CN113896643A - L-正缬氨酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种L‑正缬氨酸的制备方法。该L‑正缬氨酸的制备方法包括如下步骤：在第一溶剂和碱性催化剂存在条件下，正丁醛和氰基化试剂在第一微通道反应器中进行氰基化反应，得物料A；物料A去除碱性催化剂和第一溶剂后得物料B，物料B在第二溶剂存在下与液氨在第二微通道反应器中进行氨化反应，得物料C；物料C脱氨后得物料D，在第三溶剂存在下，物料D与碱溶液进行水解反应，得物料E；物料E去除未反应的碱和第三溶剂后得物料F，在第四溶剂存在下物料F和手性拆分试剂进行手性共晶，得到物料G；物料G经水解后得L‑正缬氨酸。本发明能够有效缩短生产时间、提高生产效率、降低能耗、减少副反应、提高产品收率、提高生产安全性。
Description
技术领域
本发明具体涉及一种L-正缬氨酸的制备方法。
背景技术
L-正缬氨酸作为一种非天然的直链氨基酸，是一些手性药物的重要原料和中间体，特别是治疗高血压与充血性心力衰竭药物培哚普利的关键中间体。另外，L-正缬氨酸也可用于其他医药中间体以及其他化工产品的合成。目前L-正缬氨酸的市场需求极为旺盛，需求量每年都在大幅增长。
L-正缬氨酸主要通过生物合成和化学合成两种方法制备得到。化学合成法一般以正丁醛作为初始原料利用氰基化试剂进行加成反应，如中国专利文献CN1651400A和CN101007772A所公开的，然后通过氨化、水解、拆分、重结晶、过柱、水解、提纯和烘干等步骤得到最终的L-正缬氨酸产品。目前化学合成法生产L-正缬氨酸都是采用间歇釜式反应。间歇釜式反应存在占地面积大、反应传质传热效果差、反应时间很长(总计反应和处理时间超过3天)、副反应多、产品收率低、能耗高和安全性差等缺陷，很大程度上限制了L-正缬氨酸的规模化生产。因此开发一种能够有效缩短L-正缬氨酸生产时间、提高生产效率、减少副反应、提高生产安全性和环保性的方法具有重要意义。
发明内容
本发明所解决的技术问题在于克服了现有间歇釜式反应合成L-正缬氨酸存在的占地面积大、反应传质传热效果差、反应时间长、副反应多、产品收率低、能耗高和安全性差等缺陷，提供了一种L-正缬氨酸的制备方法。本发明的L-正缬氨酸的制备方法能够有效缩短L-正缬氨酸生产时间、提高生产效率、降低能耗、减少副反应、提高产品收率、提高生产安全性。
本发明采用以下技术方案解决上述技术问题：
本发明提供了一种L-正缬氨酸的制备方法，其包括如下步骤：
S1：在第一溶剂和碱性催化剂存在条件下，正丁醛和氰基化试剂在第一微通道反应器中进行氰基化反应，得包括2-羟基戊腈的物料A，反应温度为5～25℃，停留时间为3～10min，所述第一微通道反应器中的物料流速不低于0.1m/s；
S2：所述物料A去除所述碱性催化剂和所述第一溶剂后得物料B，所述物料B在第二溶剂存在下与液氨在第二微通道反应器中进行氨化反应，得包含氨基戊腈的物料C，反应温度为5～30℃，停留时间为5～20min，所述第二微通道反应器中的物料流速不低于0.1m/s；
S3：所述物料C脱氨后得物料D，在第三溶剂存在下，所述物料D与碱溶液进行水解反应，得物料E；
S4：所述物料E去除未反应的碱和所述第三溶剂后得物料F，在第四溶剂存在下所述物料F和手性拆分试剂进行手性共晶，得到物料G；
S5：所述物料G经离子交换后水解得L-正缬氨酸。
S1中所述氰基化试剂为丙酮氰醇时，本发明的所述L-正缬氨酸的制备方法可包括如下的反应：
S1中，所述第一溶剂可为本领域常规的能溶解所述正丁醛、所述氰基化试剂和所述碱性催化剂的溶剂，较佳地为水、甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈和1,4-二氧六环中的一种或多种，更佳地为乙醇或甲醇。
S1中，所述碱性催化剂可为本领域常规的碱，较佳地为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、碳酸钾和碳酸钠中的一种或多种。
S1中，所述氰基化试剂可为本领域常规，较佳地为氰化钠、氰化钾、氰化氢和丙酮氰醇中的一种或多种。
S1中，所述正丁醛和所述氰基化试剂的摩尔比可为本领域常规，较佳地为1:(0.8～1.5)，更佳地为1:(1～1.2)，例如1:1.1。
S1中，所述碱性催化剂的用量可为本领域常规，较佳地，所述碱性催化剂与所述正丁醛的质量比为1:(20～100)，更佳地为1：(30～80)，例如1:48。
S1中，所述第一溶剂的用量可为本领域常规，较佳地，所述第一溶剂与所述碱性催化剂的质量比为(2～8):1，更佳地为(3～5):1。
S1中，较佳地，所述碱性催化剂溶解于所述第一溶剂后再加入所述第一微通道反应器。
S1中，所述反应温度较佳地为10～15℃。
S1中，所述停留时间较佳地为4～8min，例如5min、6min或7min。
S1中，所述第一微通道反应器中的物料流速较佳地为0.1～1m/s，更佳地为0.2～0.5m/s，例如0.3m/s。
本发明某一较佳实施例中，S1中，所述反应温度为10℃，所述停留时间为5min，所述第一微通道反应器中的物料流速为0.3m/s。
本发明某一较佳实施例中，S1中，所述反应温度为15℃，所述停留时间为5min，所述第一微通道反应器中的物料流速为0.2m/s。
S2中，所述去除所述碱性催化剂的方法可为本领域常规，较佳地为所述物料A与酸混合后进行固液分离即可。
其中，所述酸可为本领域常规，较佳地为硫酸。
其中，所述酸的添加量可为本领域常规，较佳地，所述酸与所述物料A混合后的pH为1～4，更佳地为2～3，例如2.2。
其中，所述物料A与所述酸混合的设备可为本领域常规，较佳地为动态管式反应器。
所述动态管式反应器的温度可为本领域常规，较佳地为8～20℃，例如10℃。
所述动态管式反应器中的停留时间可为本领域常规，较佳地为0.5～2min。
其中，所述固液分离的方法可为本领域常规，一般地可为过滤。
所述过滤的设备可为本领域常规，较佳地为微滤过滤器。
S2中，所述去除所述第一溶剂的方法可为本领域常规，较佳地为蒸发。其中，所述蒸发的设备较佳地为薄膜蒸发器。
其中，所述蒸发的真空度可为本领域常规，较佳地为0.06MPa～0.1MPa。
其中，所述蒸发的温度可为本领域常规，较佳地为20～80℃。
S2中，所述第二溶剂可为本领域常规的能溶解所述液氨和所述2-羟基戊腈的溶剂，较佳地为水。
S2中，所述物料B、所述液氨和所述第二溶剂的质量比可为本领域常规，较佳地为1:(0.2～0.6):(0.1～0.5)，更佳地为1:(0.3～0.5):(0.1～0.3)，例如1:0.4:0.2。
S2中，所述反应温度较佳地为15～25℃，例如20℃。
S2中，所述停留时间较佳地为8～15min，例如10min或12min。
S2中，所述第二微通道反应器中的物料流速较佳地为0.1～1m/s，更佳地为0.3～0.8m/s，例如0.5m/s。
本发明某一较佳实施例中，S2中，所述反应温度为20℃，所述停留时间为10min，所述第二微通道反应器中的物料流速为0.5m/s。
本发明某一较佳实施例中，S2中，所述反应温度为20℃，所述停留时间为12min，所述第二微通道反应器中的物料流速为0.5m/s。
S3中，所述脱氨的方法可为本领域常规，较佳地为蒸发，更佳地为薄膜蒸发器中蒸发。
其中，所述薄膜蒸发器的真空度可为本领域常规，较佳地为0.06MPa～0.1MPa，例如0.09MPa。
其中，所述薄膜蒸发器中的温度可为本领域常规，较佳地为20～50℃，例如30℃。
S3中，所述第三溶剂可为本领域常规的能溶解所述氨基戊腈和所述碱溶液的溶剂，较佳地为甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈和1,4-二氧六环中的一种或多种，更佳地为丙酮。
S3中，所述碱溶液可为本领域常规的碱的水溶液，较佳地为氢氧化钾溶液和/或氢氧化钠溶液。
其中，所述碱溶液的质量浓度可为本领域常规，较佳地为20～40％，例如30％或32％。
S3中，所述碱溶液的用量可为本领域常规，较佳地，所述碱溶液与所述物料D的质量比为(5～20):100，更佳地为(10～20):100。
S3中，所述水解反应的反应器可为本领域常规，较佳地为动态管式反应器。
S3中，所述水解反应的温度可为本领域常规，较佳地为15～40℃，更佳地为15～30℃，例如20℃。
S3中，所述水解反应的时间较佳地为8～15min，例如10min。
S4中，所述去除未反应的碱的方法可为本领域常规，较佳地为与酸中和，析晶后经固液分离即可。其中，所述酸可为本领域常规，较佳地为硫酸。所述中和后的pH较佳地为6～8。所述固液分离的方法较佳地为过滤，更佳地为微滤。
S4中，所述去除所述第三溶剂的方法可为本领域常规，较佳地为蒸发。其中，所述蒸发的设备可为本领域常规，较佳地为薄膜蒸发器。
S4中，所述第四溶剂可为本领域常规的能溶解所述物料F和所述手性拆分试剂的溶剂，较佳地为甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈和1,4-二氧六环中的一种或多种，更佳地为甲醇。
S4中，所述手性拆分试剂可为本领域常规，较佳地为L-酒石酸、苹果酸、樟脑酸、樟脑磺酸、双丙酮-L-古龙酸、扁桃酸、苯氧丙酸和氢化阿托酸中的一种或多种，更佳地为L-酒石酸。
S4中，较佳地，将所述手性拆分试剂和所述第四溶剂混合形成手性拆分试剂溶液，再与所述物料F进行反应。
S4中，所述手性拆分试剂和所述第四溶剂的质量比可为本领域常规，较佳地为1：(1～4)，更佳地为1:2。
其中，所述物料F与所述手性拆分试剂溶液的质量比可为本领域常规，较佳地为1:(3～6)，更佳地为1:(4～5)，例如1:4.5。
S5中，所述离子交换的方法可为本领域常规，一般地，物料G和阳离子交换树脂除去所述手性拆分试剂即可。其中，所述阳离子交换树脂较佳地为酸性阳离子树脂。
S5中，所述水解可采用本领域常规的方法，一般地加热使酰胺水解即可。
其中，所述加热的温度可为本领域常规，较佳地为80～180℃，更佳地为100～150℃，例如120℃。
其中，所述加热的时间可为本领域常规，较佳地为0.8～3h，更佳地为2h。
其中，较佳地，所述离子交换的操作之后、所述水解的操作之前前，用水将装有阳离子交换树脂的柱子洗至中性，回收洗液，经浓缩可回收L-酒石酸。
S5中，较佳地，所述水解后，用氨水洗装有阳离子交换树脂的柱子，收集析出液，经后处理，即得L-正缬氨酸。
所述氨水的浓度可为本领域常规，较佳地为3～10％，更佳地为5％。
所述后处理可采用本领域常规的纯化方法，较佳地包括脱色、脱水、洗涤和干燥。
所述脱色较佳地采用活性炭进行脱色。
所述脱水可采用本领域常规的加热浓缩。
所述洗涤较佳地采用甲醇淋洗。
S5中，所述离子交换的步骤之前较佳地还包括重结晶步骤。
其中，所述重结晶可采用本领域常规方法进行，较佳地，将所述物料G与水和活性炭混合后进行固液分离，所得滤液与甲醇混合，浓缩、降温析出固体，即得重结晶L-氨基戊酰胺酒石酸盐。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
(1)L-正缬氨酸的生产时间由几十小时可缩短至几十分钟，生产效率大幅提升，同时能耗大幅度降低；
(2)抑制了副反应的发生，产品收率有较大幅度提高；产品收率可由间歇釜式反应的25％提升至32％以上；
(3)由间歇式反应转变为连续化生产，大幅提升了生产过程的安全性和操作便利性。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
S1：氰基化反应
将正丁醛、氰化氢、氢氧化钾的乙醇溶液(1份氢氧化钾溶于3份乙醇)分别从三个进料口连续打入第一微通道反应器进行氰基化反应，得包括2-羟基戊腈的物料A，三种液体的质量流量比为16:6:1，反应温度为10℃，停留时间5分钟，第一微通道反应器中的物料流速为0.3m/s。
S2：脱碱和溶剂
S1所得的物料A和硫酸分别进入动态管式反应器1进行中和，两种物料重量流量比以混合物pH达到2.2为基准调节，动态管式反应器温度控制在10℃。中和产物经过带反冲功能的微滤过滤器(后续可以自动清理)除去析出的晶体，滤液打入薄膜蒸发器进行减压蒸馏，蒸馏温度50℃，真空度0.09MPa，除去溶剂乙醇，得物料B。
S3：氨化反应
S2所得物料B和液氨、水分别进入第二微通道反应器进行氨化反应，得包含氨基戊腈的物料C，物料B、液氨、水三者的质量流量比为5:2:1，反应液在微通道反应器中的停留时间为10分钟，反应温度控制在20℃，第二微通道反应器中的物料流速为0.5m/s。
S4：脱氨、水解反应
物料C经过薄膜蒸发器脱氨，温度为30℃，真空度0.09MPa，脱氨后得物料D。物料D和质量浓度为30％的氢氧化钾溶液、丙酮以质量流量比10:1:2进入动态管式反应器进行水解反应，得物料E，反应温度为20℃，停留时间为10分钟。
S5：脱碱和溶剂、手性共晶
物料E加硫酸中和到pH值为6～8并经微滤过滤器除去析出的晶体，滤液经薄膜蒸发器蒸去溶剂得物料F，物料F和L-酒石酸的甲醇溶液(质量比L-酒石酸:甲醇＝1:2)一起进入动态管式反应器进行手性共晶，得物料G。物料F和L-酒石酸的甲醇溶液的质量流量比为1:5。
S6：纯化、水解及后处理
物料G进入离心机进行离心，所得固体进行重结晶、水解、脱色、浓缩和干燥等后处理步骤得到高纯度L-正缬氨酸。
重结晶步骤：离心所得固体与水、活性炭混合后进行过滤，所得滤液与甲醇混合，浓缩、降温后析出固体，经过滤即可。
水解步骤：将重结晶所得固体溶于15倍重量的水中，令溶液流经装有阳离子树脂的柱子中，完毕后用水将柱子洗至中性，回收洗液，经浓缩回收L-酒石酸。然后将柱子升温至120℃并保温2h，使酰胺水解；再以10％的氨水洗柱子，收集洗出液，至旋光度为0时停止收集。
脱色、浓缩和干燥步骤：将水解步骤的洗出液以活性炭脱色后浓缩脱水，再经甲醇淋洗，干燥后即得L-正缬氨酸。
实施例2
S1：氰基化反应
将正丁醛、氰化氢、氢氧化钠的甲醇溶液(1份氢氧化钠溶于5份甲醇)分别从三个进料口连续打入第一微通道反应器进行氰基化反应，得包括2-羟基戊腈的物料A，三种液体的质量流量比为16:6:2，反应温度为10℃，停留时间5分钟，第一微通道反应器中的物料流速为0.3m/s。
S2：脱碱和溶剂
脱碱步骤与实施例1相同。脱碱后的滤液打入薄膜蒸发器进行减压蒸馏，蒸馏温度40℃，真空度0.09MPa，除去溶剂乙醇，得物料B。
S3：氨化反应
氨化反应的反应液在微通道反应器中的停留时间为12分钟，其余均与实施例1的S3相同。
S4：脱氨、水解反应
脱氨步骤与实施例1的S4相同，得物料D。物料D和质量浓度为32％的氢氧化钠溶液、丙酮以质量流量比10:1:2进入动态管式反应器进行水解反应，得物料E，反应温度为20℃，停留时间为10分钟。
S5：脱碱和溶剂、手性共晶
脱碱和溶剂的步骤与实施例1的S5相同，得物料F。物料F和L-酒石酸的甲醇溶液(质量比L-酒石酸:甲醇＝1:2)一起进入动态管式反应器进行手性共晶，得物料G。物料F和L-酒石酸的甲醇溶液的质量流量比为2:9。
S6的纯化、水解及后处理
S6与实施例1的S6相同，得L-正缬氨酸。
实施例3
S1：氰基化反应
将正丁醛、丙酮氰醇、氢氧化钾的乙醇溶液(1份氢氧化钾溶于3份乙醇)分别从三个进料口连续打入第一微通道反应器进行氰基化反应，得包括2-羟基戊腈的物料A，三种液体的质量流量比为14:18:2，反应温度为15℃，停留时间5分钟，第一微通道反应器中的物料流速为0.2m/s。
S2：脱碱和溶剂
S2与实施例1的S2相同，得物料B。
S3：氨化反应
S2所得物料B和液氨、水分别进入第二微通道反应器进行氨化反应，得包含氨基戊腈的物料C，物料B、液氨、水三者的质量流量比为5:3:1，反应液在微通道反应器中的停留时间为10分钟，反应温度控制在20℃，第二微通道反应器中的物料流速为0.5m/s。
S4：脱氨、水解反应
S4与实施例1的S4相同，得物料E。
S5：脱碱和溶剂、手性共晶
S5的脱碱和溶剂步骤与实施例1的S5相同，得物料F。物料F和L-酒石酸的甲醇溶液(质量比L-酒石酸:甲醇＝1:2)一起进入动态管式反应器进行手性共晶，得物料G。物料F和L-酒石酸的甲醇溶液的质量流量比为2:9。
S6：纯化、水解及后处理
S6与实施例1的S6相同，得L-正缬氨酸。
对比例1
S1：氰基化反应
将28份正丁醛、36份丙酮氰醇加入反应釜底，搅拌均匀，控制反应釜温度为10℃，3小时内滴加入4份氢氧化钾的乙醇溶液(1份氢氧化钾溶于3份乙醇)，整个过程温度控制在20℃以内，滴加完毕后继续保温5小时，得物料A。
S2：脱碱和溶剂
物料A和硫酸分别进入动态管式反应器中进行中和，调整到pH为2.2。中和产物过滤除去析出的晶体，然后进行减压蒸馏除去溶剂乙醇，蒸馏温度80℃，大约8小时蒸馏干净，得物料B。
S3：氨化反应
物料B和水加入氨化釜，搅拌均匀，再往里通液氨进行氨化反应，得物料C，反应温度控制在10℃，液氨总通入量为物料B重量的60％，通液氨和反应时间总计12小时。
S4：脱氨、水解反应
物料C减压蒸馏脱氨8小时得物料D。物料D和30％氢氧化钾溶液、丙酮一起加入水解釜，三种料的重量比为10:1:2，反应温度为20℃，反应时间8小时，得物料E。
S5：脱碱和溶剂、手性共晶
物料E加硫酸中和到pH为6～8后过滤除去析出的晶体，然后减压蒸馏回收丙酮，得蒸馏后的物料F。物料F和甲醇、L-酒石酸加入拆分釜进行手性共晶，三者的质量比为2:3:6，得物料G。
S6：纯化、水解及后处理
S6与实施例1的S6相同，得L-正缬氨酸。
对比例2
S1：氰基化反应
将正丁醛、丙酮氰醇、氢氧化钾的乙醇溶液(1份氢氧化钾溶于3份乙醇)分别从三个进料口连续打入第一微通道反应器进行氰基化反应，得包括2-羟基戊腈的物料A，三种液体的质量流量比为14:18:2，反应温度为15℃，停留时间1分钟，第一微通道反应器中的物料流速为0.3m/s。
S2：脱碱和溶剂
S2与实施例1的S2相同，得物料B。
S3：氨化反应
S2所得物料B和液氨、水分别进入第二微通道反应器进行氨化反应，得包含氨基戊腈的物料C，物料B、液氨、水三者的质量流量比为5:3:1，反应液在微通道反应器中的停留时间为1分钟，反应温度控制在20℃，第二微通道反应器中的物料流速为0.5m/s。
S4：脱氨、水解反应
脱氨步骤与实施例1的S4相同，得物料D。物料D和质量浓度为30％的氢氧化钾溶液、丙酮以质量流量比10:1:2进入动态管式反应器进行水解反应，得物料E，反应温度为20℃，停留时间为1分钟。
S5：脱碱和溶剂、手性共晶
脱碱和溶剂步骤与实施例1的S5相同，得物料F。物料F和L-酒石酸的甲醇溶液(质量比L-酒石酸:甲醇＝1:2)一起进入动态管式反应器进行手性共晶，得物料G。物料F和L-酒石酸的甲醇溶液的质量流量比为1:5。
S6：纯化、水解及后处理
S6与实施例1的S6相同，得L-正缬氨酸。
效果实施例
以纯的L-正缬氨酸作为标准品，用高效液相色谱法测定实施例1～3以及对比例1～2所得L-正缬氨酸的产品纯度，并以正丁醛的用量为基准计算L-正缬氨酸的产品收率，结果如表2所示：
HPLC测定产品纯度的具体条件设置，如表1所示。
表1 HPLC测L-正缬氨酸产品纯度的条件设置
| HPLC仪器型号 | 安捷伦1220 |
| 检测器 | VWD检测器 |
| 色谱柱 | CROWNPAK CR(+)柱 |
| 柱温 | 20℃ |
| 流动相 | 高氯酸水溶液 |
| 流速 | 0.8ml/min |
表2各实施例和对比例所得产品纯度和收率结果
表2结果数据显示，实施例1～3所得产品纯度均在99.5％以上，产品收率均在30％以上，明显高度对比例1的间歇釜式反应，说明本发明的L-正缬氨酸制备方法有效抑制了副反应，提高了产品收率。同时，本发明的产品纯度和收率也明显高于对比例2，说明并非简单地将现有技术的L-正缬氨酸的制备方法转用到微通道反应器中即可达到本发明的效果，本发明正是各优选反应条件的配合才能达到高产品纯度和高收率的效果。本发明实施例1～3的L-正缬氨酸的生产时间较对比例1大幅缩短，由间歇釜式反应的几十小时缩短至几十分钟，生产效率得到极大程度的提高，生产过程更加安全，操作也更加简单。
Claims (10)
1.一种L-正缬氨酸的制备方法，其包括如下步骤：
S1：在第一溶剂和碱性催化剂存在条件下，正丁醛和氰基化试剂在第一微通道反应器中进行氰基化反应，得包括2-羟基戊腈的物料A，反应温度为5～25℃，停留时间为3～10min，所述第一微通道反应器中的物料流速不低于0.1m/s；
S2：所述物料A去除所述碱性催化剂和所述第一溶剂后得物料B，所述物料B在第二溶剂存在下与液氨在第二微通道反应器中进行氨化反应，得包含氨基戊腈的物料C，反应温度为5～30℃，停留时间为5～20min，所述第二微通道反应器中的物料流速不低于0.1m/s；
S3：所述物料C脱氨后得物料D，在第三溶剂存在下，所述物料D与碱溶液进行水解反应，得物料E；
S4：所述物料E去除未反应的碱和所述第三溶剂后得物料F，在第四溶剂存在下所述物料F和手性拆分试剂进行手性共晶，得到包括L-2-氨基丁酰胺的物料G；
S5：所述物料G经离子交换后水解得L-正缬氨酸。
2.如权利要求1所述的L-正缬氨酸的制备方法，其特征在于，S1中所述第一溶剂为水、甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈和1,4-二氧六环中的一种或多种，较佳地为乙醇或甲醇；
和/或，S1中，所述碱性催化剂为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钙、碳酸钾和碳酸钠中的一种或多种；
和/或，S1中，所述正丁醛和所述氰基化试剂的摩尔比为1:(0.8～1.5)，更佳地为1:(1～1.2)，例如1:1.1；
和/或，S1中，所述碱性催化剂与所述正丁醛的质量比为1:(20～100)，更佳地为1：(30～80)，例如1:48；
和/或，S1中，所述第一溶剂与所述碱性催化剂的质量比为(2～8):1，更佳地为(3～5):1；
和/或，S1中，所述反应温度为10～15℃；
和/或，S1中，所述停留时间为4～8min，例如5min、6min或7min；
和/或，S1中，所述第一微通道反应器中的物料流速为0.1～1m/s，较佳地为0.2～0.5m/s，例如0.3m/s。
3.如权利要求1所述的L-正缬氨酸的制备方法，其特征在于，S1中，所述反应温度为10℃，所述停留时间为5min，所述第一微通道反应器中的物料流速为0.3m/s；
或者，S1中，所述反应温度为15℃，所述停留时间为5min，所述第一微通道反应器中的物料流速为0.2m/s。
4.如权利要求1所述的L-正缬氨酸的制备方法，其特征在于，S2中，所述去除所述碱性催化剂的方法为所述物料A与酸混合后进行固液分离即可；其中，所述物料A与酸混合后的pH较佳地为1～4，更佳地为2～3；所述物料A与酸混合的设备较佳地为动态管式反应器；
和/或，S2中，所述去除所述第一溶剂的方法为蒸发；其中，所述蒸发的设备较佳地为薄膜蒸发器；所述蒸发的真空度较佳地为0.06MPa～0.1MPa；所述蒸发的温度较佳地为20～80℃。
5.如权利要求1所述的L-正缬氨酸的制备方法，其特征在于，S2中，所述第二溶剂为水；
和/或，S2中，所述物料B、所述液氨和所述第二溶剂的质量比为1:(0.2～0.6):(0.1～0.5)，较佳地为1:(0.3～0.5):(0.1～0.3)，例如1:0.4:0.2；
和/或，S2中，所述反应温度为15～25℃，例如20℃；
和/或，S2中，所述停留时间为8～15min，例如10min或12min；
和/或，S2中，所述第二微通道反应器中的物料流速为0.1～1m/s，较佳地为0.3～0.8m/s，例如0.5m/s。
6.如权利要求1所述的L-正缬氨酸的制备方法，其特征在于，S2中，所述反应温度为20℃，所述停留时间为10min，所述第二微通道反应器中的物料流速为0.5m/s；
或者，S2中，所述反应温度为20℃，所述停留时间为12min，所述第二微通道反应器中的物料流速为0.5m/s。
7.如权利要求1所述的L-正缬氨酸的制备方法，其特征在于，S3中，所述第三溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈和1,4-二氧六环中的一种或多种，较佳地为丙酮；
和/或，S3中，所述碱溶液为氢氧化钾溶液和/或氢氧化钠溶液；
和/或，S3中，所述碱溶液的质量浓度为20～40％，例如30％或32％；
和/或，S3中，所述碱溶液与所述物料D的质量比为(5～20):100，较佳地为(10～20):100；
和/或，S3中，所述水解反应的反应器为动态管式反应器；
和/或，S3中，所述水解反应的温度为15～40℃，较佳地为15～30℃，例如20℃；
和/或，S3中，所述水解反应的时间为8～15min，例如10min。
8.如权利要求1所述的L-正缬氨酸的制备方法，其特征在于，S4中，所述第四溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、乙腈和1,4-二氧六环中的一种或多种，较佳地为甲醇；
和/或，S4中，所述手性拆分试剂为L-酒石酸、苹果酸、樟脑酸、樟脑磺酸、双丙酮-L-古龙酸、扁桃酸、苯氧丙酸和氢化阿托酸中的一种或多种，较佳地为L-酒石酸；
和/或，S4中，所述手性拆分试剂和所述第四溶剂混合形成手性拆分试剂溶液，再与所述物料F进行反应；所述物料F与所述手性拆分试剂溶液的质量比较佳地为1:(3～6)，更佳地为1:(4～5)，例如1:4.5；
和/或，S4中，所述手性拆分试剂和所述第四溶剂的质量比为1：(1～4)，较佳地为1:2。
9.如权利要求1所述的L-正缬氨酸的制备方法，其特征在于，S5中，所述离子交换的方法为物料G和阳离子交换树脂混合除去所述手性拆分试剂即可；
和/或，S5中，所述水解的方法为加热使酰胺水解即可；
和/或，S5中，所述离子交换的操作之后、所述水解的操作之前，用水将装有阳离子交换树脂的柱子洗至中性，回收洗液，经浓缩可回收L-酒石酸；
和/或，S5中，所述离子交换的步骤之前还包括重结晶步骤。
10.如权利要求9所述的L-正缬氨酸的制备方法，其特征在于，所述阳离子树脂为酸性阳离子树脂；
和/或，所述加热的温度为80～180℃，较佳地为100～150℃，例如120℃；
和/或，所述加热的时间为0.8～3h，较佳地为2h。
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