CN1651400A - 一种l－正缬氨酸的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种L－正缬氨酸的合成方法，以正丁醛和丙酮氰醇为主要起始原料，依次包括下述步骤：1)、氰基化：正丁醛与丙酮氰醇在碱性催化剂的作用下进行氰基化反应；2)、氨化：将上述得到的丁醛氰醇与液氨反应，然后再将反应所得液体进行脱氨、脱水；3)、氰基酰胺化：将上述所得到的氨基戊腈在浓硫酸中水解；然后再依次进行中和、萃取、浓缩步骤，得到外消旋氨基戊酰胺；4)、拆分；5)、重结晶；6)、水解：将上述所得的重结晶料用水溶解后与阳离子交换树脂进行离子交换，并进行水解；然后再用氨水将树脂上的料洗出，依次经过脱色、脱水、漂洗、干燥。本发明方法具有工艺简单、产量大、生产周期短等优点。

Description

一种L-正缬氨酸的合成方法

技术领域

本发明涉及一种有机化合物的合成方法，特别是一种氨基酸——L-正缬氨酸的合成方法。

背景技术

分子式如S-1所示的L-正缬氨酸，是合成药物培多普利(分子式如S-2所示)的关键中间体。现有的L-正缬氨酸的合成方法较少见于报道，专利JP7553587采用发酵法制取，产量约为3.7g/L，远低于一般发酵生产氨基酸的产量，难以满足工业化的生产需要。目前，该物质的化学合成法尚未见有采用。

发明内容

针对现有技术中存在的技术问题，本发明提供一种环境友好，工艺简单，成本低的L-正缬氨酸的合成方法。

本发明为达到以上目的，是通过这样的技术方案来实现的：提供一种L-正缬氨酸的合成方法，以正丁醛和丙酮氰醇为主要起始原料，依次包括下述步骤：

1)、氰基化：正丁醛与丙酮氰醇在碱性催化剂的作用下进行氰基化反应，丙酮氰醇与正丁醇的物质的量比为1∶1～1∶2，碱性催化剂用量为控制反应液的PH值为7～9，反应温度为0℃～15℃，反应时间为5h～15h，；然后依次经中和、浓缩操作，得到丁醛氰醇；

2)、氨化：将上述得到的丁醛氰醇与液氨反应，液氨与丁醛氰醇的物质的量比为2∶1～9∶1，反应温度5℃～50℃，反应时间5h～15h；然后再将反应所得液体进行脱氨、脱水，得到氨基戊腈；

3)、氰基酰胺化：将上述所得到的氨基戊腈在浓硫酸中、于50℃～150℃水解1h～3h，所述浓硫酸的用量为氨基戊腈重量的2～4倍；然后再依次进行中和、萃取、浓缩步骤，得到外消旋氨基戊酰胺；

4)、拆分：将外消旋氨基戊酰胺进行拆分，得到L-氨基戊酰胺酒石酸盐；

5)、重结晶：将所得L-氨基戊酰胺酒石酸盐在混合溶剂中重结晶；

6)、水解：将上述所得的重结晶料用水溶解后与阳离子交换树脂进行离子交换，并于温度50℃～150℃下进行水解，反应时间1h～3h；然后再用氨水将树脂上的料洗出，依次经过脱色、脱水、漂洗、干燥。

作为本发明的一种改进：步骤(3)即氰基酰胺化反应中，所用浓硫酸浓度为98～100％；所述中和步骤中所用碱为15％～35％的氨水，中和温度10℃～30℃、时间1h～3h；所述萃取步骤中萃取剂为四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿。

作为本发明的又一种改进：步骤(5)即重结晶步骤中，所述混合溶剂中为水和甲醇的混合物，L-氨基戊酰胺酒石酸盐、水、甲醇的重量比＝1/2/6～1/4/10。

作为本发明的又一种改进：步骤(6)既水解反应中，溶解所需水的重量为重结晶料的8～15倍；水解温度100℃～150℃，反应时间1h～2h；所述氨水的浓度为5％～10％。

作为本发明的又一种改进：步骤(1)即氰基化反应中，碱性催化剂为强碱的甲醇溶液，例如氢氧化钠的甲醇溶液或氢氧化钾的甲醇溶液。

本发明的合成方法，其合成路线如下：

本发明采用化学合成法生产L-正缬氨酸，生产工艺简单，原始生产设备投资小，成本低，采用常规的拆分方法就可以得到高质量的产品；与传统的发酵工艺相比，更是具有产量大，生产周期短、制作便捷等优点。

具体实施方式：

实施例1：一种L-正缬氨酸的合成方法，以正丁醛和丙酮氰醇为主要起始原料，依次经下述步骤制成：

(1)氰基化，即丁醛氰醇的制备：

将丙酮氰醇(8.5g，0.1mol)冷却至0℃，搅拌条件下滴加10％的氢氧化钾甲醇溶液，至PH值8左右时停止。控制温度在5～10℃，于20min内滴加正丁醛(7.92g，0.11mol)，滴加完毕后保持温度反应15h后停止(此时取反应液GC分析，丙酮氰醇含量＜1％，正丁醛含量＜3％)；反应结束后加入磷酸中和，调节PH值至3～3.3。过滤反应液，将滤液浓缩后直接用于下一步合成。

(2)氨化，即氨基戊腈的制备：

在高压釜中加入液氨(6.8g，0.4mol)，搅拌条件下用高压泵压入丁醛氰醇(9.9g，0.1mol)，控制温度50℃反应10小时(此时GC分析反应液，氨基戊腈含量60％以上)。反应结束后泄压出料，将反应液以无水硫酸钠干燥后，在旋转蒸发仪上脱除剩余氨气后出料，直接用于下一步反应。

(3)氰基酰胺化，即外消旋氨基戊酰胺的制备：

将上步所得氨基戊腈粗品(9.8g，0.1mol)于30min内滴加入32g 98％的浓硫酸中，滴加时控制温度在20℃以内，滴加完毕后，升温至100℃，并保持该温度反应1h后冷却至室温出料。将所得水解产物氨基戊酰胺硫酸盐于30min内滴加入50g 25％的氨水中，滴加过程中控制温度在20℃以内，滴加完毕后继续搅拌2h后加入30g四氢呋喃萃取。取上层四氢呋喃层在旋转蒸发仪上脱除溶剂后即得到外消旋氨基戊酰胺粗品，用于下步拆分。

(4)拆分：

将L-酒石酸(4g，0.027mol)溶于40g甲醇中，5℃以下缓慢滴加上步所得的外消旋氨基戊酰胺粗品。滴加完毕，继续反应2h后，出料过滤，滤饼即为拆分产物L-氨基戊酰胺酒石酸盐。

(5)重结晶：

将上述所得滤饼(即L-氨基戊酰胺酒石酸盐)与30g水、1g活性炭混合，40℃搅拌2h后过滤，滤液加入90g甲醇中进行重结晶，即得产物重结晶L-氨基戊酰胺酒石酸盐。

(6)水解，即L-正缬氨酸的制备：

将上步所得产物重结晶L-氨基戊酰胺酒石酸盐溶于10倍重量的水中，令溶液流经装有强酸性阳离子交换树脂的柱子中；完毕后以水将柱子洗至中性，回收洗液，经浓缩可得回收L-酒石酸。然后将柱子升温至100℃并保温1h，使酰胺水解；再以5％的氨水洗柱子，收集洗出液，至旋光度为0时停止收集。将洗出液以活性炭脱色后浓缩脱水，再经甲醇淋洗，干燥后即得成品L-正缬氨酸3.2g，分子式如S-1所示，比旋光度[α]_D ²⁰＝+22.6(c＝10，20％盐酸中)。

实施例2：一种L-正缬氨酸的合成方法，以正丁醛和丙酮氰醇为主要起始原料，依次经下述步骤制成：

(1)氰基化，即丁醛氰醇的制备：

将丙酮氰醇(8.5g，0.1mol)冷却至0℃，搅拌条件下滴加10％的氢氧化钾甲醇溶液，至PH值7左右时停止。控制温度在10～15℃，于20min内滴加正丁醛(14g，0.19mol)，滴加完毕后保持温度反应10h后停止；反应结束后加入磷酸中和，调节PH值至3～3.3。过滤反应液，将滤液浓缩后直接用于下一步合成。

(2)氨化，即氨基戊腈的制备：

在高压釜中加入液氨(11.9g，0.7mol)，搅拌条件下用高压泵压入丁醛氰醇(9.9g，0.1mol)，控制温度30℃反应15小时。反应结束后泄压出料，将反应液以无水硫酸钠干燥后，在旋转蒸发仪上脱除剩余氨气后出料，直接用于下一步反应。

(3)氰基酰胺化，即外消旋氨基戊酰胺的制备：

将上步所得氨基戊腈粗品(9.8g，0.1mol)于30min内滴加入38g100％的浓硫酸中，滴加时控制温度在20℃以内，滴加完毕后，升温至50℃，并保持该温度反应2h后冷却至室温出料。将所得水解产物氨基戊酰胺硫酸盐于30min内滴加入50g 35％的氨水中，滴加过程中控制温度在30℃以内，滴加完毕后继续搅拌3h后加入30g氯仿萃取。取下层氯仿层在旋转蒸发仪上脱除溶剂后即得到外消旋氨基戊酰胺粗品，用于下步拆分。

(4)拆分：

将L-酒石酸(4g，0.027mol)溶于40g甲醇中，10℃以下缓慢滴加上步所得的外消旋氨基戊酰胺粗品。滴加完毕，继续反应3h后，出料过滤，滤饼即为拆分产物L-氨基戊酰胺酒石酸盐。

(5)重结晶：

将上述所得滤饼(即L-氨基戊酰胺酒石酸盐)与60g水、1g活性炭混合，40℃搅拌2h后过滤，滤液加入150g甲醇中进行重结晶，即得产物重结晶L-氨基戊酰胺酒石酸盐。

(6)水解，即L-正缬氨酸的制备：

将上步所得产物重结晶L-氨基戊酰胺酒石酸盐溶于15倍重量的水中，令溶液流经装有阳离子交换树脂的柱子中；完毕后以水将柱子洗至中性，回收洗液，经浓缩可得回收L-酒石酸。然后将柱子升温至150℃并保温2h，使酰胺水解；再以10％的氨水洗柱子，收集洗出液，至旋光度为0时停止收集。将洗出液以活性炭脱色后浓缩脱水，再经甲醇淋洗，干燥后即得成品L-正缬氨酸2.4g，分子式如S-1所示，比旋光度[α]_D ²⁰＝+22.6(c＝10，20％盐酸中)。

实施例3：一种L-正缬氨酸的合成方法，以正丁醛和丙酮氰醇为主要起始原料，依次经下述步骤制成：

(1)氰基化，即丁醛氰醇的制备：

将丙酮氰醇(8.5g，0.1mol)冷却至0℃，搅拌条件下滴加10％的氢氧化钠甲醇溶液，至PH值9左右时停止。控制温度在0～5℃，于20min内滴加正丁醛(10.8g，0.15mol)，滴加完毕后保持温度反应5h后停止；反应结束后加入磷酸中和，调节PH值至3～3.3。过滤反应液，将滤液浓缩后直接用于下一步合成。

(2)氨化，即氨基戊腈的制备：

在高压釜中加入液氨(15.3g，0.9mol)，搅拌条件下用高压泵压入丁醛氰醇(9.9g，0.1mol)，控制温度5℃反应5小时。反应结束后泄压出料，将反应液以无水硫酸钠干燥后，在旋转蒸发仪上脱除剩余氨气后出料，直接用于下一步反应。

(3)氰基酰胺化，即外消旋氨基戊酰胺的制备：

将上步所得氨基戊腈粗品(9.8g，0.1mol)于30min内滴加入38g 99％的浓硫酸中，滴加时控制温度在20℃以内，滴加完毕后，升温至150℃，并保持该温度反应3h后冷却至室温出料。将所得水解产物氨基戊酰胺硫酸盐于30min内滴加入100g 15％的氨水中，滴加过程中控制温度在30℃以内，滴加完毕后继续搅拌1h后加入30g二氯甲烷萃取。取下层氯仿层在旋转蒸发仪上脱除溶剂后即得到外消旋氨基戊酰胺粗品，用于下步拆分。

(4)拆分：

将L-酒石酸(4g，0.027mol)溶于40g甲醇中，10℃以下缓慢滴加上步所得的外消旋氨基戊酰胺粗品。滴加完毕，继续反应3h后，出料过滤，滤饼即为拆分产物L-氨基戊酰胺酒石酸盐。

(5)重结晶：

将上述所得滤饼(即L-氨基戊酰胺酒石酸盐)与45g水、1g活性炭混合，40℃搅拌2h后过滤，滤液加入120g甲醇中进行重结晶，即得产物重结晶L-氨基戊酰胺酒石酸盐。

(6)水解，即L-正缬氨酸的制备：

将上步所得产物重结晶L-氨基戊酰胺酒石酸盐溶于8倍重量的水中，令溶液流经装有阳离子交换树脂的柱子中；完毕后以水将柱子洗至中性，回收洗液，经浓缩可得回收L-酒石酸。然后将柱子升温至125℃并保温1.5h，使酰胺水解；再以8％的氨水洗柱子，收集洗出液，至旋光度为0时停止收集。将洗出液以活性炭脱色后浓缩脱水，再经甲醇淋洗，干燥后即得成品L-正缬氨酸1.2g，分子式如S-1所示，比旋光度[α]_D ²⁰＝+22.6(c＝10，20％盐酸中)。

以上所述仅为本发明的若干个具体实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，还可以作出许多变型和改进，例如改变氨水溶液的浓度，所有的变型或改进均应视为本发明的保护范围。

Claims (6)

1、一种L-正缬氨酸的合成方法，其特征在于，以正丁醛和丙酮氰醇为主要起始原料，依次包括下述步骤：

1)、氰基化：正丁醛与丙酮氰醇在碱性催化剂的作用下进行氰基化反应，丙酮氰醇与正丁醇的物质的量比为1∶1～1∶2，碱性催化剂用量为控制反应液的PH值为7～9，反应温度为0℃～15℃，反应时间为5h～15h，；然后依次经中和、浓缩操作，得到丁醛氰醇；

2)、氨化：将上述得到的丁醛氰醇与液氨反应，液氨与丁醛氰醇的物质的量比为2∶1～9∶1，反应温度5℃～50℃，反应时间5h～15h；然后再将反应所得液体进行脱氨、脱水，得到氨基戊腈；

3)、氰基酰胺化：将上述所得到的氨基戊腈在浓硫酸中、于50℃～150℃水解1h～3h，所述浓硫酸的用量为氨基戊腈重量的2～4倍；然后再依次进行中和、萃取、浓缩步骤，得到外消旋氨基戊酰胺；

4)、拆分：将外消旋氨基戊酰胺进行拆分，得到L-氨基戊酰胺酒石酸盐；

5)、重结晶：将所得L-氨基戊酰胺酒石酸盐在混合溶剂中重结晶；

6)、水解：将上述所得的重结晶料用水溶解后与阳离子交换树脂进行离子交换，并于温度50℃～150℃下进行水解，反应时间1h～3h；然后再用氨水将树脂上的料洗出，依次经过脱色、脱水、漂洗、干燥。

2、根据权利要求1所述L-正缬氨酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(3)即氰基酰胺化反应中，所用浓硫酸浓度为98～100％；所述中和步骤中所用碱为15％～35％的氨水，中和温度10℃～30℃、时间1h～3h；所述萃取步骤中萃取剂为四氢呋喃、二氯甲烷或氯仿。

3、根据权利要求1或2所述L-正缬氨酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(5)即重结晶步骤中，所述混合溶剂中为水和甲醇的混合物，L-氨基戊酰胺酒石酸盐、水、甲醇的重量比＝1/2/6～1/4/10。

4、根据权利要求3所述L-正缬氨酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(6)既水解反应中，溶解所需水的重量为重结晶料的8～15倍；水解温度100℃～150℃，反应时间1h～2h；所述氨水的浓度为5％～10％。

5、根据权利要求4所述L-正缬氨酸的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)即氰基化反应中，碱性催化剂为强碱的甲醇溶液。

6、根据权利要求5所述L-正缬氨酸的合成方法，其特征在于：所述强碱的甲醇溶液为氢氧化钠的甲醇溶液或氢氧化钾的甲醇溶液。