CN104995175B - 具有轴手性的N-(2-酰基芳基)-2-[5,7-二氢-6H-二苯并[c,e]氮杂*-6-基]乙酰胺化合物及使用该化合物的α-氨基酸的手性转换方法 - Google Patents
具有轴手性的N-(2-酰基芳基)-2-[5,7-二氢-6H-二苯并[c,e]氮杂*-6-基]乙酰胺化合物及使用该化合物的α-氨基酸的手性转换方法 Download PDFInfo
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- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
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Abstract
本发明的课题在于提供对能够作为基质使用的物质制约少、能够高收率且高对映选择性地制造光学活性氨基酸的制造方法及作为上述制造方法中使用的手性辅助剂有用的化合物等，并提供式(1)表示的N‑(2‑酰基芳基)‑2‑[5,7‑二氢‑6H‑二苯并[c,e]氮杂‑6‑基]乙酰胺化合物或其盐或者式(3)表示的金属络合物。
Description
技术领域
本发明涉及具有轴手性的N-(2-酰基芳基)-2-[5,7-二氢-6H-二苯并[c,e]氮杂-6-基]乙酰胺化合物及使用该化合物作为模板的α-氨基酸的手性转换方法。另外，本发明还涉及以作为中间体利用的N-(2-酰基芳基)-2-[5,7-二氢-6H-二苯并[c,e]氮杂-6-基]乙酰胺化合物的α-氨基酸缩合物作为配体的金属络合物。
背景技术
光学上纯净的α-氨基酸例如作为各种生理活性物质、涉及药品时的结构单元有用。特别是，近年来发现，并入有天然中几乎不存在D-α-氨基酸的物质具有特异性的生理作用，期望开发出可以简便地得到作为原料的光学上纯净的D-α-氨基酸的方法。另外，光学活性的非天然型人工α-氨基酸也使肽、蛋白质的高级结构的稳定化效果、对水解酶的稳定性提高等，因此，其在药品开发中重要性日益增高，其光学活性体的简便的获取方法的开发也是首要课题。
作为光学活性α-氨基酸的制造方法，传统地有α-氨基酸的消旋体的光学拆分，近年来，通过发酵法、酶法而容易得到L-α-氨基酸。对于D-α-氨基酸，研究了消旋体的去消旋化反应、从容易得到的L-α-氨基酸转换的手性转换反应。作为这样的方法，报道了例如使用具有手性碳原子的手性配体的方法(参考非专利文献1等)、使用具有轴手性的手性配体的方法(参考非专利文献2、专利文献1、2等)等。
但是，任意一种方法中，转换反应的速度通常均较慢，特别是对于缬氨酸、异亮氨酸等具有立体体积大的侧链的氨基酸而言，存在反应速度非常慢并且产物的光学纯度低等问题。
因此，任意一种公知方法均无法满足工业要求，因此，要求开发出能够工业化的光学活性α-氨基酸的制造方法。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：美国专利第7268252号说明书
专利文献2：美国专利第7847124号说明书
非专利文献
非专利文献1：V.Soloshonok et al.,J.Am.Chem.Soc.,2009,131,7208.
非专利文献2：H.Park et al.,J.Am.Chem.Soc.,2007,129,1518.
发明内容
发明所要解决的问题
为了解决上述问题，本发明人成功地创制了能够在使α-氨基酸的手性发生转换时作为模板使用的光学活性N-(2-酰基芳基)-2-[5,7-二氢-6H-二苯并[c,e]氮杂-6-基]乙酰胺化合物。本发明人发现了如下方法：适当选择S或R体的该乙酰胺化合物，使其与要使手性发生转换的α-氨基酸缩合后形成金属络合物，在碱性条件下进行加热，由此使α-氨基酸部的手性发生转换，利用酸处理使α-氨基酸再次游离，由此，高收率且高对映选择性地得到具有期望的手性的α-氨基酸。本方法简单且廉价，是可以在工业上有利地使α-氨基酸的手性自由转换的普通方法，并进一步反复进行了研究，从而完成了本发明。
用于解决问题的方法
本发明包括以下的[1]～[9]的内容。
[1]一种式(1)表示的N-(2-酰基芳基)-2-[5,7-二氢-6H-二苯并[c,e]氮杂-6-基]乙酰胺化合物或其盐，
(式中，R1表示氢、可以被取代的烷基(例如，一部分或全部的氢原子被氟原子取代的烷基)、可以被取代的炔基、可以被取代的烯基、可以被取代的烷氧基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的杂芳基、卤素原子或硝基，
R2表示氢、可以被取代的烷基(例如，一部分或全部的氢原子被氟原子取代的烷基)、可以被取代的炔基、可以被取代的烯基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基或可以被取代的杂芳基，
R3、R4各自独立地表示氢、可以被取代的烷基(例如，一部分或全部的氢原子被氟原子取代的烷基)、可以被取代的炔基、可以被取代的烯基、可以被取代的烷氧基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的杂芳基或卤素原子，
两个R3可以相同也可以不同，
两个R4可以相同也可以不同，
R3和R4可以与它们所键合的碳原子一同形成环，
R5表示氢、可以被取代的烷基(例如，一部分或全部的氢原子被氟原子取代的烷基)、可以被取代的炔基、可以被取代的烯基、可以被取代的烷氧基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的杂芳基、羧基、卤素原子、-COOR7或-C(OH)(R7)2，
两个R5可以相同也可以不同，
R6表示氢、可以被取代的烷基、可以被取代的环烷基或卤素原子，
两个R6可以相同也可以不同，
两个R6可以与它们所键合的碳原子一同形成环，
R7表示氢、可以被取代的烷基、可以被取代的芳基或可以被取代的杂芳基，
*表示手性轴)。
[2]式(2)表示的[1]所述的化合物或其盐，其中，式(1)表示的化合物中，在两组R3和R4中的任意一组中，R3和R4均与所键合的苯环的碳原子一同形成芳香环或脂环式结构，
R2为下式表示的基团，
(式中，R8表示氢原子或卤素原子)，
(式(2)中，R1、R5和R6与上述[1]含义相同)。
[3]如[2]所述的化合物或其盐，其中，R1为氢、氯、甲基或硝基，R5和R6均为氢。
[4]一种式(3)表示的金属络合物，
(式中，R1表示氢、可以被取代的烷基(例如，一部分或全部的氢原子被氟原子取代的烷基)、可以被取代的炔基、可以被取代的烯基、可以被取代的烷氧基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的杂芳基、卤素原子或硝基，
R2表示氢、可以被取代的烷基、可以被取代的炔基、可以被取代的烯基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基或可以被取代的杂芳基，
R3、R4各自独立地表示氢、可以被取代的烷基(例如，一部分或全部的氢原子被氟原子取代的烷基)、可以被取代的炔基、可以被取代的烯基、可以被取代的烷氧基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的杂芳基或卤素原子，
两个R3可以相同也可以不同，
两个R4可以相同也可以不同，
R3和R4可以与它们所键合的碳原子一同形成环、
R5表示氢、可以被取代的烷基(例如，一部分或全部的氢原子被氟原子取代的烷基)、可以被取代的炔基、可以被取代的烯基、可以被取代的烷氧基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的杂芳基、羧基、卤素原子、-COOR7或-C(OH)(R7)2，
两个R5可以相同也可以不同，
R6表示氢、可以被取代的烷基、可以被取代的环烷基或卤素原子，
两个R6可以相同也可以不同，
两个R6可以与它们所键合的碳原子一同形成环、
R7表示氢、可以被取代的烷基、可以被取代的芳基或可以被取代的杂芳基，
R9表示可以被取代的烷基(例如，一部分或全部的氢原子被氟原子取代的烷基)、可以被取代的炔基、可以被取代的烯基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的杂芳基、可以被取代的芳烷基或可以被取代的杂芳基烷基，
*表示手性轴，
M表示二价的金属阳离子)。
[5]式(4)表示的[4]所述的金属络合物，其中，式(3)表示的金属络合物中，在两组R3和R4中的任意一组中，R3和R4均与所键合的苯环的碳原子一同形成芳香环或脂环式结构，
R2为下式表示的基团，
(式中，R8表示氢原子或卤素原子)，
(式(4)中、R1、R5和R6与上述[4]含义相同)。
[6]如[4]或[5]所述的金属络合物，其中，
R1为氢、氯、甲基或硝基，
在两组R3和R4中的任意一组中，R3和R4均与所键合的苯环的碳原子一同形成芳香环或脂环式结构，
R5和R6均为氢，
M为镍、铜、钯、铂阳离子。
[7]一种使α-氨基酸的立体构型发生转换的方法，其中，将由选择的R或S体的光学活性的[1]所述的式(1)表示的N-(2-酰基芳基)-2-[5,7-二氢-6H-二苯并[c,e]氮杂-6-基]乙酰胺化合物或其盐和α-氨基酸生成的亚胺化合物的[4]所述的式(3)表示的二价金属阳离子金属络合物在碱性条件下进行加热，由此使α-氨基酸局部结构的α碳的立体构型发生翻转，然后，利用酸对金属络合物进行分解，由此得到立体构型转换后的纯净的α-氨基酸对映异构体。
[8]如[7]所述的方法，其中，α-氨基酸或其盐为光学异构体的混合物或纯净的光学异构体，由式(5)表示，
(式中，R9为上述[4]中定义的基团)。
或者，一种使α-氨基酸的手性(立体构型)发生转换的方法，其中，将由选择的具有R或S构型的光学活性的[1]所述的式(1)表示的N-(2-酰基芳基)-2-[5,7-二氢-6H-二苯并[c,e]氮杂-6-基]乙酰胺化合物或其盐和式(5)表示的α-氨基酸生成的[4]所述的式(3)表示的亚胺化合物的二价金属阳离子金属络合物在碱性条件下进行加热，由此，经由烯醇化物中间体使α-氨基酸局部结构的α碳的立体构型发生转换，利用酸对金属络合物进行分解，由此得到具有期望的立体构型的α-氨基酸对映异构体。或者，一种使α-氨基酸的手性(立体构型)发生转换的方法，其中，将由选择的具有R或S构型的光学活性的[1]所述的式(1)表示的N-(2-酰基芳基)-2-[5,7-二氢-6H-二苯并[c,e]氮杂-6-基]乙酰胺化合物或其盐和式(5)表示的α-氨基酸生成的[4]所述的式(3)表示的亚胺化合物的二价金属阳离子金属络合物在碱性条件下进行加热，由此，在式(1)的化合物为R体时使α-氨基酸局部结构的α碳的立体构型转换成L型，在式(1)的化合物为S体时使α-氨基酸局部结构的α碳的立体构型转换成D型，然后，对金属络合物进行酸解而使α-氨基酸游离，由此得到纯净的α-氨基酸对映异构体。
式(5)的R9表示可以被取代的烷基(例如，一部分或全部的氢原子被氟原子取代的烷基，其他炔基、烯基、环烷基、芳基等取代基也同样)、可以被取代的炔基、可以被取代的烯基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的杂芳基、可以被取代的芳烷基或可以被取代的杂芳基烷基。
[8]如上述[7]所述的方法，其中，使手性发生转换之前的式(5)表示的α-氨基酸为光学异构体的混合物或纯净的光学异构体。
[9]如上述[7]和[8]所述的方法，其中，N-(2-酰基芳基)-2-[5,7-二氢-6H-二苯并[c,e]氮杂-6-基]乙酰胺化合物为上述[1]所述的式(1)的化合物。
本发明的反应路线图如下所述。
发明效果
本发明的目的在于提供高收率且高对映选择性地使α-氨基酸的手性发生转换而制造具有期望的手性的光学活性α-氨基酸，并提供作为在该制造中使用的必需手性模板的新的N-(2-酰基芳基)-2-[5,7-二氢-6H-二苯并[c,e]氮杂-6-基]乙酰胺化合物等。本发明涉及具有轴手性的光学活性N-(2-酰基芳基)-2-[5,7-二氢-6H-二苯并[c,e]氮杂-6-基]乙酰胺化合物的α-氨基酸缩合物的金属络合物。通过经由上述金属络合物，能够容易地进行α-氨基酸的手性的转换，能够简便且廉价地制造具有期望的手性的α-氨基酸。
附图说明
图1是表示实施例2-1中得到的局部结构中具有D-苯丙氨酸的Ni(II)络合物的HPLC分析结果的图。
图2是表示实施例2-2中得到的局部结构中具有L-苯丙氨酸的Ni(II)络合物的HPLC分析结果的图。
图3是表示实施例2-3中得到的局部结构中具有D-亮氨酸的Ni(II)络合物的HPLC分析结果的图。
图4是表示实施例2-4中得到的局部结构中具有D-蛋氨酸的Ni(II)络合物的HPLC分析结果的图。
图5是表示实施例2-5中得到的局部结构中具有D-色氨酸的Ni(II)络合物的HPLC分析结果的图。
图6是表示实施例2-6中得到的局部结构中具有D-谷氨酰胺的Ni(II)络合物的HPLC分析结果的图。
图7是表示实施例2-7中得到的局部结构中具有D-谷氨酸的Ni(II)络合物的1H-NMR谱的图。
图8是表示实施例3-1中得到的被Z基保护的L-苯丙氨酸(Z-L-苯丙氨酸)的HPLC分析结果的图。
图9是表示实施例3-2中得到的被Z基保护的D-苯丙氨酸的HPLC分析结果的图。
图10是表示实施例3-3中得到的、被Z基保护的D-赖氨酸(Z-D-Lys(Z))的二环己胺盐(DCHA盐)的HPLC的分析结果的图。
图11是表示实施例4-1-1中得到的局部结构中具有D-苯丙氨酸的Ni(II)络合物的HPLC分析结果的图。
图12是表示实施例4-1-2中得到的局部结构中具有D-苯丙氨酸的Ni(II)络合物的HPLC分析结果的图。
图13是表示实施例4-2-1中得到的局部结构中具有L-苯丙氨酸的Ni(II)络合物的HPLC分析结果的图。
图14是表示实施例4-2-2中得到的局部结构中具有L-苯丙氨酸的Ni(II)络合物的HPLC分析结果的图。
图15是表示实施例4-3中得到的局部结构中具有D-缬氨酸的Ni(II)络合物的HPLC分析结果的图。
图16是表示实施例4-4中得到的局部结构中具有L-缬氨酸的Ni(II)络合物的HPLC分析结果的图。
图17是表示实施例4-5中得到的局部结构中具有D-丙氨酸的Ni(II)络合物的HPLC分析结果的图。
图18是表示实施例4-6中得到的局部结构中具有L-丙氨酸的Ni(II)络合物的HPLC分析结果的图。
图19是表示实施例4-7中得到的局部结构中具有D-酪氨酸的Ni(II)络合物的HPLC分析结果的图。
具体实施方式
本发明所涉及的化学反应如下所述。(其中，省略盐的表示)
(i)使金属盐MXn与通过通式(1)的光学活性N-(2-酰基芳基)-2-[5,7-二氢-6H-二苯并[c,e]氮杂-6-基]乙酰胺化合物与通式(5)的α-氨基酸的缩合反应生成的亚胺化合物反应而生成通式(3)的金属络合物；
(ii)将通式(3)的金属络合物在碱性条件下进行加热，导入到式(3’)表示的、α-氨基酸局部结构的立体构型转换后的金属络合物；
(iii)通过对立体构型转换后的通式(3’)的金属络合物进行酸解来制作立体构型转换后的式(5’)的α-氨基酸。
上述(i)和(ii)的操作可以连续进行。
通式(1)的化合物存在式(1A、S体)和式(1B、R体)表示的两种光学异构体。对于式(1A、S体)的光学异构体，通过本发明的方法，使L型的α-氨基酸转换成D型的α-氨基酸，但不会使D型的α-氨基酸的立体构型发生变化。另外，对于式(1B、R体)的光学异构体，通过本发明的方法，使D型的α-氨基酸转换成L型的α-氨基酸，但不会使L型的α-氨基酸的立体构型发生变化。
即，本发明包括：通过适当选择地使用式(1A、S体)和式(1B、R体)的光学异构体而使L型α-氨基酸转换成D型α-氨基酸的方法、使D型α-氨基酸转换成L型α-氨基酸的方法、以及使消旋型的α-氨基酸完全转换成光学上纯净的具有一种立体构型的α-氨基酸的方法。
需要说明的是，在本发明中，“纯净的”是指如下状态：光学纯度只要是在工业上无障碍的水平则没有特别限定，通常为约90％以上，优选为约95％以上。
本发明中使用的α-氨基酸可以为L型、D型或它们的任意比例的混合物，优选通式(5)表示的α-氨基酸或其盐。R9可以为可以被取代的烷基(例如，一部分或全部的氢原子被氟原子取代的烷基，其他炔基、烯基、环烷基、芳基等取代基也同样)、可以被取代的炔基、可以被取代的烯基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的杂芳基、可以被取代的芳烷基或可以被取代的杂芳基烷基。
通过本发明方法，能够高收率且高对映选择性地制造期望的光学活性氨基酸。
本发明中使用的光学活性N-(2-酰基芳基)-2-[5,7-二氢-6H-二苯并[c,e]氮杂-6-基]乙酰胺化合物由下述通式表示。
(式中，R1表示氢、可以被取代的烷基(例如，一部分或全部的氢原子被氟原子取代的烷基)、可以被取代的炔基、可以被取代的烯基、可以被取代的烷氧基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的杂芳基、卤素原子或硝基，
R2表示氢、可以被取代的烷基、可以被取代的炔基、可以被取代的烯基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基或可以被取代的杂芳基，
R3、R4各自独立地表示氢、可以被取代的烷基(例如，一部分或全部的氢原子被氟原子取代的烷基)、可以被取代的炔基、可以被取代的烯基、可以被取代的烷氧基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的杂芳基或卤素原子，
两个R3可以相同也可以不同，
两个R4可以相同也可以不同，
R3和R4可以与它们所键合的碳原子一同形成环、
R5表示氢、可以被取代的烷基(例如，一部分或全部的氢原子被氟原子取代的烷基)、可以被取代的炔基、可以被取代的烯基、可以被取代的烷氧基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的杂芳基、羧基、卤素原子、-COOR7或-C(OH)(R7)2，
两个R5可以相同也可以不同，
R6表示氢、可以被取代的烷基、可以被取代的环烷基或卤素原子，
两个R6可以相同也可以不同，
两个R6可以与它们所键合的碳原子一同形成环，
R7表示氢、可以被取代的烷基、可以被取代的芳基或可以被取代的杂芳基，
*表示手性轴)。
R1表示的可以被取代的烷基中的“烷基”没有特别限定，可以为直链状，也可以为支链状。作为上述“烷基”，可以列举例如碳原子数1～20的烷基等，具体而言，可以列举甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基、十五烷基、十六烷基、十八烷基等。
R1表示的可以被取代的炔基中的“炔基”没有特别限定。作为上述“炔基”，可以列举例如碳原子数2～20的炔基等，具体而言，可以列举乙炔基、丙炔基等。
R1表示的可以被取代的烯基中的“烯基”没有特别限定。作为上述“烯基”，可以列举例如碳原子数2～20的烯基等，具体而言，可以列举乙烯基、丙烯基、丁烯基、己烯基等。
R1表示的可以被取代的烷氧基中的“烷氧基”没有特别限定。作为上述“烷氧基”，可以列举例如碳原子数1～20的烷氧基等，具体而言，可以列举甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。
R1表示的可以被取代的环烷基中的“环烷基”没有特别限定。作为上述“环烷基”，可以列举例如碳原子数3～12的环烷基等，具体而言，可以列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
R1表示的可以被取代的芳基中的“芳基”没有特别限定。作为上述“芳基”，可以列举例如碳原子数6～20的芳基等，具体而言，可以列举苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基、菲基、2-联苯基、3-联苯基、4-联苯基、三联苯基等。
R1表示的可以被取代的杂芳基中的“杂芳基”没有特别限定。作为上述“杂芳基”，可以列举例如优选含有1～3个选自氮原子、硫原子和氧原子等中的原子作为杂原子的杂芳基，具体而言，可以列举呋喃基、噻吩基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、酞嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、二苯并呋喃基等。
R1表示的卤素原子没有特别限定。作为上述卤素原子，可以列举例如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
作为R1中的“取代基”，没有特别限定。作为上述“取代基”，可以列举例如：烷基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等)、炔基(例如，乙炔基、丙炔基等)、烯基(例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、己烯基等)、烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等)、环烷基(例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等)、芳基(例如，苯基、1-萘基、2-萘基、蒽基、菲基、2-联苯基、3-联苯基、4-联苯基、三联苯基等)、杂芳基(例如，呋喃基、噻吩基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、酞嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、二苯并呋喃基等)、芳烷基(例如，苯乙基、苯丙基、萘甲基等)、卤代烷基(例如，三氟甲基、三氯甲基等)、卤代烷氧基(例如，氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、四氟乙氧基等)、卤素原子(例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等)、羟基、被保护的羟基(作为羟基的保护基，例如为乙酰基、苯甲酰基、甲氧基甲基、四氢吡喃基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、碳酸酯基等)、氨基、被保护的氨基(作为氨基的保护基，例如为甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、苄氧基羰基、邻苯二甲酰基、氨基甲酰基、脲基、叔丁氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基等)、芳基氨基、杂芳基氨基、巯基、硝基、腈基、羧基、烷氧基羰基等。这些取代基的碳原子数没有特别限定，优选为1～10。
上述“取代基”的数量没有特别限定。上述“取代基”的数量例如可以为1～4个，优选为1～2个，更优选为1个。
R1的键合位置没有特别限定。R1的键合位置可以为3位、4位、5位、6位中的任意一个位置，优选为4位。
作为R2表示的可以被取代的烷基、可以被取代的炔基、可以被取代的烯基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基或可以被取代的杂芳基，可以列举例如R1中例示的基团等。作为此时的取代基的例子，可以列举对于R1说明过的取代基等。
作为R3、R4表示的可以被取代的烷基、可以被取代的炔基、可以被取代的烯基、可以被取代的烷氧基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的杂芳基或卤素原子，可以列举例如R1中例示的基团等。作为此时的取代基的例子，可以列举对于R1说明过的取代基等。
作为R3和R4与它们所键合的碳原子一同形成的环，没有特别限定，可以为脂环式环，也可以为芳香环。作为上述环，可以列举例如环烷烃环、环烯烃环、芳基环、杂芳基环等，具体而言，可以列举环戊烷、环己烷、环戊烯、环己烯、苯环、萘环、吡啶环等。上述环的碳原子数没有特别限定，优选为3～15。
作为R5表示的可以被取代的烷基、可以被取代的炔基、可以被取代的烯基、可以被取代的烷氧基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的杂芳基、卤素原子，可以列举例如R1中例示的基团等。作为此时的取代基的例子，可以列举对于R1说明过的取代基等。
作为R6表示的可以被取代的烷基、可以被取代的环烷基或卤素原子，可以列举例如R1中例示的基团等。作为此时的取代基的例子，可以列举对于R1说明过的取代基等。
作为R7表示的可以被取代的烷基、可以被取代的芳基或可以被取代的杂芳基，可以列举例如R1中例示的基团等。作为此时的取代基的例子，可以列举对于R1说明过的取代基等。
R1优选为氢、氯、甲基或硝基。
R2优选为可以被取代的芳基，更优选为将苯基或苯基被卤素原子取代的基团。
两个R3优选相同。另外，两个R4优选相同。另外，更优选R3和R4与它们所键合的碳原子一同形成环。
两个R5优选相同，更优选两个R5均为氢。
两个R6优选相同，更优选两个R6均为氢。
在本说明书中，*表示的“手性轴”是指通过限制该轴的旋转而产生手性的键合轴。例如，包含在某一轴的周围一组配体以与其镜像不重叠的方式进行空间构型时的该轴或者在具有不被对称面二等分的相互正交的两个面的分子中将该两个面连接的轴。
式(1)表示的化合物优选为R3和R4与它们所键合的碳原子一同形成芳香环或脂环式结构而得到的式(2)表示的化合物。
(式中，R1、R5、R6和*表示的符号的含义与上述相同，R8表示氢或卤素原子)
作为R8表示的卤素原子，可以列举例如R1中例示的基团等。R8优选为氢、氟或氯。
作为式(2)表示的化合物或其盐，可以列举例如以下的结构式(2-1)～(2-7)表示的化合物或其盐等。
作为本发明中的光学活性N-(2-酰基芳基)-2-[5,7-二氢-6H-二苯并[c,e]氮杂-6-基]乙酰胺化合物的盐，可以列举例如：与盐酸、硫酸、磷酸等无机酸的盐、与乙酸、苯磺酸等有机酸的盐等。
式(1)表示的化合物或其盐的制造方法没有特别限定，例如，可以通过下述的反应来制造：
使式(7)表示的化合物或其盐、式(8)表示的化合物或其盐和式(9)表示的化合物或其盐反应，由此，可以制造式(1)表示的化合物或其盐。
(式中，R1和R2的含义与上述相同)
(式中，R6的含义与上述相同，L1和L2各自独立地表示离去基团)
(式中，R3、R4、R5和*表示的符号的含义与上述相同)
上述式(7)表示的化合物或其盐可以通过公知的方法来制造，也可以使用市售品。作为式(7)表示的化合物或其盐，可以使用例如文献(T.K.Ellis et al.,J.Org.Chem.,2006,71,8572-8578.)中记载的物质等。
式(7)表示的化合物优选为式(7-1)表示的化合物。
(式中，R1和R8的含义与上述相同)
上述式(7-1)表示的化合物或其盐中，作为R1，可以列举例如式(1)中例示的基团等。另外，式(7-1)表示的化合物或其盐中，作为R8，可以列举例如式(2)中例示的基团等。
另外，式(8)表示的化合物或其盐中，L1和L2各自独立地表示离去基团。作为离去基团，只要是通常作为离去基团公知的基团则没有特别限定，可以列举例如卤素原子、甲苯磺酸基(OTs)或甲磺酸基(OMs)等。
(式中，R6、L1和L2的含义与上述相同)
L1和L2优选为卤素原子，更优选为氯原子或溴原子。另外，L1和L2优选为相同的基团，更优选均为卤素原子。
作为式(8)表示的化合物，可以列举例如ClCH2COCl、BrCH2COBr等。
上述式(8)表示的化合物或其盐可以通过公知的方法来制造。作为从式(8)表示的化合物衍生的乙酰苯胺化合物，可以使用例如文献(T.K.Ellis et al.,J.Org.Chem.,2006,71,8572-8578.)中记载的物质等。
上述式(9)表示的化合物或其盐可以通过公知的方法来制造。式(9)表示的化合物可以通过例如文献(N.Maigrot et al.,J.Org.Chem.,1985,50,3916-3918.)中记载的方法等来制造。
式(9)表示的化合物优选为式(10)表示的化合物。
(式中，R5和*表示的符号的含义与上述相同)
式(10)表示的化合物中，作为R5和R7，可以列举例如式(1)中例示的基团等。
上述(1)表示的化合物或其盐的上述制造方法中，作为用于使上述式(7)表示的化合物或其盐、上述式(8)表示的化合物或其盐与上述式(9)表示的化合物或其盐反应的条件，没有特别限定，优选下述的条件。
关于式(8)表示的化合物或其盐的使用量，只要使反应进行则没有特别限定。具体而言，式(8)表示的化合物或其盐的使用量例如相对于式(7)表示的化合物或其盐1摩尔通常可以设定为约0.5摩尔～约10摩尔，优选设定为约1.0摩尔～约3.0摩尔。
关于式(9)表示的化合物或其盐的使用量，只要使反应进行则没有特别限定。具体而言，式(9)表示的化合物或其盐的使用量例如相对于式(7)表示的化合物或其盐1摩尔通常可以设定为约0.5摩尔～约5.0摩尔，优选设定为约0.5摩尔～约2.0摩尔。
(溶剂)
式(1)表示的化合物或其盐的上述制造方法中，作为反应中使用的溶剂，没有特别限定，可以列举例如醇类(甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等)、醚类(乙醚、四氢呋喃、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、卤代烃类(二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等)、芳香族烃类(苯、甲苯、二甲苯、吡啶等)、脂肪族烃类(己烷、戊烷、环己烷等)、腈类(乙腈、丙腈等)、酰胺类(N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)等有机溶剂，其中，从反应效率的观点出发，更优选乙腈、丙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等。
(碱)
式(1)表示的化合物或其盐的上述制造方法中，作为反应中使用的碱，没有特别限定，可以列举例如氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、乙酸钠、乙酸钾、乙酸锂、苯甲酸钠、苯甲酸锂等，其中，从反应效率的观点出发，优选氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等。
(分离和纯化)
式(1)表示的化合物或其盐的上述制造方法中，没有特别限定，可以通过公知的分离和纯化方法来得到光学上纯净的目标物质。作为公知的分离和纯化方法，可以列举例如：浓缩；提取；过滤；洗涤；结晶化；再结晶；与盐酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、三氟乙酸等非手性酸的盐形成及其再结晶；使用手性的扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸、10-樟脑磺酸、苹果酸、光学异构体分离用柱等的化学光学拆分；等。
更具体而言，在式(1)表示的化合物或其盐的上述制造方法中，为了得到光学上纯净的目标物质，可以进一步实施分离和纯化步骤，分离和纯化方法没有特别限定，可以采用通常该领域中使用的各种方法。作为分离方法，具体而言，可以列举浓缩、提取、过滤、洗涤等，作为纯化法，具体而言，可以列举例如结晶化法(再结晶或悬浊等)、选择性溶解法、使用光学异构体分离用柱等的物理光学拆分等。作为上述再结晶，可以列举：在形成与非手性酸(盐酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、三氟乙酸等)的盐后使其再结晶的方法、或者使用手性酸(扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯酰基酒石酸、10-樟脑磺酸、苹果酸)的非对映异构体盐法等。
另外，式(3)表示的金属络合物也是本发明的构成物。
(式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和*表示的符号的含义与上述相同，
R9表示可以被取代的烷基、可以被取代的炔基、可以被取代的烯基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的杂芳基、可以被取代的芳烷基或可以被取代的杂芳基烷基，M表示二价的金属阳离子)
式(3)表示的金属络合物中，作为R1～R6，可以列举例如式(1)中例示的基团等。
式(3)表示的金属络合物中，M表示二价的金属阳离子。作为上述二价的金属阳离子，没有特别限定，可以列举例如：镁、钙、锶、钡等碱土金属阳离子；镉、钛、锆、镍(II)、钯、铂、锌、铜(II)、汞(II)、铁(II)、钴(II)、锡(II)、铅(II)、锰(II)等过渡金属阳离子等。其中，优选为镍、铜、钯或铂的阳离子。
式(3)表示的金属络合物中，作为R9表示的可以被取代的烷基、可以被取代的炔基、可以被取代的烯基、可以被取代的环烷基、可以被取代的芳基、可以被取代的杂芳基，可以列举例如R1中例示的基团等。
作为R9表示的可以被取代的芳烷基，可以列举例如将上述的烷基的氢原子用芳基取代的基团，具体而言，可以列举苄基、苯乙基、苯丙基、萘甲基等。
作为R9表示的可以被取代的杂芳基烷基中的“杂芳基”，可以列举例如优选含有1～3个选自氮原子、硫原子和氧原子等中的原子作为杂原子的杂芳基，具体而言，可以列举呋喃基、噻吩基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哌啶基、酞嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、二苯并呋喃基等。
式(3)表示的金属络合物中，包含R9的来源于α-氨基酸的局部结构具有手性中心。另外，式(3)表示的金属络合物，如*所示在联苯的局部结构中具有轴手性。
式(3)表示的金属络合物优选为R3和R4与它们所键合的碳原子一同形成芳香环或脂环式结构而得到的式(4)表示的金属络合物。
(式中，R1、R5、R6、R8、R9、M和*表示的符号的含义与上述相同)
式(4)表示的金属络合物中，作为R1、R5、R6，可以列举例如式(1)中例示的基团等。另外，式(4)表示的金属络合物中，作为R9和M，可以列举例如式(3)中例示的基团等。另外，作为R8，可以列举例如式(2)中例示的基团等。
式(3)或式(4)表示的金属络合物的优选制造方法如下所述。即，使作为该制造方法中的原料物质的式(5)表示的光学活性α-氨基酸或其任意的混合物与式(1)表示的化合物或其盐和式(6)表示的金属化合物在碱的存在下反应，可以得到式(3)表示的金属络合物。
(式中，R9的含义与上述相同)，
(式中，各符号的含义与上述上述式(1)相同)
MXn (6)
(式中，M表示二价的金属阳离子，X表示一价或二价的阴离子，
X为一价的阴离子时，n表示2，X为二价的阴离子时，n表示1)
(式中，各符号与上述式(3)含义相同)
作为式(5)表示的α-氨基酸或其盐，可以列举例如丙氨酸(Ala)、精氨酸(Arg)、天冬酰胺(Asn)、天冬氨酸(Asp)、半胱氨酸(Cys)、谷氨酰胺(Gln)、谷氨酸(Glu)、组氨酸(His)、异亮氨酸(Ile)、亮氨酸(Leu)、赖氨酸(Lys)、蛋氨酸(Met)、苯丙氨酸(Phe)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)、缬氨酸(Val)等α-氨基酸和非天然型的α-氨基酸和它们的盐等。这些α-氨基酸或其盐可以为L型、D型或它们的任意比例的混合物。
上述制造方法中，优选将作为原料的式(5)的α-氨基酸或其盐与式(1)表示的化合物或其盐和式(6)表示的金属化合物或其盐混合后进行加热。由此，能够以更高的化学收率得到作为目标物质的式(3)表示的金属络合物。
作为上述金属络合物的生成中使用的溶剂，使用醇类，优选为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、叔戊醇。溶剂的使用量没有特别限定，相对于式(1)表示的化合物1重量份，通常可以设定为约1.0倍容量～约150倍容量，优选设定为约5倍容量～约50倍容量。
式(5)表示的α-氨基酸或其盐的使用量没有特别限定。式(5)表示的α-氨基酸或其盐的使用量相对于式(1)表示的化合物或其盐1摩尔通常可以设定为约0.1摩尔～约10摩尔，更优选为约0.3摩尔～约5摩尔。
式(6)表示的金属化合物的使用量没有特别限定。式(6)表示的金属化合物的使用量相对于式(1)表示的化合物或其盐1摩尔通常可以设定为约0.1摩尔～约10摩尔，优选为约0.5摩尔～约8.0摩尔。
作为上述制造方法中使用的碱，可以列举例如式(7)表示的化合物或其盐与式(8)表示的化合物或其盐与式(9)表示的化合物或其盐的反应中说明过的碱等。其中，优选碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂。
碱的使用量没有特别限定。作为碱的使用量，相对于式(1)表示的化合物1摩尔，通常可以设定为约0.1～约20摩尔，优选为0.5～10摩尔。
上述制造方法中，作为本发明的反应时间，没有特别限定。作为上述反应时间，通常约0.1小时～约72小时即可，优选为0.1～48小时，特别优选为0.1～20小时。
上述制造方法中，进行反应的压力没有特别限定，可以在常压下、加压下、减压下中的任意一种条件下进行。作为上述进行反应的压力，通常可以设定为约0.1个大气压～约10个大气压。在该金属络合物形成反应中，通过加热，容易使金属络合物(3)的氨基酸局部结构中的α碳的立体构型进行转换。因此，可以通过金属络合物(3)先分离后进行加热而使氨基酸局部结构的α碳的立体构型发生转换，也可以通过在金属络合物形成反应时进行加热而同时进行α碳的立体构型的转换。
通过将上述中生成的金属络合物(3)在溶剂中在碱性条件下进行加热，可以使式(3)表示的金属络合物的包含R9的来源于α-氨基酸的局部结构的立体构型发生转换，从而得到式(3’)表示的金属络合物。
(式中，各符号的含义与上述式(3)相同，R10的含义与上述R9相同，**表示手性碳原子)
即，在式(1)表示的化合物或其盐为式(1A、S体)表示的光学异构体或其盐、作为反应原料的式(5)表示的α-氨基酸或其盐为L型的光学异构体的情况下，作为产物的式(3)表示的金属络合物的来源于α-氨基酸的局部结构的手性通过在碱性条件下进行加热而发生转换从而成为D型，但在作为反应原料的式(5)表示的α-氨基酸或其盐具有D型的立体构型的情况下，作为产物的式(3)表示的金属络合物中的来源于α-氨基酸的局部结构的立体构型不发生变化而保持D型。
(式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和*表示的符号的含义与上述相同)
另外，在式(1)表示的化合物或其盐为式(1B、R体)表示的光学异构体或其盐、作为反应原料的式(5)表示的α-氨基酸或其盐为D型的光学异构体的情况下，作为产物的式(3)表示的金属络合物的来源于α-氨基酸的局部结构的手性通过在碱性条件下进行加热而发生转换从而成为L型，但在作为反应原料的式(5)表示的α-氨基酸或其盐具有L型的立体构型的情况下，作为产物的式(3)表示的金属络合物中的来源于α-氨基酸的局部结构的立体构型不发生变化而保持L型。
(式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和*表示的符号的含义与上述相同)
可见，上述制造方法的特点在于，通过适当选择地使用N-(2-酰基芳基)-2-[5,7-二氢-6H-二苯并[c,e]氮杂-6-基]乙酰胺化合物的光学异构体而使来源于α-氨基酸的局部结构的立体构型发生转换。即，上述制造方法包括：使用由式(5)表示且具有L型的立体构型的α-氨基酸作为原料来制造由式(3’)表示且包含R10的来源于α-氨基酸的局部结构的α位的立体构型转换成D型的金属络合物的制造方法；以及使用由式(5)表示且具有D型的立体构型的α-氨基酸作为原料来制造由式(3’)表示且包含R10的来源于α-氨基酸的局部结构的立体构型转换成L型的金属络合物的制造方法。
另外，上述制造方法中，也可以通过适当选择N-(2-酰基芳基)-2-[5,7-二氢-6H-二苯并[c,e]氮杂-6-基]乙酰胺化合物的光学异构体，使用式(5)表示的α-氨基酸的消旋体作为原料来制造制造产物的由式(3’)表示且包含R10的来源于α-氨基酸的局部结构的立体构型转换成L型或D型中的任意一者的金属络合物。
作为上述手性的转换中使用的溶剂，使用醇类，优选甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、叔戊醇、甲基异丁酮。溶剂的使用量没有特别限定，相对于式(1)表示的化合物1重量份，通常可以设定为约1.0倍容量～约150倍容量，优选设定为约5倍容量～约50倍容量。
上述手性的转换时，通常将式(3)表示的金属络合物的醇溶液在约40℃～约80℃下加热约0.5小时～约24小时，由此使α-氨基酸局部结构的α碳的立体构型发生转换。
进行反应的压力没有特别限定，可以在常压下、加压下、减压下中的任意一种条件下进行。作为上述进行反应的压力，通常可以设定为约0.1个大气压～约10个大气压。
(分离和纯化)
上述制造方法中，在反应后，通过公知的分离和纯化方法，可以得到光学上纯净的目标物质。作为用于分离和纯化的方法，可以列举例如转溶、浓缩、层析、结晶化、蒸馏等。
接着，以下对利用酸解从使α-氨基酸局部结构的手性发生了转换的式(3’)表示的金属络合物中游离出式(5’)表示的手性α-氨基酸的方法进行说明。使式(3’)表示的α-氨基酸局部结构的手性发生了转换的金属络合物与酸反应，对式(3’)表示的化合物或其盐进行酸解，由此，可以制造式(5’)表示的具有期望的手性的α-氨基酸或其盐。式(5’)表示的α-氨基酸或其盐的立体构型与式(3’)表示的金属络合物中的α-氨基酸局部结构的立体构型相同。
(式中，各符号的含义与上述式(3)相同，R10的含义与上述R9相同，**表示手性碳原子)
(式中，R10的含义与上述R9相同，**表示手性碳原子，但是，α碳的立体构型从式(5)表示的化合物转换而来)
作为上述制造方法中使用的酸，没有特别限定，只要是公知的酸即可。作为酸，可以为无机酸，也可以为有机酸。作为无机酸，可以列举例如盐酸、硝酸、硫酸、高氯酸等无机酸等。作为有机酸，可以列举例如乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、草酸、丙酸、丁酸、戊酸等。优选盐酸、硫酸、三氟乙酸、甲磺酸，更优选盐酸、甲磺酸。
以下对式(3’)表示的金属络合物的酸解中的优选反应条件进行说明。
酸的使用量没有特别限定。作为酸的使用量，例如，相对于式(3’)表示的金属络合物1摩尔，通常可以设定为约0.1摩尔～约20摩尔，优选设定为约0.3摩尔～约10摩尔。
上述制造方法中使用的溶剂优选为醇，更优选使用甲醇、乙醇。关于溶剂的使用量，例如，相对于式(3’)表示的金属络合物1重量份，通常可以设定为约0.1倍容量～约100倍容量，优选可以设定为0.5～50倍容量。
上述制造方法中，作为反应温度，通常为约0℃～约100℃即可，优选为0℃～80℃，更优选为5℃～60℃，特别优选为40～60℃。
上述制造方法中，作为反应时间，通常为约0.1小时～约72小时即可，优选为约0.1小时～约48小时，特别优选为约0.1小时～约20小时。
上述制造方法中，进行反应的压力没有特别限定，例如可以设定为约0.1个大气压～约10个大气压。
(分离和纯化)
上述制造方法中，在反应后，通过公知的分离和纯化方法，可以得到光学上纯净的目标物质。
(产物)
通过上述制造方法，可以制造式(5’)表示的具有任意手性的α-氨基酸或其盐。作为式(5’)表示的α-氨基酸，可以列举例如上述式(5)中例示的α-氨基酸等。但是，(5’)表示的α-氨基酸或其盐的α碳中的立体构型从式(5)表示的α-氨基酸或其盐转换而来。
(式中，各符号的含义与上述式(5’)相同)
实施例
(HPLC测定条件)
在实施例和参考例中，在以下的HPLC条件下进行测定。<HPLC条件-1：络合物分析条件>
色谱柱：InertsilTM ODS-3(3μm,150x 4.6mm i.d.)
洗脱液：A:B＝40:60至20:80(0至25分钟)
20:80(25分钟至45分钟)
A＝10mM甲酸铵0.1％甲酸缓冲液
B＝乙腈
流速：1.0mL/分钟
柱温：40℃
检测器：UV 254nm
<HPLC条件-2：Z-Phe手性分析条件1>
色谱柱：CHIRALCELL OJ-RH(5μm,150x 4.6mm i.d.)洗脱液：A:B＝65:35(0至30分钟)
A＝0.1％磷酸水溶液
B＝含有0.1％磷酸的乙腈
流速：0.5mL/分钟
柱温：35℃
检测器：UV 200nm
<HPLC条件-2’：Z-Phe手性分析条件2>
色谱柱：CHIRALCELL OJ-RH(5μm,150x 4.6mm i.d.)
洗脱液：A:B＝65:35(0至30分钟)
A＝0.1％磷酸水溶液
B＝含有0.1％磷酸的乙腈
流速：0.5mL/分钟
柱温：35℃
检测器：UV 254nm
<HPLC条件-3：Gln络合物分析条件>
色谱柱：InertsilTM ODS-3(3μm,150x 4.6mm i.d.)
洗脱液：A:B＝40:60(0至40分钟)和10:90(41分钟至50分钟)
A＝10mM甲酸铵0.1％甲酸缓冲液
B＝乙腈
流速：0.5mL/分钟
柱温：40℃
检测器：UV 254nm
<HPLC条件-4：Z-D-Lys(Z)手性分析条件>
色谱柱：CHIRALPAK AS-RH(5μm,150x 4.6mm i.d.)
洗脱液：A:B＝60:40(0至12分钟)
A＝磷酸水溶液(pH＝2)
B＝乙腈
流速：1.0mL/分钟
柱温：25℃
检测器：UV 200nm
实施例1.手性模板(手性辅助剂)的合成
实施例1-1：(S)-N-(2-苯甲酰基苯基)-2-[3,5-二氢-4H-二萘并[2,1-c:1’,2’-e]氮杂-4-基]乙酰胺的合成
在N-(2-苯甲酰基苯基)-2-溴乙酰胺(2.0g，6.3mmol)的乙腈溶液(40mL)中添加碳酸钾(1.74g，12.58mmol)和(S)-联萘胺，加热至40℃，搅拌17小时。反应结束后，将反应悬浊液浓缩干固。将浓缩残渣用硅胶柱层析法(正己烷:乙酸乙酯＝4:1(v/v))进行纯化，以浅黄色结晶的形式得到(S)-N-(2-苯甲酰基苯基)-2-[3,5-二氢-4H-二萘并[2,1-c:1’,2’-e]氮杂-4-基]乙酰胺(3.14g，收率93.8％，纯度99.1％)。
ESI-MS(阳离子模式)：m/z＝533.3，为[M+H]+.
1H-NMR(200MHz,CDCl3)：δ3.10和3.57(各1H,ABq,J＝16.7Hz,COCH2),3.40和3.66(各2H,ABq,J＝12.3Hz,2x NCH2),7.13(1H,ddd,J＝7.9,7.3,1.1Hz,ArH),7.26(1H,ddd,J＝8.8,6.4,1.3Hz,ArH),7.42-7.63(12H,m,ArH),7.74-7.80(2H,m,ArH),7.92-7.98(2H,m,ArH),7.94(2H,d,J＝8.2Hz,ArH),8.64(1H,dd,J＝8.4,0.7Hz,ArH),11.59(1H,br s,NH).
13C-NMR(50.3MHz,CDCl3)：δ56.4(CH2),60.5(CH2),122.0(ArCH),122.5(ArCH),125.6(ArCH),125.8(ArCH),127.5(ArCH),127.7(ArCH),128.3(ArCH),128.6(ArCH),130.2(ArCH),131.5(季ArC),132.5(ArCH),132.6(ArCH),133.2(季ArC),133.3(季ArC),133.4(ArCH),135.0(季ArC),138.5(季ArC),139.0(季ArC),170.2(CO),197.8(CO).
实施例1-2：(S)-N-(2-苯甲酰基-4-氯苯基)-2-[3,5-二氢-4H-二萘并[2,1-c:1’,2’-e]氮杂-4-基]乙酰胺的合成
在2-氨基-5-氯二苯甲酮(25.0g，107.9mmol)的乙腈溶液(500mL)中添加碳酸钾(44.7g，323.7mmol)、溴乙酰基溴(28.3g，140.3mmol)的乙腈溶液(50mL)，在室温下搅拌0.5小时。反应结束后，将沉淀过滤后，将滤液浓缩干固。在浓缩残渣中加入自来水(75mL)，利用乙酸乙酯(200mL，两次)进行分层。将有机层用自来水(150mL)洗涤，用硫酸钠干燥后，浓缩至150mL。在浓缩液中加入正己烷(50mL)，在室温下搅拌16小时后，在0℃下搅拌1小时，过滤出析出的结晶。将结晶在30℃下真空干燥，以浅白色结晶的形式得到N-(2-苯甲酰基-4-氯苯基)-2-溴乙酰胺(33.16g，收率87％，纯度99.2％)。
1H-NMR(200MHz,CDCl3)：δ4.02(2H,s,COCH2),7.48-7.76(7H,m,ArH),8.55-8.60(1H,m,ArH),11.32(1H,br s,NH).
在N-(2-苯甲酰基-4-氯苯基)-2-溴乙酰胺(2.0g，5.7mmol)的乙腈溶液(60mL)中添加碳酸钾(1.18g，8.5mmol)和(S)-联萘胺，加热至40℃，搅拌16小时。反应结束后，将反应悬浊液浓缩干固。将浓缩残渣用硅胶柱层析法(正己烷:乙酸乙酯＝4:1(v/v))进行纯化，以浅黄色结晶的形式得到(S)-N-(2-苯甲酰基-4-氯苯基)-2-[3,5-二氢-4H-二萘并[2,1-c:1’,2’-e]氮杂-4-基]乙酰胺(3.25g，收率为定量性的，纯度99.7％，99.8％ee)。
ESI-MS(阳离子模式)：m/z＝567.2，为[M+H]+.
1H-NMR(200MHz,CDCl3)：δ3.09和3.54(各1H,ABq,J＝16.8Hz,COCH2),3.39和3.61(各2H,ABq,J＝12.1Hz,2x NCH2),7.21-7.30(2H,m,ArH),7.42-7.65(11H,m,ArH),7.73-7.80(2H,m,ArH),7.92-7.98(2H,m,ArH),7.94(2H,d,J＝8.2Hz,ArH),8.62(2H,d,J＝8.6Hz,ArH),11.49(1H,br s,NH).
13C-NMR(50.3MHz,CDCl3)：δ56.4(CH2),60.3(CH2),123.3(ArCH),125.6(ArCH),125.9(ArCH),126.8(季ArC),127.5(ArCH),127.6(ArCH),127.8(季ArC),127.9(季ArC),128.3(ArCH),128.6(ArCH),128.7(ArCH),130.2(ArCH),131.4(季ArC),131.6(ArCH),133.1(ArCH),133.3(季ArC),135.0(季ArC),137.4(季ArC),137.6(季ArC),170.2(CO),196.4(CO).
实施例2.翻转反应(Inversion)
实施例2-1：利用L-苯丙氨酸的手性翻转反应的D-苯丙氨酸的合成：局部结构中具有D-苯丙氨酸的Ni络合物的合成
在(S)-N-(2-苯甲酰基-4-氯苯基)-2-[3,5-二氢-4H-二萘并[2,1-c:1’,2’-e]氮杂-4-基]乙酰胺(0.2g，0.353mmol)的甲醇悬浊液(4mL)中添加乙酸镍·四水合物(0.176g，0.706mmol)、L-苯丙氨酸(0.117g，0.706mmol)、碳酸钾(0.293g，2.118mmol)，回流24小时。反应结束后，将反应液加入到冰冷的5％乙酸水溶液(15mL)中，搅拌30分钟而使结晶析出，过滤。将滤取的结晶在50℃下进行送风干燥，以红色结晶的形式得到局部结构中具有D-苯丙氨酸的Ni(II)络合物(0.246g，收率90.5％，98％de)。
利用HPLC条件-1：络合物分析条件对本实施例中的产物进行测定。将结果示于图1中。
实施例2-2：利用D-苯丙氨酸的手性翻转反应的L-苯丙氨酸的合成：局部结构中具有L-苯丙氨酸的Ni络合物的合成
在(R)-N-(2-苯甲酰基-4-氯苯基)-2-[3,5-二氢-4H-二萘并[2,1-c:1’,2’-e]氮杂-4-基]乙酰胺(0.4g，0.705mmol)的甲醇悬浊液(4mL)中添加乙酸镍·四水合物(0.351g，1.411mmol)、D-苯丙氨酸(0.233g，1.411mmol)、碳酸钾(0.585g，4.232mmol)，回流24小时。反应结束后，将反应液加入到冰冷的5％乙酸水溶液(60mL)中，搅拌30分钟而使结晶析出，过滤。将滤取的结晶在50℃下进行送风干燥，以红色结晶的形式得到局部结构中具有L-苯丙氨酸的Ni(II)络合物(0.493g，收率90.6％，97％de)。
利用HPLC条件-1：络合物分析条件对本实施例中的产物进行测定。将结果示于图2中。
实施例2-3：利用L-亮氨酸的手性翻转反应的D-亮氨酸的合成：局部结构中具有D-亮氨酸的Ni络合物的合成
在(S)-N-(2-苯甲酰基-4-氯苯基)-2-[3,5-二氢-4H-二萘并[2,1-c:1’,2’-e]氮杂-4-基]乙酰胺(0.1g，0.176mmol)的甲醇悬浊液(2mL)中添加乙酸镍·四水合物(0.088g，0.353mmol)、L-亮氨酸(0.046g，0.353mmol)、碳酸钾(0.146g，1.058mmol)，回流25小时。反应结束后，将反应液加入到冰冷的5％乙酸水溶液(15mL)中，搅拌30分钟而使结晶析出，过滤。将滤取的结晶在40℃下进行真空干燥，以红色结晶的形式得到局部结构中具有D-亮氨酸的Ni(II)络合物(0.116g，收率89.1％，91.6％de)。
ESI-MS(阳离子模式)：m/z＝736.3，为[M+H]+.
1H-NMR(200MHz,CDCl3)：δ0.43(3H,d,J＝6.4Hz,Me),0.87(3H,d,J＝6.6Hz,Me),1.28(1H,ddd,J＝13.3,10.1,3.7Hz,Leu部分的一个β-CH2),1.88-2.05(1H,m,CHMe2),2.34(1H,ddd,J＝13.3,10.5,3.5Hz,Leu部分的一个β-CH2),2.72[1H,d,J＝12.1Hz,一个氮杂C(α)H2N],3.07[1H,d,J＝15.6Hz,一个氮杂C(α)H2N],3.67和3.73(各1H,ABq,J＝13.9Hz,乙酰苯胺NCOCH2),3.81(1H,dd,J＝10.1,3.5Hz,Leu部分的α-H),4.56[1H,d,J＝15.6Hz,一个氮杂C(α’)H2N],4.83[1H,d,J＝12.1Hz,一个氮杂C(α)H2N],6.66(1H,d,J＝2.4Hz,ArH),6.89-6.97(1H,m,ArH),7.18-7.58(12H,m,ArH),7.94-8.03(3H,m,ArH),8.16(1H,d,J＝8.2Hz,ArH),8.42(1H,d,J＝9.2Hz,ArH),8.77(1H,d,J＝8.2Hz,ArH).
13C-NMR(50.3MHz,CDCl3)：δ20.8和23.8(Leu部分的2x Me),24.3(Leu部分的γ-CH),45.4(Leu部分的β-CH2),58.8(NCOCH2),61.9和66.4(氮杂的2x CH2),69.4(Leu部分的α-CH),125.1(ArCH),126.1(季ArC),126.37(ArCH),126.44(ArCH),127.3(ArCH),127.4(ArCH),127.5(ArCH),127.8(ArCH),127.9(ArCH),128.4(ArCH),128.66(ArCH),128.73(季ArC),129.17(ArCH),129.24(ArCH),129.5(ArCH),130.3(ArCH),131.0(季ArC),131.2(季ArC),131.5(季ArC),132.4(ArCH),132.5(ArCH),132.8(季ArC),133.7(季ArC),134.1(季ArC),135.6(季ArC),136.0(季ArC),140.9(季ArC),169.5,174.6,178.5(CN和2x CO).
利用HPLC条件-1：络合物分析条件对本实施例中的产物进行测定。将结果示于图3中。
实施例2-4：利用L-蛋氨酸的手性翻转反应的D-蛋氨酸的合成：局部结构中具有D-蛋氨酸的Ni络合物的合成
在(S)-N-(2-苯甲酰基-4-氯苯基)-2-[3,5-二氢-4H-二萘并[2,1-c:1’,2’-e]氮杂-4-基]乙酰胺(0.1g，0.176mmol)的甲醇悬浊液(1mL)中添加氯化镍(0.0457g，0.353mmol)、L-蛋氨酸(0.053g，0.352mmol)、碳酸钾(0.146g，1.057mmol)，回流2小时。反应结束后，将反应液加入到冰冷的5％乙酸水溶液(20mL)中，搅拌30分钟而使结晶析出，过滤。将滤取的结晶在50℃下进行真空干燥，以红色结晶的形式得到局部结构中具有D-蛋氨酸的Ni(II)络合物(0.129g，收率97.2％，93.3％de)。
ESI-MS(阳离子模式)：m/z＝754.3，为[M+H]+.
1H-NMR(200MHz,CDCl3)：δ1.82-2.15(2H,m,Met部分的β-CH2),2.12(3H,s,SMe),2.70[1H,d,J＝12.3Hz,一个氮杂C(α)H2N],2.76(1H,dt,J＝13.4,7.0Hz,Met部分的一个γ-CH2),3.05[1H,d,J＝15.6Hz,一个氮杂C(α')H2N],3.24(1H,ddd,J＝13.4,8.1,6.3Hz,Met部分的一个γ-CH2),3.67和3.74(各1H,ABq,J＝14.0Hz,乙酰苯胺NCOCH2),3.97(1H,dd,J＝6.8,4.0Hz,Met部分的α-H),4.55[1H,d,J＝15.6Hz,一个氮杂C(α')H2N],4.84[1H,d,J＝12.3Hz,一个氮杂C(α)H2N],6.64(1H,d,J＝2.4Hz,ArH),6.90-6.98(1H,m,ArH),7.12-7.19(1H,m,ArH),7.22-7.59(11H,m,ArH),7.95-8.03(3H,m,ArH),8.16(1H,d,J＝8.2Hz,ArH),8.43(1H,d,J＝9.2Hz,ArH),8.80(1H,d,J＝8.2Hz,ArH).
13C-NMR(50.3MHz,CDCl3)：δ15.7(Me),29.8(CH2),33.2(CH2),58.7(NCOCH2),61.8和66.5(氮杂的2x CH2),69.8(Glu部分的α-CH),125.2(ArCH),126.1(季ArC),126.37(季ArC),126.44(ArCH),126.9(ArCH),127.3(ArCH),127.5(ArCH),127.9(ArCH),128.4(ArCH),128.6(ArCH),128.7(季ArC),129.2(ArCH),129.37(ArCH),129.42(ArCH),130.4(ArCH),131.0(季ArC),131.2(季ArC),131.5(季ArC),132.4(ArCH),132.7(ArCH),132.9(季ArC),133.7(季ArC),134.0(季ArC),135.5(季ArC),136.0(季ArC),141.2(季ArC),170.2,174.6,178.0(CN和2x CO).
利用HPLC条件-1：络合物分析条件对本实施例中的产物进行测定。将结果示于图4中。
实施例2-5：利用L-色氨酸的手性翻转反应的D-色氨酸的合成：局部结构中具有D-色氨酸的Ni络合物的合成
在(S)-N-(2-苯甲酰基-4-氯苯基)-2-[3,5-二氢-4H-二萘并[2,1-c:1’,2’-e]氮杂-4-基]乙酰胺(0.5g，0.882mmol)的甲醇悬浊液(10mL)中添加乙酸镍·四水合物(0.360g，1.763mmol)、L-色氨酸(0.439g，1.763mmol)、碳酸钾(0.731g，5.290mmol)，回流搅拌24小时。反应结束后，将反应液加入到冰冷的5％乙酸水溶液(70mL)中，搅拌30分钟而使结晶析出，过滤。将滤取的结晶在50℃下进行真空干燥，以红色结晶的形式得到局部结构中具有D-色氨酸的Ni(II)络合物(0.602g，收率84.3％，99.4％de)。
ESI-MS(阳离子模式)：m/z＝809.2，为[M+H]+.
1H-NMR(200MHz,CDCl3)：δ1.52(1H,d,J＝14.1Hz,一个乙酰苯胺NCOCH2),2.25[1H,d,J＝12.1Hz,一个氮杂C(α)H2N],2.34[1H,d,J＝15.6Hz,一个氮杂C(α')H2N],2.74(1H,ABX型的HA,JAB＝14.4Hz,JAX＝5.7Hz,一个AAβ-CH2),2.81(1H,d,J＝14.1Hz,一个乙酰苯胺NCOCH2),3.04[1H,d,J＝15.6Hz,一个氮杂C(α')H2N],3.30(1H,ABX型的HB,JAB＝14.4Hz,JBX＝2.2Hz,一个AAβ-CH2),4.16(1H,ABX型的HX,JAX＝5.7Hz,JBX＝2.2Hz,AA部分的α-H),4.43[1H,d,J＝12.1Hz,一个氮杂C(α)H2N],6.68(1H,d,J＝2.6Hz,ArH),6.99(1H,d,J＝2.2Hz,ArH),7.02-7.63(15H,m,ArH),7.74-7.81(2H,m,ArH),7.85-7.94(3H,m,ArH),8.06(1H,d,J＝8.4Hz,ArH),8.26(1H,d,J＝9.0Hz,ArH),8.66(1H,d,J＝8.2Hz,ArH),9.11(1H,br d,J＝1.8Hz,NH).
13C-NMR(50.3MHz,CDCl3)：δ29.7(Phe部分的β-CH2),56.5(NCOCH2),61.4和65.0(氮杂的2x CH2),71.8(AA部分的α-CH),110.4(ArCH),111.2(ArCH),120.7(ArCH),121.1(ArCH),122.9(ArCH),125.2(ArCH),125.5(ArCH),126.1(季ArC),126.2(ArCH),126.3(ArCH),127.1(ArCH),127.2(ArCH),127.4(ArCH),127.7(ArCH),128.3(ArCH),128.4(ArCH),128.7(ArCH),128.9(季ArC),129.0(季ArC),129.1(ArCH),129.4(ArCH),130.4(ArCH),130.9(季ArC),131.0(季ArC),131.3(季ArC),132.3(ArCH),132.4(ArCH),132.8(季ArC),133.4(季ArC),133.9(季ArC),135.2(季ArC),135.8(季ArC),136.8(季ArC),141.0(季ArC),169.2,174.6,178.8(CN和2x CO).
利用HPLC条件-1：络合物分析条件对本实施例中的产物进行测定。将结果示于图5中。
实施例2-6：利用L-谷氨酰胺的手性翻转反应的D-谷氨酰胺的合成：局部结构中具有D-谷氨酰胺的Ni络合物的合成
在(S)-N-(2-苯甲酰基-4-氯苯基)-2-[3,5-二氢-4H-二萘并[2,1-c:1’,2’-e]氮杂-4-基]乙酰胺(0.1g，0.176mmol)的甲醇悬浊液(2mL)中添加乙酸镍·四水合物(0.0878g，0.353mmol)、L-谷氨酰胺(0.052g，0.353mmol)、28％甲醇钠甲醇溶液(0.204g，1.058mmol)，回流1小时，接着在40℃下搅拌1小时。反应结束后，将反应液加入到冰冷的5％乙酸水溶液(15mL)中，搅拌1小时而使结晶析出，过滤。将滤取的结晶在40℃下进行真空干燥，以红色结晶的形式得到局部结构中具有D-谷氨酰胺的Ni(II)络合物(0.116g，收率87.3％，94.2％de)。
ESI-MS(阳离子模式)：m/z＝752.0，为[M+H]+.
1H-NMR(200MHz,CDCl3)：δ1.68-1.88(1H,m),2.09-2.25(1H,m),2.34-2.70(2H,m),2.72[1H,d,J＝12.2Hz,一个氮杂C(α)H2N],3.00[1H,d,J＝15.6Hz,一个氮杂C(α')H2N],3.62和3.73(各1H,ABq,J＝13.7Hz,乙酰苯胺NCOCH2),3.79(1H,dd,J＝8.7,4.3Hz,Gln部分的α-H),4.56[1H,d,J＝15.6Hz,一个氮杂C(α')H2N],4.84[1H,d,J＝12.2Hz,一个氮杂C(α)H2N],5.20(1H,br s,一个CONH2),6.38(1H,br s,一个CONH2),6.66(1H,d,J＝2.4Hz,ArH),6.94-7.01(1H,m,ArH),7.13-7.20(1H,m,ArH),7.21-7.33(3H,m,ArH),7.37-7.59(8H,m,ArH),7.86-8.01(3H,m,ArH),8.15(1H,d,J＝8.2Hz,ArH),8.45(1H,d,J＝9.2Hz,ArH),8.74(1H,d,J＝8.4Hz,ArH).
13C-NMR(50.3MHz,CDCl3)：δ30.2(CH2),31.2(CH2),58.4(NCOCH2),61.9和66.2(氮杂的2x CH2),69.8(Gln部分的α-CH),125.2(ArCH),126.1(季ArC),126.5(ArCH),126.6(ArCH),127.3(ArCH),127.5(ArCH),127.8(ArCH),128.0(ArCH),128.1(季ArC),128.4(ArCH),128.6(ArCH),128.8(季ArC),129.0(ArCH),129.1(ArCH),129.3(ArCH),129.5(ArCH),130.3(ArCH),131.1(季ArC),131.2(季ArC),131.4(季ArC),132.6(ArCH),132.7(ArCH),133.6(季ArC),133.9(季ArC),135.5(季ArC),136.1(季ArC),141.0(季ArC),170.7,173.6,174.8,178.5(CN和3x CO).
利用HPLC条件-3：Gln络合物分析条件对本实施例中的产物进行测定。将结果示于图6中。
实施例2-7：利用L-谷氨酸的手性翻转反应的D-谷氨酸的合成：局部结构中具有D-谷氨酸的Ni络合物的合成
在(S)-N-(2-苯甲酰基-4-氯苯基)-2-[3,5-二氢-4H-二萘并[2,1-c:1’,2’-e]氮杂-4-基]乙酰胺(0.1g，0.176mmol)的甲醇悬浊液(2mL)中添加乙酸镍·四水合物(0.878g，0.353mmol)、L-谷氨酸(0.052g，0.353mmol)、碳酸钾(0.195g，1.411mmol)，进一步加入MeOH(2mL)，在60℃下搅拌9小时。反应结束后，将反应液加入到冰冷的5％乙酸水溶液(15mL)中，搅拌1小时而使结晶析出，过滤。将滤取的结晶在40℃下进行真空干燥，以红色结晶的形式得到局部结构中具有D-谷氨酸的Ni(II)络合物(0.110g，收率82.5％，91.8％de(根据1H-NMR谱确定))。
ESI-MS(阳离子模式)：m/z＝752.0，为[M+H]+.
1H-NMR(200MHz,CDCl3)：δ1.60-1.78(1H,m,Glu部分的一个β-CH2),1.90-2.10(1H,m,Glu部分的一个β-CH2),2.50-2.70(1H,m,Glu部分的一个γ-CH2),2.64[1H,d,J＝12.1Hz,一个氮杂C(α)H2N],2.95[1H,d,J＝15.6Hz,一个氮杂C(α')H2N],3.20-3.41(1H,m,Glu部分的一个γ-CH2),3.67和3.81(各1H,ABq,J＝13.8Hz,乙酰苯胺NCOCH2),3.94(1H,br t-like,Glu部分的α-H),4.5-5.1(1H,br,CO2H),4.77[1H,d,J＝15.6Hz,一个氮杂C(α')H2N],4.78[1H,d,J＝12.1Hz,一个氮杂C(α)H2N],6.58(1H,d,J＝2.6Hz,ArH),6.98-7.64(12H,m,ArH),7.61(1H,d,J＝8.2Hz,ArH),7.91-8.01(3H,m,ArH),8.14(1H,d,J＝8.4Hz,ArH),8.28(1H,d,J＝9.2Hz,ArH),8.78(1H,d,J＝8.4Hz,ArH).
13C-NMR(50.3MHz,CDCl3)：δ27.4(CH2),30.4(CH2),58.5(NCOCH2),61.8和66.5(氮杂的2x CH2),70.4(Glu部分的α-CH),125.2(ArCH),126.1(季ArC),126.37(ArCH),126.44(ArCH),126.6(ArCH),127.5(ArCH),127.6(ArCH),127.8(ArCH),128.0(ArCH),128.37(季ArC),128.44(ArCH),128.7(ArCH),129.0(ArCH),129.1(ArCH),129.2(ArCH),129.4(ArCH),130.2(ArCH),131.1(季ArC),131.2(季ArC),131.5(季ArC),132.5(ArCH),132.9(季ArC),133.7(季ArC),134.0(季ArC),135.4(季ArC),136.1(季ArC),140.8(季ArC),171.5,175.7,176.2,178.3(CN和3x CO).
本实施例中的产物的1H-NMR中，化学位移值(多重性，结合常数)6.58ppm(d,J＝2.6Hz)和6.66ppm(d,J＝2.6Hz)的信号分别对应于局部结构中具有D-谷氨酸和L-谷氨酸的Ni(II)络合物的芳香环的质子信号，积分强度比为9.32:0.40(＝95.9:4.1)，因此，将非对映异构体过量率(de)确定为91.8％。将本实施例中的产物的1H-NMR谱示于图7中。
实施例2-8：利用L-赖氨酸的手性翻转反应的D-赖氨酸的合成：局部结构中具有D-赖氨酸的Ni络合物的合成
在(S)-N-(2-苯甲酰基-4-氯苯基)-2-[3,5-二氢-4H-二萘并[2,1-c:1’,2’-e]氮杂-4-基]乙酰胺(0.3g，0.529mmol)的甲醇悬浊液(2mL)中添加乙酸镍·四水合物(0.263g，1.058mmol)、L-赖氨酸盐酸盐(0.193g，1.508mmol)、碳酸钾(0.585g，4.232mmol)，回流4小时。反应结束后，在反应液中加入二氯甲烷(5mL)、5％乙酸水溶液(5mL)，分层后，在有机层中加入二氯甲烷和甲醇，将其用水(5mL)洗涤，接着用饱和盐水(5mL)洗涤。将有机层的浓缩残留物在二氯甲烷(1mL)、乙酸乙酯(6mL)中搅拌、洗涤，将滤取的固体在50℃下进行送风干燥，以红色固体的形式得到局部结构中具有D-赖氨酸的Ni(II)络合物(0.323g，收率81.2％)。
ESI-MS(阳离子模式)：m/z＝751.2，为[M+H]+.
1H-NMR(200MHz,CDCl3)：δ1.20-1.80(4H,m),1.82-2.02(1H,m),2.23-2.43(1H,m),2.52-2.78(1H,br),2.72[1H,d,J＝12.3Hz,一个氮杂C(α)H2N],3.04[1H,d,J＝15.6Hz,一个氮杂C(α')H2N],3.27(3H,br,NH2和一个CH2),3.66和3.83(各1H,ABq,J＝13.6Hz,乙酰苯胺NCOCH2),3.82(1H,ABX系统的HX,重叠的,Lys部分的α-H),4.73[1H,d,J＝15.6Hz,一个氮杂C(α')H2N],4.80[1H,d,J＝12.3Hz,一个氮杂C(α)H2N],6.64(1H,d,J＝2.6Hz,ArH),6.84-6.91(1H,m,ArH),7.14-7.56(11H,m,ArH),7.61(1H,d,J＝8.2Hz,ArH),7.90-8.00(3H,m,ArH),8.14(1H,d,J＝8.2Hz,ArH),8.42(1H,d,J＝9.2Hz,ArH),8.75(1H,d,J＝8.2Hz,ArH).
13C-NMR(50.3MHz,CDCl3)：δ22.6(γ-CH2),30.9(δ-CH2),34.6(β-CH2),40.6(ε-CH2),58.5(NCOCH2),61.8和66.3(氮杂的2x CH2),70.6(Lys部分的α-CH),125.2(ArCH),126.2(季ArC),126.3(季ArC),126.4(ArCH),127.0(ArCH),127.5(ArCH),127.9(ArCH),128.4(ArCH),128.7(ArCH),128.9(季ArC),129.17(ArCH),129.24(ArCH),129.4(ArCH),130.3(ArCH),131.1(季ArC),131.2(季ArC),131.4(季ArC),132.4(ArCH),132.6(ArCH),132.8(季ArC),133.7(季ArC),134.0(季ArC),135.5(季ArC),136.0(季ArC),141.0(季ArC),170.0,174.8,178.5(CN和2x CO).
实施例3-1：苯丙氨酸消旋体的去消旋化或D-苯丙氨酸的手性翻转反应中得到的局部结构中具有L-苯丙氨酸的Ni(II)络合物的利用酸条件的L-苯丙氨酸的游离和利用Z基的保护
在局部结构中具有L-苯丙氨酸的Ni(II)络合物(0.4g，0.52mmol)的甲醇悬浊液(12mL)中添加1N盐酸(2.6mL，5eq.)，在40℃下搅拌6小时。反应结束后，将反应液浓缩，向残留物中加入二氯甲烷(10mL)使其溶解，将有机层用2％氨水(6mL，两次)、水(6mL，两次)萃取后，将有机层用饱和盐水(6mL，两次)洗涤。将所得到的有机层用硫酸钠干燥，滤去硫酸钠后进行浓缩干固，以浅黄色固体的形式回收手性辅助剂(0.27g，收率90％)。
将氨水层和水层提取液合并，使其浓缩干固后，将所得到的固体溶解于9％氨水(3mL)中，从阳离子交换树脂柱(三菱化学公司制造，商品名[SK-1B]，9mL，洗脱液：水、接着氨水(2％→8％))中通过，得到苯丙氨酸(0.083g，粗产物)。
在苯丙氨酸(0.078g)中加入碳酸氢钠(0.041mg，1eq.)-碳酸钠(0.103mg，2eq.)水溶液(3mL)、丙酮(1mL)使其溶解，在冰浴中加入N-苄氧基羰基氧基琥珀酰亚胺(0.121g，1eq.)的丙酮溶液(1mL)，在室温下搅拌3小时。在将反应液浓缩后的残留物中加入乙酸乙酯(18mL)和1N盐酸(2.5mL)，使其分层后，将水层用乙酸乙酯(18mL)萃取。将有机层用饱和盐水(5mL，两次)洗涤，用硫酸钠干燥后，浓缩，得到黄色油状物质(0.182g)。将所得到的黄色油状物质溶解于异丙醇(0.08mL)-乙酸乙酯(0.8mL)中，加入二环己胺(0.094g，1eq.)的乙酸乙酯溶液(0.4mL)，进一步加入乙酸乙酯(2.0mL)，在室温下搅拌9小时。滤取析出的结晶，在50℃下进行送风干燥，以白色结晶的形式得到Z-L-苯丙氨酸·DCHA盐(0.178g，收率76％，99.0％ee)。
利用HPLC条件-2’：Z-Phe手性分析条件2对本实施例中的产物进行测定。将结果示于图8中。
实施例3-2：苯丙氨酸消旋体的去消旋化或L-苯丙氨酸的手性翻转反应中得到的局部结构中具有D-苯丙氨酸的Ni(II)络合物的利用酸条件的D-苯丙氨酸的游离和利用Z基的保护
在局部结构中具有D-苯丙氨酸的Ni(II)络合物(0.4g，0.53mmol)的甲醇悬浊液(12mL)中添加1N盐酸(3.2mL,6eq.)，在40℃下搅拌6小时。反应结束后，将反应液浓缩，向残留物中加入乙酸乙酯(20mL)，使其溶解，将有机层依次用水(4mL)、1N盐酸(4mL)、水(4mL)进行萃取。将所得到的有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(4mL)、水(4mL)、饱和盐水(4mL)进行洗涤后，用硫酸钠干燥。滤去硫酸钠后进行浓缩干固，以浅黄色固体的形式回收手性辅助剂(0.29g，收率96％)。
另一方面，将水层提取液(12mL)浓缩干固后，将所得到的固体溶解于13％氨水(4mL)中，从阳离子交换树脂柱(三菱化学公司制造，商品名[SK-1B]，30mL，洗脱液：水、接着氨水(8％))中通过，得到苯丙氨酸(0.102g，粗产物，定量性的)。
在苯丙氨酸(0.102g)中加入碳酸氢钠(0.090mg，2eq.)-碳酸钠(0.057mg，1eq.)水溶液(3mL)、丙酮(1mL)使其溶解，在冰浴中加入N-苄氧基羰基氧基琥珀酰亚胺(0.139g，1.04eq.)的丙酮溶液(2mL)，在室温下搅拌3.5小时。在将反应液浓缩后的残留物中加入水(17mL)和甲苯(1mL)，使其分层后，在水层中加入10％柠檬酸水溶液，调节至pH＝3，用乙酸乙酯(30mL，15mL)进行萃取。将有机层用水(2mL)和饱和盐水(2mL，3次)洗涤，用硫酸钠干燥后，浓缩，得到黄色油状物质(0.161g，粗产物，定量性的)。
将所得到的黄色油状物质溶解于异丙醇(0.01mL)-乙酸乙酯(0.6mL)中，添加二环己胺(0.097g，1eq.)的乙酸乙酯溶液(0.1mL)后，进一步加入乙酸乙酯(0.9mL)和己烷(3mL)，在室温下搅拌过夜。滤取析出的结晶，在50℃下进行真空干燥，以白色结晶的形式得到Z-D-苯丙氨酸·DCHA盐(0.247g，收率96％，99.0％ee，简记为Z-Phe)。
利用HPLC条件-2：Z-Phe手性分析条件1对本实施例中的产物进行测定。将结果示于图9中。
实施例3-3：L-赖氨酸的手性翻转反应中得到的局部结构中具有D-赖氨酸的Ni(II)络合物的利用酸条件的D-赖氨酸的游离和利用Z基的保护
在局部结构中具有D-赖氨酸的Ni(II)络合物(0.2g，0.27mmoL)的甲醇悬浊液(6mL)中添加1N盐酸(1.6mL,6eq.)，在40℃下搅拌4小时。反应结束后，将反应液浓缩，向残留物中加入乙酸乙酯(10mL)，使其溶解，将有机层用水(10mL，一次；5mL，两次)进行萃取。将所得到的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)、水(5mL)、饱和盐水(5mL)洗涤后，用硫酸钠干燥。滤去硫酸钠后进行浓缩干固，以浅黄色固体的形式回收手性辅助剂(0.14g，收率93％)。
另一方面，将水层提取液(20mL)用少量的二氯甲烷洗涤后，浓缩干固，将所得到的固体溶解于水-甲醇和少量的氨水(1mL)中，从阳离子交换树脂柱(三菱化学公司制造，商品名[SK-1B]，3mL，洗脱液：水、接着氨水(8％))中通过，得到D-赖氨酸(0.038g，粗产物)。
在D-赖氨酸(0.034g)中加入碳酸氢钠(0.079mg，4eq.)-碳酸钠(0.050mg，2eq.)水溶液(1mL)、THF(1mL)使其溶解，在冰浴中加入N-苄氧基羰基氧基琥珀酰亚胺(0.118g，2eq.)的THF溶液(2.5mL)，在室温下搅拌2小时。在将反应液浓缩而得到的残留物中加入水(10mL)和甲苯(1mL)，使其分层后，在水层中加入10％柠檬酸水溶液，调节至pH＝3，用乙酸乙酯(15mL，10mL，5mL)进行萃取。将有机层用水(2mL，两次)和饱和盐水(5mL，两次)进行洗涤，用硫酸钠干燥。滤去硫酸钠后，将浓缩得到的黄色油状物质(0.102g，粗产物，收率93％)用硅胶柱层析法进行纯化，以油状物质的形式得到被Z基保护的D-赖氨酸(Z-D-Lys(Z))(0.082g)。将该无色油状物质(0.064g)溶解于异丙醇(0.01mL)-乙酸乙酯(0.6mL)中，加入二环己胺(0.028g，1eq.)的乙酸乙酯溶液(0.1mL)、以及乙酸乙酯(0.9mL)和己烷(3mL)，在室温下搅拌过夜。滤取析出的结晶，在50℃下进行真空干燥，以白色结晶的形式得到Z-D-Lys(Z)·DCHA盐(0.084g，收率69％(从Ni(II)络合物起计算的收率)，93.2％ee)。
利用HPLC条件-4：Z-D-Lys(Z)手性分析条件对本实施例中的产物进行测定。将结果示于图10中。
实施例4.去消旋化反应(Deracemization)
实施例4-1：利用DL-苯丙氨酸的去消旋化反应的D-苯丙氨酸的合成
实施例4-1-1：对手性辅助剂使用DL-苯丙氨酸(2当量)、乙酸镍·四水合物(2当量)和碳酸钾(6当量)的情况
在(S)-N-(2-苯甲酰基-4-氯苯基)-2-[3,5-二氢-4H-二萘并[2,1-c:1’,2’-e]氮杂-4-基]乙酰胺(0.2g，0.353mmol)的甲醇悬浊液(4mL)中添加乙酸镍·四水合物(0.176g，0.706mmol)、DL-苯丙氨酸(0.117g，0.706mmol)、碳酸钾(0.293g，2.118mmol)，回流24小时。反应结束后，将反应液加入到冰冷的5％乙酸水溶液(15mL)中，搅拌30分钟而使结晶析出，过滤。将滤取的结晶在50℃下进行送风干燥，以红色结晶的形式得到局部结构中具有D-苯丙氨酸的Ni(II)络合物(0.234g，收率86％，99％de)。
ESI-MS(阳离子模式)：m/z＝770.2，为[M+H]+.
1H-NMR(200MHz,CDCl3)：δ2.42[1H,d,J＝12.3Hz,一个氮杂C(α)H2N],2.59(1H,ABX型的HA,JAB＝13.6Hz,JAX＝5.3Hz,一个Pheβ-CH2),2.61[1H,d,J＝15.5Hz,一个氮杂C(α')H2N],2.76和3.18(各1H,ABq,J＝13.9Hz,乙酰苯胺NCOCH2),3.00(1H,ABX型的HB,JAB＝13.6Hz,JBX＝3.0Hz,一个Pheβ-CH2),3.68[1H,d,J＝15.5Hz,一个氮杂C(α’)H2N],4.22(1H,ABX型的HX,JAX＝5.3Hz,JBX＝3.0Hz,Phe部分的α-H),4.54[1H,d,J＝12.3Hz,一个氮杂C(α)H2N],6.67(1H,d,J＝2.4Hz),7.05-7.64(15H,m,ArH),7.66-7.85(3H,m,ArH),7.90-7.99(3H,m,ArH),8.09(1H,d,J＝8.2Hz,ArH),8.35(1H,d,J＝9.2Hz,ArH),8.67(1H,d,J＝8.2Hz,ArH).
13C-NMR(50.3MHz,CDCl3)：δ39.1(Phe部分的β-CH2),57.6(NCOCH2),61.6和65.9(氮杂的2x CH2),72.1(Phe部分的α-CH),125.2(ArCH),126.1(季ArC),126.3(ArCH),127.1(ArCH),127.5(ArCH),127.6(ArCH),127.7(ArCH),127.8(ArCH),128.4(ArCH),128.6(ArCH),128.8(季ArC),128.95(ArCH),129.02(ArCH),129.3(ArCH),129.4(ArCH),130.4(ArCH),131.0(季ArC),131.2(季ArC),131.5(季ArC),131.8(ArCH),132.4(ArCH),132.7(ArCH),133.0(季ArC),133.6(季ArC),134.0(季ArC),135.4(季ArC),135.9(季ArC),136.5(季ArC),141.4(季ArC),169.9,174.3,177.4(CN和2x CO).
利用HPLC条件-1：络合物分析条件对本实施例中的产物进行测定。将结果示于图11中。
通过与实施例3同样的方法对该络合物进行处理，由此，可以得到D-苯丙氨酸。
实施例4-1-2：对手性辅助剂使用DL-苯丙氨酸(1.1当量)、乙酸镍·四水合物(1.1当量)和碳酸钾(4当量)的情况
在(S)-N-(2-苯甲酰基-4-氯苯基)-2-[3,5-二氢-4H-二萘并[2,1-c:1’,2’-e]氮杂-4-基]乙酰胺(0.2g，0.353mmol)的甲醇悬浊液(4mL)中添加乙酸镍·四水合物(0.97g，0.388mmol)、DL-苯丙氨酸(0.64g，0.388mmol)、碳酸钾(0.195g，1.411mmol)，回流24小时。反应结束后，将反应液加入到冰冷的5％乙酸水溶液(15mL)中，搅拌30分钟而使结晶析出，过滤。将滤取的结晶在50℃下进行送风干燥，以红色结晶的形式得到局部结构中具有D-苯丙氨酸的Ni(II)络合物(0.246g，收率90.5％，97.2％de)。
利用HPLC条件-1：络合物分析条件对本实施例中的产物进行测定。将结果示于图12中。
通过与实施例3同样的方法对该络合物进行处理，由此，可以得到D-苯丙氨酸。
实施例4-2：利用DL-苯丙氨酸的去消旋化反应的L-苯丙氨酸的合成
实施例4-2-1：对手性辅助剂使用DL-苯丙氨酸(2当量)、乙酸镍·四水合物(2当量)和碳酸钾(6当量)的情况
在(R)-N-(2-苯甲酰基-4-氯苯基)-2-[3,5-二氢-4H-二萘并[2,1-c:1’,2’-e]氮杂-4-基]乙酰胺(0.8g，1.411mmol)的甲醇悬浊液(16mL)中添加乙酸镍·四水合物(0.702g，2.821mmol)、DL-苯丙氨酸(0.466g，2.821mmol)、碳酸钾(1.170g，8.464mmol)，回流24小时。反应结束后，将反应液加入到冰冷的5％乙酸水溶液(120mL)中，搅拌30分钟而使结晶析出，过滤。将滤取的结晶在50℃下进行送风干燥，以红色结晶的形式得到局部结构中具有L-苯丙氨酸的Ni(II)络合物(1.035g，收率95.2％，99％de)。
ESI-MS(阳离子模式)：m/z＝770.3，为[M+H]+.
1H-NMR(200MHz,CDCl3)：δ2.42[1H,d,J＝12.1Hz,一个氮杂C(α)H2N],2.59(1H,ABX型的HA,JAB＝13.6Hz,JAX＝5.5Hz,一个Pheβ-CH2),2.61[1H,d,J＝15.6Hz,一个氮杂C(α’)H2N],2.76和3.17(各1H,ABq,J＝13.9Hz,乙酰苯胺NCOCH2),3.00(1H,ABX型的HB,JAB＝13.6Hz,JBX＝3.0Hz,一个Pheβ-CH2),3.68[1H,d,J＝15.6Hz,一个氮杂C(α’)H2N],4.23(1H,ABX型的HX,JAX＝5.5Hz,JBX＝3.0Hz,Phe部分的α-H),4.54[1H,d,J＝12.1Hz,一个氮杂C(α)H2N],6.67(1H,d,J＝2.4Hz),7.05-8.02(21H,m,ArH),8.09(1H,d,J＝8.4Hz,ArH),8.34(1H,d,J＝9.2Hz,ArH),8.68(1H,d,J＝8.2Hz,ArH).
13C-NMR(50.3MHz,CDCl3)：δ39.0(Phe部分的β-CH2),57.5(NCOCH2),61.6和65.9(氮杂的2x CH2),72.1(Phe部分的α-CH),125.2(ArCH),126.1(季ArC),126.4(ArCH),127.1(ArCH),127.4(ArCH),127.5(ArCH),127.7(ArCH),127.8(ArCH),128.4(ArCH),128.6(ArCH),128.8(季ArC),129.0(ArCH),129.1(ArCH),129.3(ArCH),129.4(ArCH),130.5(ArCH),131.0(季ArC),131.2(季ArC),131.4(季ArC),131.8(ArCH),132.4(ArCH),132.7(ArCH),132.9(季ArC),133.6(季ArC),133.9(季ArC),135.3(季ArC),135.9(季ArC),136.5(季ArC),141.4(季ArC),169.9,174.3,177.4(CN和2x CO).
利用HPLC条件-1：络合物分析条件对本实施例中的产物进行测定。将结果示于图13中。
通过与实施例3同样的方法对该络合物进行处理，由此，可以得到L-苯丙氨酸。
实施例4-2-2：对手性辅助剂使用DL-苯丙氨酸(1.1当量)、乙酸镍·四水合物(1.1当量)和碳酸钾(4当量)的情况
在(R)-N-(2-苯甲酰基-4-氯苯基)-2-[3,5-二氢-4H-二萘并[2,1-c:1’,2’-e]氮杂-4-基]乙酰胺(0.2g，0.353mmol)的甲醇悬浊液(4mL)中添加乙酸镍·四水合物(0.097g，0.388mmol)、DL-苯丙氨酸(0.064g，0.388mmol)、碳酸钾(0.195g，1.411mmol)，回流24小时。反应结束后，将反应液加入到冰冷的5％乙酸水溶液(30mL)中，搅拌30分钟而使结晶析出，过滤。将滤取的结晶在50℃下进行送风干燥，以红色结晶的形式得到局部结构中具有L-苯丙氨酸的Ni(II)络合物(0.250g，收率92.1％，97％de)。
利用HPLC条件-1：络合物分析条件对本实施例中的产物进行测定。将结果示于图14中。
通过与实施例3-1同样的方法对该络合物进行处理，由此，可以得到L-苯丙氨酸。
实施例4-3：利用DL-缬氨酸的去消旋化反应的D-缬氨酸的合成
在(S)-N-(2-苯甲酰基-4-氯苯基)-2-[3,5-二氢-4H-二萘并[2,1-c:1’,2’-e]氮杂-4-基]乙酰胺(0.2g，0.353mmol)的甲醇悬浊液(4mL)中添加乙酸镍·四水合物(0.176g，0.706mmol)、DL-缬氨酸(0.083g，0.706mmol)、碳酸钾(0.293g，2.118mmol)，回流27小时。反应结束后，将反应液加入到冰冷的5％乙酸水溶液(15mL)中，搅拌30分钟而使结晶析出，过滤。将滤取的结晶在50℃下进行送风干燥，以红色结晶的形式得到局部结构中具有D-缬氨酸的Ni(II)络合物(0.203g，收率79.6％，92.4％de)。
ESI-MS(阳离子模式)：m/z＝722.2，为[M+H]+.
1H-NMR(200MHz,CDCl3)：δ0.80(3H,d,J＝7.0Hz,Me),1.79(1H,七重峰的双重峰,J＝3.5,7.0Hz,CHMe2),2.18(3H,d,J＝6.8Hz,Me),2.54[1H,d,J＝12.3Hz,一个氮杂C(α)H2N],3.02[1H,d,J＝15.6Hz,一个氮杂C(α')H2N],3.64和3.75(各1H,ABq,J＝13.9Hz,乙酰苯胺NCOCH2),3.72(1H,d,J＝3.3Hz,Val部分的α-H),4.54[1H,d,J＝15.6Hz,一个氮杂C(α')H2N],4.73[1H,d,J＝12.3Hz,一个氮杂C(α)H2N],6.55(1H,d,J＝2.4Hz),6.84-6.95(2H,m,ArH),7.14-7.55(10H,m,ArH),7.55(1H,d,J＝8.4Hz,ArH),7.92-8.04(3H,m,ArH),8.19(1H,d,J＝8.2Hz,ArH),8.44(1H,d,J＝9.0Hz,ArH),8.99(1H,d,J＝8.2Hz,ArH).
13C-NMR(50.3MHz,CDCl3)：δ18.5和19.7(Val部分的2x Me),34.5(Val部分的β-CH),59.1(NCOCH2),61.5和66.7(氮杂的2x CH2),75.9(Val部分的α-CH),125.0(ArCH),126.1(季ArC),126.37(ArCH),126.44(ArCH),127.1(ArCH),127.2(ArCH),127.4(ArCH),127.8(ArCH),128.0(ArCH),128.4(ArCH),128.55(季ArC),128.62(季ArC),128.7(ArCH),128.9(ArCH),129.1(ArCH),129.5(ArCH),130.1(ArCH),131.0(季ArC),131.2(季ArC),131.5(季ArC),132.4(ArCH),132.5(ArCH),132.7(季ArC),133.7(季ArC),134.1(季ArC),135.4(季ArC),136.0(季ArC),141.0(季ArC),169.7,174.3,176.3(CN和2x CO).
利用HPLC条件-1：络合物分析条件对本实施例中的产物进行测定。将结果示于图15中。通过与实施例3同样的方法对该络合物进行处理，由此，可以得到D-缬氨酸。
实施例4-4：利用DL-缬氨酸的去消旋化反应的L-缬氨酸的合成
在(R)-N-(2-苯甲酰基-4-氯苯基)-2-[3,5-二氢-4H-二萘并[2,1-c:1’,2’-e]氮杂-4-基]乙酰胺(0.2g，0.353mmol)的甲醇悬浊液(4mL)中添加乙酸镍·四水合物(0.176g，0.706mmol)、DL-缬氨酸(0.083g，0.706mmol)、碳酸钾(0.293g，2.118mmol)，回流24小时。反应结束后，将反应液加入到冰冷的5％乙酸水溶液(30mL)中，搅拌30分钟而使结晶析出，过滤。将滤取的结晶在50℃下进行送风干燥，以红色结晶的形式得到局部结构中具有L-缬氨酸的Ni(II)络合物(0.232g，收率91.0％，95％de)。
利用HPLC条件-1：络合物分析条件对本实施例中的产物进行测定。将结果示于图16中。
通过与实施例3同样的方法对该络合物进行处理，由此，可以得到L-缬氨酸。
实施例4-5：利用DL-丙氨酸的去消旋化反应的D-丙氨酸的合成
在(S)-N-(2-苯甲酰基-4-氯苯基)-2-[3,5-二氢-4H-二萘并[2,1-c:1’,2’-e]氮杂-4-基]乙酰胺(0.2g，0.353mmol)的甲醇悬浊液(4mL)中添加乙酸镍·四水合物(0.176g，0.706mmol)、DL-丙氨酸(0.063g，0.706mmol)、碳酸钾(0.293g，2.118mmol)，回流24小时。反应结束后，将反应液加入到冰冷的5％乙酸水溶液(15mL)中，搅拌30分钟而使结晶析出，过滤。将滤取的结晶在50℃下进行送风干燥，以红色结晶的形式得到局部结构中具有D-丙氨酸的Ni(II)络合物(0.208g，收率84.8％，95.8％de)。
ESI-MS(阳离子模式)：m/z＝694.1，为[M+H]+.
利用HPLC条件-1：络合物分析条件对本实施例中的产物进行测定。将结果示于图17中。
通过与实施例3同样的方法对该络合物进行处理，由此，可以得到D-丙氨酸。
实施例4-6：利用DL-丙氨酸的去消旋化反应的L-丙氨酸的合成
在(R)-N-(2-苯甲酰基-4-氯苯基)-2-[3,5-二氢-4H-二萘并[2,1-c:1’,2’-e]氮杂-4-基]乙酰胺(0.2g，0.353mmol)的甲醇悬浊液(4mL)中添加乙酸镍·四水合物(0.176g，0.706mmol)、DL-丙氨酸(0.063g，0.706mmol)、碳酸钾(0.293g，2.118mmol)，在40℃下加热24小时。反应结束后，将反应液加入到冰冷的5％乙酸水溶液(30mL)中，搅拌30分钟而使结晶析出，过滤。将滤取的结晶在50℃下进行送风干燥，以红色结晶的形式得到局部结构中具有L-丙氨酸的Ni(II)络合物(0.207g，收率84.8％，96％de)。
ESI-MS(阳离子模式)：m/z＝694.2，为[M+H]+.
1H-NMR(200MHz,CDCl3)：δ1.51(3H,d,J＝7.0Hz,Me),2.73[1H,d,J＝12.2Hz,一个氮杂C(α)H2N],3.08[1H,d,J＝15.6Hz,一个氮杂C(α')H2N],3.68和3.76(各1H,ABq,J＝13.9Hz,乙酰苯胺NCOCH2),3.84(1H,q,J＝7.0Hz,Ala部分的α-H),4.57[1H,d,J＝15.6Hz,一个氮杂C(α')H2N],4.84[1H,d,J＝12.1Hz,一个氮杂C(α)H2N],6.66(1H,d,J＝2.6Hz),6.91-6.99(1H,m,ArH),7.16-7.32(4H,m,ArH),7.35-7.41(1H,m,ArH),7.43-7.57(7H,m,ArH),7.94-8.03(3H,m,ArH),8.16(1H,d,J＝8.3Hz,ArH),8.44(1H,d,J＝9.2Hz,ArH),8.76(1H,d,J＝8.3Hz,ArH).
13C-NMR(50.3MHz,CDCl3)：δ21.5(Ala部分的Me),58.7(NCOCH2),61.9和66.3(氮杂的2x CH2),66.9(Ala部分的α-CH),125.1(ArCH),126.1(季ArC),126.37(季ArC),126.44(ArCH),126.9(ArCH),127.3(ArCH),127.4(ArCH),127.5(ArCH),127.6(ArCH),127.8(ArCH),128.2(季ArC),128.4(ArCH),128.7(ArCH),129.2(ArCH),129.5(ArCH),130.2(ArCH),131.0(季ArC),131.3(季ArC),131.5(季ArC),132.4(ArCH),132.6(ArCH),132.7(季ArC),133.7(季ArC),134.1(季ArC),135.6(季ArC),136.0(季ArC),140.9(季ArC),170.2,174.6,179.7(CN和2x CO).
利用HPLC条件-1：络合物分析条件对本实施例中的产物进行测定。将结果示于图18中。
通过与实施例3-1同样的方法对该络合物进行处理，由此，可以得到L-丙氨酸。
实施例4-7：利用DL-酪氨酸的去消旋化反应的D-酪氨酸的合成
(S)-N-(2-苯甲酰基-4-氯苯基)-2-[3,5-二氢-4H-二萘并[2,1-c:1’,2’-e]氮杂-4-基]乙酰胺(0.2g，0.352mmol)的甲醇悬浊液(1mL)に氯化镍(0.0913g，0.704mmol)、DL-酪氨酸(0.128g，0.704mmol)、碳酸钾(0.293g，2.18mmol)，回流18小时。反应结束后，将反应液加入到冰冷的5％乙酸水溶液(80mL)中，搅拌30分。滤取析出的结晶，将结晶在50℃下进行真空干燥，以橙红色固体的形式得到局部结构中具有D-酪氨酸的Ni(II)络合物(0.273g，收率98.4％，92.6％de)。
ESI-MS(阳离子模式)：m/z＝786.4，为[M+H]+.
1H-NMR(200MHz,CDCl3)：δ2.44[1H,d,J＝12.1Hz,一个氮杂C(α)H2N],2.49(1H,ABX型的HA,JAB＝13.9Hz,JAX＝4.9Hz,一个Tyrβ-CH2),2.71[1H,d,J＝15.7Hz,一个氮杂C(α')H2N],2.92(1H,ABX型HB,JAB＝13.9Hz,JBX＝2.7Hz,一个Tyrβ-CH2),2.99和3.19(各1H,ABq,J＝13.9Hz,乙酰苯胺NCOCH2),3.92[1H,d,J＝15.7Hz,一个氮杂C(α')H2N],4.18(1H,ABX型的HX,JAX＝4.9Hz,JBX＝2.7Hz,Tyr部分的α-H),4.59[1H,d,J＝12.1Hz,一个氮杂C(α)H2N],6.67(1H,d,J＝2.6Hz),6.93-7.00(1H,m,ArH),7.09-7.62(16H,m,ArH),7.77(1H,d,J＝7.9Hz,ArH),7.81(1H,d,J＝7.7Hz,ArH),7.92(1H,d,J＝8.2Hz,ArH),8.09(1H,d,J＝8.2Hz,ArH),8.32(1H,d,J＝9.0Hz,ArH),8.56(1H,br,OH),8.70(1H,d,J＝8.4Hz,ArH).
13C-NMR(50.3MHz,CDCl3)：δ38.3(Tyr部分的β-CH2),57.6(NCOCH2),61.8和65.8(氮杂的2x CH2),72.4(Tyr部分的α-CH),125.3(ArCH),126.3(ArCH),126.4(ArCH),126.5(季ArC),126.9(季ArC),127.1(ArCH),127.4(ArCH),127.5(ArCH),127.7(ArCH),128.4(ArCH),128.55(ArCH),128.59(季ArC),128.8(季ArC),129.1(ArCH),129.4(ArCH),130.5(ArCH),130.9(季ArC),131.1(季ArC),131.3(季ArC),132.5(ArCH),132.6(ArCH),132.7(季ArC),133.5(季ArC),133.9(季ArC),135.2(季ArC),136.0(季ArC),140.7(季ArC),157.0(季ArC),169.9,174.9,177.9(CN和2x CO).
利用HPLC条件-1：络合物分析条件对本实施例中的产物进行测定。将结果示于图19中。
产业上的可利用性
根据本发明，通过适当选择地使用新的N-(2-酰基芳基)-2-[5,7-二氢-6H-二苯并[c,e]氮杂-6-基]乙酰胺化合物的光学活性体作为手性模板，能够高收率且高对映选择性地使α-氨基酸的手性发生转换而得到具有期望的手性的α-氨基酸。特别是对于非天然型的光学活性α-氨基酸的制造有用。
Claims (8)
1.一种式(1)表示的N-(2-酰基芳基)-2-[5,7-二氢-6H-二苯并[c,e]氮杂-6-基]乙酰胺化合物或其盐，
式中，R1表示(I)氢、(II)碳原子数1～20的烷基、(III)卤素原子或(IV)硝基，
R2表示(I)碳原子数6～20的芳基或
(II)(i)呋喃基、(ii)噻吩基、(iii)唑基、(iv)异唑基、(v)噻唑基、(vi)异噻唑基、(vii)吡咯基、(viii)咪唑基、(ix)吡唑基、(x)吡啶基、(xi)嘧啶基、(xii)哌啶基、(xiii)酞嗪基、(xiv)三嗪基、(xv)吲哚基、(xvi)异吲哚基、(xvii)喹啉基、(xviii)异喹啉基或(xix)二苯并呋喃基，
R3和R4与它们所键合的碳原子一同形成苯环，
R5表示(I)氢、(II)碳原子数1～20的烷基、(III)碳原子数6～20的芳基或(IV)卤素原子，
R6表示(I)氢，
*表示手性轴。
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，R2为下式表示的基团，
式中，R8表示氢原子。
3.如权利要求2所述的化合物，其中，R1为(I)氢、(II)氯、(III)甲基或(IV)硝基，R5为(I)氢。
4.一种式(3)表示的金属络合物，
式中，R1表示(I)氢、(II)碳原子数1～20的烷基、(III)卤素原子或(IV)硝基，
R2表示(I)碳原子数6～20的芳基或
(II)(i)呋喃基、(ii)噻吩基、(iii)唑基、(iv)异唑基、(v)噻唑基、(vi)异噻唑基、(vii)吡咯基、(viii)咪唑基、(ix)吡唑基、(x)吡啶基、(xi)嘧啶基、(xii)哌啶基、(xiii)酞嗪基、(xiv)三嗪基、(xv)吲哚基、(xvi)异吲哚基、(xvii)喹啉基、(xviii)异喹啉基或(xix)二苯并呋喃基，
R3和R4与它们所键合的碳原子一同形成苯环，
R5表示(I)氢、(II)碳原子数1～20的烷基、(III)碳原子数6～20的芳基或(IV)卤素原子，
R6表示(I)氢，
R9表示(I)可以被芳基或杂芳基取代的碳原子数1～20的烷基、
(II)碳原子数2～20的炔基、
(III)碳原子数2～20的烯基、
(IV)碳原子数3～12的环烷基、
(V)碳原子数6～20的芳基、或者
(VI)(i)呋喃基、(ii)噻吩基、(iii)唑基、(iv)异唑基、(v)噻唑基、(vi)异噻唑基、(vii)吡咯基、(viii)咪唑基、(ix)吡唑基、(x)吡啶基、(xi)嘧啶基、(xii)哌啶基、(xiii)酞嗪基、(xiv)三嗪基、(xv)吲哚基、(xvi)异吲哚基、(xvii)喹啉基、(xviii)异喹啉基或(xix)二苯并呋喃基，
所述杂芳基为(i)呋喃基、(ii)噻吩基、(iii)唑基、(iv)异唑基、(v)噻唑基、(vi)异噻唑基、(vii)吡咯基、(viii)咪唑基、(ix)吡唑基、(x)吡啶基、(xi)嘧啶基、(xii)哌啶基、(xiii)酞嗪基、(xiv)三嗪基、(xv)吲哚基、(xvi)异吲哚基、(xvii)喹啉基、(xviii)异喹啉基或(xix)二苯并呋喃基，所述芳基为(i)苯基、(ii)1-萘基、(iii)2-萘基、(iv)蒽基、(v)菲基、(vi)2-联苯基、(vii)3-联苯基、(viii)4-联苯基或(ix)三联苯基，
*表示手性轴，
M表示(I)二价的镍阳离子。
5.如权利要求4所述的金属络合物，其中，R2为下式表示的基团，
式中，R8表示氢原子。
6.如权利要求4或5所述的金属络合物，其中，
R1为(I)氢、(II)氯、(III)甲基或(IV)硝基，
R5为(I)氢，
M为(I)二价的镍阳离子。
7.一种使α-氨基酸的立体构型发生转换的方法，其中，将由选择的R或S体的光学活性的权利要求1所述的式(1)表示的N-(2-酰基芳基)-2-[5,7-二氢-6H-二苯并[c,e]氮杂-6-基]乙酰胺化合物或其盐和α-氨基酸生成的亚胺化合物的权利要求4所述的式(3)表示的二价金属阳离子金属络合物在碱性条件下进行加热，由此使α-氨基酸局部结构的α碳的立体构型发生转换，然后，对金属络合物进行酸解而使α-氨基酸游离，由此得到纯净的α-氨基酸对映异构体。
8.如权利要求7所述的方法，其中，所述α-氨基酸为光学异构体的混合物或纯净的光学异构体，由式(5)表示，
式中，R9为权利要求4中定义的基团。
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