-20 | 2013-03-20 | 天然产物氯化γ-正缬氨酸盐酸盐的不对称合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103145572A (zh) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5642592A (en) * | 1979-09-13 | 1981-04-20 | Meiji Seika Kaisha Ltd | Novel antibiotic and its preparation |
| JPS61243050A (ja) * | 1985-04-19 | 1986-10-29 | Daicel Chem Ind Ltd | アミノ酸塩酸塩の製造法 |
| WO2002006224A1 (en) * | 2000-07-19 | 2002-01-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrrolidine-2-carboxylic acid hydrazide derivatives for use as metalloprotease inhibitors |
| CN102070473A (zh) * | 2009-11-20 | 2011-05-25 | 上海雅本化学有限公司 | 一种d-缬氨酸的合成方法 |
-
2013
- 2013-03-20 CN CN201310089263XA patent/CN103145572A/zh active Pending
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5642592A (en) * | 1979-09-13 | 1981-04-20 | Meiji Seika Kaisha Ltd | Novel antibiotic and its preparation |
| JPS61243050A (ja) * | 1985-04-19 | 1986-10-29 | Daicel Chem Ind Ltd | アミノ酸塩酸塩の製造法 |
| WO2002006224A1 (en) * | 2000-07-19 | 2002-01-24 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrrolidine-2-carboxylic acid hydrazide derivatives for use as metalloprotease inhibitors |
| CN102070473A (zh) * | 2009-11-20 | 2011-05-25 | 上海雅本化学有限公司 | 一种d-缬氨酸的合成方法 |
Non-Patent Citations (8)
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Moni et al. | Ugi and Passerini reactions of biocatalytically derived chiral aldehydes: application to the synthesis of bicyclic pyrrolidines and of antiviral agent telaprevir | |
| CN103304437B (zh) | 一种无叠氮合成磷酸奥司他韦的方法 | |
| CN105085322B (zh) | Ahu‑377中间体的制备方法及其中间体和中间体的制备方法 | |
| CN107021955A (zh) | 苏沃雷生中间体化合物及其制备方法 | |
| CN102180823B (zh) | 一种精制脯氨酰胺的方法 | |
| CN107721866A (zh) | 一种依度沙班中间体的制备方法 | |
| CN106083803B (zh) | 一种海洋天然产物Puupehedione的合成方法 | |
| Chavan et al. | A concise and stereoselective synthesis of (+)-and (−)-deoxoprosophylline | |
| CN103304478B (zh) | 一类合成renieramycins型生物碱的中间体及其制备方法 | |
| CN105017048A (zh) | 一种含有四取代碳手性中心的α-氟烷基-α-氨基酸类化合物及其制备方法 | |
| CN111393393A (zh) | 一种消旋β-芳基-γ-丁内酯类化合物的制备方法 | |
| CN103145572A (zh) | 天然产物氯化γ-正缬氨酸盐酸盐的不对称合成方法 | |
| CN104311560B (zh) | 一种替格瑞洛的制备方法 | |
| JP6548214B2 (ja) | アミノサリチルアルジミン配位子を金属に配位させた触媒及びこれを用いたヨード環化体の製造方法 | |
| CN105732648A (zh) | 一种吡咯并呋喃的含氮杂环化合物及合成方法 | |
| CN108239089A (zh) | 一种阿维巴坦钠的合成方法 | |
| CN106946724B (zh) | 单胺基抑制剂类中间体2-乙酰氨基-2-苄基丙二酸单乙酯的合成方法 | |
| CN101921237B (zh) | 一种4-乙基-2,3-双氧代哌嗪-1-甲酸酯的制备方法 | |
| CN106748917B (zh) | 一种手性亚磺酰胺配体及其制备方法和应用 | |
| CN105566424B (zh) | 一种二丁酰环磷腺苷钙的制备方法 | |
| CN106554301B (zh) | 一种沙格列汀关键中间体的制备方法 | |
| Breuning et al. | Enantioselective total synthesis of the tricyclic 9-oxabispidine (1R, 2S, 9S)-11-methyl-13-oxa-7, 11-diazatricyclo [7.3. 1.02, 7] tridecane | |
| CN101891731A (zh) | 一种奥洛他定e构型异构体的合成方法 | |
| CN105130870A (zh) | 一种l-焦谷氨酸苄酯的制备方法 | |
| EP2125765A1 (en) | Method of preparing taxane derivatives and intermediates used therein |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20130612 |