CN101007774A - 一种用正戊酸合成d-正缬氨酸的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种D-正缬氨酸的合成方法,以正戊酸为主要起始原料,依次包括酰氯化、溴化、氨化、拆分、重结晶、水解。本发明采用化学合成法生产D-正缬氨酸,生产工艺简单,成本低,并且采用氨基酸的常用拆分方法就可以得到高质量的产品,更是具有产量大,生产周期短等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种有机化合物的合成方法,特别是一种用正戊酸D-正缬氨酸的合成方法。
背景技术
分子式如S-1所示的D-正缬氨酸,可以作为D-源定向合成一些具有D-的大环内酯如Pamamycin-607及生物碱(R)-瓢虫素内酯(Epilachnene)。由于D-正缬氨酸不是天然的氨基酸,现有的文献报道以化学合成法为主。如Nozaki Hiroyuki等人的文章“D-Amino acid production by E.coli co-expressed three genes encoding hydantoin racemase,D-hydantoinase and N-carbamoyl-D-amino acid amidohydrolase.”《Journal of Molecular CatalysisB:Enzymatic》2005,32(5-6):213-218;Badorrey Ramon等人的文章“Stereodivergent addition of allylmetal reagents to imines derived from(R)-2,3-di-O-benzylglyceraldehyde by appropriate selection of metal and double stereodifferentiation.”《European Journal of Organic Chemistry》2002,(22):3763-3767等,但在这些文献报道的合成方法中,起始原料复杂,或者需要使用复杂的催化剂。Alexandre Francois-Rene等人的文章“Amine-boranes:effective reducing agents for the deracemisation of DL-amino acidsusing L-amino acid oxidase from Proteus myxofaciens.”《Tetrahedron Letters》2002,43(4):707-710和Galkin Andrey等人的文章“Synthesis of optically active amino acids from α-keto acids with Escherichia coli cellsexpressing heterologous genes.”《Applied and Environmental Microbiology》1997,63(12):4651-4656)中公开了通过拆分α-氨基正戊酸来得到D-正缬氨酸的方法,但是此方法的成本较高,合成工艺复杂,有其应用的局限性。
发明内容
本发明提供一种环境友好,工艺简单,成本低的D-正缬氨酸的合成方法。
一种D-正缬氨酸的合成方法,以正戊酸主要起始原料,包括下述步骤:
(1)酰氯化:正戊酸在氯化亚砜的作用下进行酰氯化反应,得到正戊酰氯;反应温度为60℃~78℃,反应时间为4h~8h,氯化亚砜与正戊酸的摩尔比为2∶1~5∶1;
(2)溴化:将所得的正戊酰氯与液溴反应,得到反应液,反应温度50℃~80℃,反应时间6h~10h,液溴与正戊酸的物质的量比为1∶1~2∶1;再将所得的反应液脱去氯化亚砜和溴,得到α-溴代正戊酰氯粗品;
(3)氨化:将所得的α-溴代正戊酰氯粗品于溶剂中在液氨的作用下氨解6h~12h,反应温度为60℃~100℃,液氨与α-溴代正戊酰氯的物质的量比为8∶1~16∶1;再将所得物依次进行洗涤、浓缩步骤,得到外消旋α-氨基戊酰胺;
(4)拆分:用D-酒石酸将外消旋α-氨基戊酰胺进行拆分,得到α-氨基戊酰氨D-酒石酸盐;
(5)重结晶:将所得到的α-氨基戊酰氨D-酒石酸盐重结晶,得到重结晶料;
(6)水解:将所得的重结晶料用水溶解后与阳离子交换树脂进行离子交换,用氨水将树脂上的料洗出,进行后处理。
步骤(3)即氨化反应中:所用溶剂为卤代烷烃,溶剂与α-溴代正戊酰氯的重量比为3∶1~5∶1;所述卤代烷烃为氯仿或二氯甲烷。
步骤(4)即拆分反应中:将外消旋α-氨基戊酰氨经浓缩后加入D-酒石酸的甲醇溶液中进行拆分,用料重量比为外消旋α-氨基戊酰氨/甲醇D-酒石酸=1/3/0.3~1/5/0.5;反应温度0℃~15℃,反应时间1h~3h。
步骤(5)即重结晶步骤中:将α-氨基戊酰氨D-酒石酸盐与水和活性炭混合,室温搅拌1.5~2.5h后过滤;再将所得的滤液加入甲醇中进行重结晶,即得重结晶料;α-氨基戊酰氨D-酒石酸盐/水/甲醇的重量比为=1/2/6~1/4/10,活性炭重量为α-氨基戊酰氨D-酒石酸盐的10%。
步骤(6)即水解反应中,将重结晶料溶于8~15倍量的水中;流经装有阳离子交换树脂的柱子,再将树脂升温至100℃~150℃、反应1h~2h;反应结束后用5%~10%的氨水将料从树脂上洗出;再依次经过脱色、脱水、漂洗、干燥。
本发明的合成方法,其合成路线如下:
本发明采用化学合成法生产D-正缬氨酸,生产工艺简单,成本低,并且采用氨基酸的常用拆分方法就可以得到高质量的产品,更是具有产量大,生产周期短等优点。
具体实施方式:
实施例1
D-正缬氨酸的合成方法,以正戊酸为主要起始原料,依次经下述步骤制成:
(1)酰氯化,即正戊酰氯的制备:
在装有搅拌、回流冷凝管、滴液漏斗、氯化钙干燥管和温度计的烧瓶中,依次加入正戊酸(36.7g,0.36mol)及氯化亚砜(123.9g,1.04mol),油浴加热,回流78℃反应4h,至没有氯化氢气体放出。
(2)溴化,α-溴代戊酰氯的制备:
保持上步所得液体微沸,反应温度80℃,向烧瓶中滴加用等体积浓硫酸干燥过的液溴(60.5g,0.38mol),滴加过程在6h内完成。滴加完毕后停止加热搅拌,静置过夜。次日减压精馏,收集88~90℃/9mmHg馏分68.0g,即为产物α-溴代正戊酰氯,收率95%。
(3)氨化,即外消旋α-氨基戊酰胺的制备:
将上步所得α-溴代戊酰氯(68.0g,0.34mol)置于高压釜中,加入180g氯仿作为溶剂,合上釜盖后灌入液氨(70g,4.08mol),80℃反应10h后开釜,过滤,以90g氯仿洗涤滤饼。合并氯仿相,于旋转蒸发仪上脱除溶剂,得外消旋α-氨基戊酰胺粗品80g,用于下步拆分。
(4)拆分:
将D-酒石酸(40g,0.27mol)溶于400g甲醇中,5℃时加入上步所得的80g外消旋α-氨基戊酰胺粗品。滴加完毕,继续反应2h后,出料过滤,滤饼即为拆分产物α-氨基戊酰氨D-酒石酸盐40g。
(5)重结晶:
将上述所得滤饼(即α-氨基戊酰氨D-酒石酸盐)与80g水、4g活性炭混合,5℃搅拌2h后过滤,滤液加入240g甲醇中进行重结晶,即得产物重结晶α-氨基戊酰氨D-酒石酸盐35g。
(6)水解,即D-正缬氨酸的制备:
将上步所得产物重结晶D-氨基戊酰胺酒石酸盐溶于10倍重量的水中,令溶液流经装有强酸性阳离子交换树脂的柱子中;完毕后以水将柱子洗至中性,回收洗液,经浓缩可得回收D-酒石酸。然后将柱子升温至100℃并保温1h,使酰胺水解;再以5%的氨水洗柱子,收集洗出液,至旋光度为0时停止收集。将洗出液以活性炭脱色后浓缩脱水,再经甲醇淋洗,干燥后即得成品D-正缬氨酸14g,分子式如S-1所示,比旋光度
(c=10,20%盐酸中)。
上述六步的总收率为33%。
实施例2
D-正缬氨酸的合成方法,以正戊酸为主要起始原料,依次经下述步骤制成:
(1)酰氯化,即正戊酰氯的制备:
在装有搅拌、回流冷凝管、滴液漏斗、氯化钙干燥管和温度计的烧瓶中,依次加入正戊酸(36.7g,0.36mol)及氯化亚砜(85.8g,0.72mol),油浴加热,60℃反应8h,至没有氯化氢气体放出。
(2)溴化,α-溴代戊酰氯的制备:
保持上步所得液体温度50℃,向烧瓶中滴加用等体积浓硫酸干燥过的液溴(115.2g,o.72mol),滴加过程在8h内完成。滴加完毕后停止加热搅拌,静置过夜。次日减压精馏,收集88~90℃/9mmHg馏分64.0g,即为产物α-溴代戊酰氯,收率90%。
(3)氨化,即外消旋α-氨基戊酰胺的制备:
将上步所得α-溴代正戊酰氯(64.0g,0.32mol)置于高压釜中,加入213g氯仿作为溶剂,合上釜盖后灌入液氨(43.5g,2.56mol),100℃反应12h后开釜,过滤,以107g氯仿洗涤滤饼。合并氯仿相,于旋转蒸发仪上脱除溶剂,得外消旋α-氨基戊酰胺粗品50g,用于下步拆分。
(4)拆分:
将D-酒石酸(15.0g,0.10mol)溶于150g甲醇中,15℃以下加入上步所得的50g外消旋α-氨基戊酰胺粗品。滴加完毕,继续反应3h后,出料过滤,滤饼即为拆分产物α-氨基戊酰氨D-酒石酸盐25g。
(5)重结晶:
将上述所得滤饼(即α-氨基戊酰氨D-酒石酸盐)与100g水、2.5g活性炭混合,室温搅拌2h后过滤,滤液加入250g甲醇中进行重结晶,即得产物重结晶α-氨基戊酰氨D-酒石酸盐15g。
(6)水解,即D-正缬氨酸的制备:
将上步所得产物重结晶D-氨基戊酰胺酒石酸盐溶于15倍重量的水中,令溶液流经装有强酸性阳离子交换树脂的柱子中;完毕后以水将柱子洗至中性,回收洗液,经浓缩可得回收D-酒石酸。然后将柱子升温至80℃并保温2h,使酰胺水解;再以7.5%的氨水洗柱子,收集洗出液,至旋光度为0时停止收集。将洗出液以活性炭脱色后浓缩脱水,再经甲醇淋洗,干燥后即得成品D-正缬氨酸5.0g,分子式如S-1所示,比旋光度
(c=10,20%盐酸中)。
上述六步的总收率为11.5%。
实施例3
D-正缬氨酸的合成方法,以正戊酸为主要起始原料,依次经下述步骤制成:
(1)酰氯化,即正戊酰氯的制备:
在装有搅拌、回流冷凝管、滴液漏斗、氯化钙干燥管和温度计的烧瓶中,依次加入正戊酸(36.7g,0.36mol)及氯化亚砜(214.4g,1.80mol),水浴70℃反应6h。
(2)溴化,α-溴代戊酰氯的制备:
保持上步所得液体温度70℃,向烧瓶中滴加用等体积浓硫酸干燥过的液溴(86.4g,0.54mol),滴加过程在10h内完成。滴加完毕后停止搅拌,静置过夜。次日减压精馏,收集88~90℃/9mmHg馏分56g,即为产物α-溴代戊酰氯,收率77%。
(3)氨化,即外消旋α-氨基戊酰胺的制备:
将上步所得α-溴代正戊酰氯(56g,0.28mol)置于高压釜中,加入112g二氯甲烷作为溶剂,合上釜盖后灌入液氨(76.2g,4.5mol),60℃反应6h后开釜,过滤,以56g二氯甲烷洗涤滤饼。合并氯仿相,于旋转蒸发仪上脱除溶剂,得外消旋α-氨基戊酰胺粗品35g,用于下步拆分。
(4)拆分:
将D-酒石酸(14g,0.091mol)溶于140g甲醇中,0℃以下加入上步所得的35g外消旋α-氨基戊酰胺粗品。滴加完毕,继续反应1h后,出料过滤,滤饼即为拆分产物D-酒石酸α-氨基戊酰胺盐15g。
(5)重结晶:
将上述所得滤饼(即D-酒石酸α-氨基戊酰胺盐)与60g水、1.5g活性炭混合,5℃搅拌2h后过滤,滤液加入150g甲醇中进行重结晶,即得产物重结晶D-酒石酸α-氨基戊酰胺盐12.25g。
(6)水解,即D-正缬氨酸的制备:
将上步所得产物重结晶D-氨基戊酰胺酒石酸盐溶于8倍重量的水中,令溶液流经装有强酸性阳离子交换树脂的柱子中;完毕后以水将柱子洗至中性,回收洗液,经浓缩可得回收D-酒石酸。然后将柱子升温至60℃并保温1.5h,使酰胺水解;再以10%的氨水洗柱子,收集洗出液,至旋光度为0时停止收集。将洗出液以活性炭脱色后浓缩脱水,再经甲醇淋洗,干燥后即得成品D-正缬氨酸4.2g,分子式如S-1所示,比旋光度
(c=10,20%盐酸中)。
上述六步的总收率为9.66%。
以上所述仅为本发明的若干个具体实施方式,应当指出,对于本领域的普通技术人员来说,还可以作出许多变型和改进,例如改变氨水溶液的浓度,所有的变型或改进均应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1、一种用正戊酸合成D-正缬氨酸的方法,其特征在于包括下述步骤:
(1)酰氯化:正戊酸在氯化亚砜的作用下进行酰氯化反应,得到正戊酰氯;反应温度为60℃~78℃,反应时间为4h~8h,氯化亚砜与正戊酸的摩尔比为2∶1~5∶1;
(2)溴化:将所得的正戊酰氯与液溴反应,得到反应液,反应温度50℃~80℃,反应时间6h~10h,液溴与正戊酸的物质的量比为1∶1~2∶1;再将所得的反应液脱去氯化亚砜和溴,得到α-溴代正戊酰氯粗品;
(3)氨化:将所得的α-溴代正戊酰氯粗品于溶剂中在液氨的作用下氨解6h~12h,反应温度为60℃~100℃,液氨与α-溴代正戊酰氯的物质的量比为8∶1~16∶1;再将所得物依次进行洗涤、浓缩步骤,得到外消旋α-氨基戊酰胺;
(4)拆分:用D-酒石酸将外消旋α-氨基戊酰胺进行拆分,得到α-氨基戊酰氨D-酒石酸盐;
(5)重结晶:将所得到的α-氨基戊酰氨D-酒石酸盐重结晶,得到重结晶料;
(6)水解:将所得的重结晶料用水溶解后与阳离子交换树脂进行离子交换,用氨水将树脂上的料洗出,进行后处理。
2、根据权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤(3)中,所述的溶剂为卤代烷烃,卤代烷烃与α-溴代正戊酰氯的重量比为3∶1~5∶1。
3、根据权利要求2所述的方法,其特征在于:所述的卤代烷烃为氯仿或二氯甲烷。
4、根据权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤(4)中,将外消旋α-氨基戊酰氨加入D-酒石酸的甲醇溶液中进行拆分,用料重量比为外消旋α-氨基戊酰氨/甲醇D-酒石酸=1/3/0.3~1/5/0.5;反应温度0℃~15℃,反应时间1h~3h。
5、根据权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤(5)中,将α-氨基戊酰氨D-酒石酸盐与水和活性炭混合,室温搅拌1.5~2.5h后过滤;再将所得的滤液加入甲醇中进行重结晶,即得重结晶料;α-氨基戊酰氨D-酒石酸盐/水/甲醇的重量比为=1/2/6~1/4/10,活性炭重量为α-氨基戊酰氨D-酒石酸盐的10%。
6、根据权利要求1所述的方法,其特征在于:步骤(6)中,将重结晶料溶于8~15倍量的水中;流经装有阳离子交换树脂的柱子,再将树脂升温至100℃~150℃、反应1h~2h;反应结束后用5%~10%的氨水将料从树脂上洗出;再依次经过脱色、脱水、漂洗、干燥。
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