JP6280506B2 - 軸不斉を有するN−(2−アシルアリール)−2−[5,7−ジヒドロ−6H−ジベンゾ[c,e]アゼピン−6−イル]アセトアミド化合物及びそれを使用するα−アミノ酸のキラリティ変換方法 - Google Patents
軸不斉を有するN−(2−アシルアリール)−2−[5,7−ジヒドロ−6H−ジベンゾ[c,e]アゼピン−6−イル]アセトアミド化合物及びそれを使用するα−アミノ酸のキラリティ変換方法 Download PDFInfo
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Description
光学活性α−アミノ酸の製造方法として、古典的にはα−アミノ酸のラセミ体の光学分割があり、近年では発酵法や酵素法によりL−α−アミノ酸が容易に得られるようになった。D−α−アミノ酸については、ラセミ体の脱ラセミ化反応や容易に得られるL−α−アミノ酸からのキラリティの変換反応が研究されてきた。このような方法としては、例えば不斉炭素原子を有するキラルリガンドを用いる方法(非特許文献1等参照)、軸不斉を有するキラルリガンドを用いる方法(非特許文献2、特許文献1、2等参照)等が報告されている。
しかしいずれの方法も一般に変換反応の速度が遅く、特にバリンやイソロイシン等の立体的にかさ高い側鎖を有するアミノ酸では反応速度が非常に遅く、かつ生成物の光学純度が低い等の問題がある。
[1] 式(1)
R2は水素、置換されていてもよいアルキル基(例えば、一部又は全部の水素原子が弗素原子で置換されているアルキル基)、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、
R3、R4は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアルキル基(例えば、一部又は全部の水素原子が弗素原子で置換されているアルキル基)、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基又はハロゲン原子を表し、
2つのR3は同一であっても異なっていてもよく、
2つのR4は同一であっても異なっていてもよく、
R3とR4はそれらが結合する炭素原子と共に環を形成してもよく、
R5は、水素、置換されていてもよいアルキル基(例えば、一部又は全部の水素原子が弗素原子で置換されているアルキル基)、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、カルボキシル基、ハロゲン原子、―COOR7又は−C(OH)(R7)2を表し、
2つのR5は同一であっても異なっていてもよく、
R6は、水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基又はハロゲン原子を表し、
2つのR6は同一であっても異なっていてもよく、
2つのR6はそれらが結合する炭素原子と共に環を形成してもよく、
R7は水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表す。*は不斉軸を表す。)
で表される化合物又はその塩。
[2] 式(1)で表される化合物において二組のR3とR4のいずれの組においてもR3とR4が結合している芳香環の炭素原子と共にさらに芳香環又は脂環式構造を形成し、
R2が式
[3] R1が水素、塩素、メチル基又はニトロ基であり、R5及びR6がいずれも水素である[2]に記載の化合物又はその塩。
[4] 式(3)
R2は水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、
R3、R4は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアルキル基(例えば、一部又は全部の水素原子が弗素原子で置換されているアルキル基)、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基又はハロゲン原子を表し、
2つのR3は同一であっても異なっていてもよく、
2つのR4は同一であっても異なっていてもよく、
R3とR4はそれらが結合する炭素原子と共に環を形成してもよく、
R5は、水素、置換されていてもよいアルキル基(例えば、一部又は全部の水素原子が弗素原子で置換されているアルキル基)、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、カルボキシル基、ハロゲン原子、―COOR7又は−C(OH)(R7)2を表し、
2つのR5は同一であっても異なっていてもよく、
R6は、水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基又はハロゲン原子を表し、
2つのR6は同一であっても異なっていてもよく、
2つのR6はそれらが結合する炭素原子と共に環を形成してもよく、
R7は水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、
R9は置換されていてもよいアルキル基(例えば、一部又は全部の水素原子が弗素原子で置換されているアルキル基)、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基又は置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基を表し、*は不斉軸を表す。Mは2価の金属カチオンを表す。)
で表される金属錯体。
[5] 式(3)で表される金属錯体において二組のR3とR4いずれの組においてもR3とR4が結合している芳香環の炭素原子と共にさらに芳香環または脂環式構造を形成し、
R2が式
[6] R1が水素、塩素、メチル基又はニトロ基であり、二組のR3とR4のいずれの組においてもR3とR4が結合している芳香環の炭素原子と共にさらに芳香環または脂環式構造を形成し、R5及びR6がいずれも水素であり、Mがニッケル、銅、パラジウムまたは白金カチオンである[4]又は[5]に記載の金属錯体。
[7] α―アミノ酸の立体配置を変換させる方法であって、選択されたRまたはS体の光学活性である請求項1に記載の式(1)で表されるN−(2−アシルアリール)−2−[5,7−ジヒドロ−6H−ジベンゾ[c,e]アゼピン−6−イル]アセトアミド化合物又はその塩とα−アミノ酸より生じたイミン化合物の請求項4に記載の式(3)で表される二価金属カチオン金属錯体を、塩基性条件下で加熱することで、α−アミノ酸部分構造のα炭素の立体配置を反転させ、酸により金属錯体を分解することで立体配置が変換した純粋なα−アミノ酸エナンチオマーを得る方法。
[8] α−アミノ酸またはその塩が、光学異性体の混合物または純粋な光学異性体であって式(5)
[8] キラリティを変換させる前の式(5)で表わされるα―アミノ酸が光学異性体の混合物または純粋な光学異性体である上記[7]記載の方法。
[9] N−(2−アシルアリール)−2−[5,7−ジヒドロ−6H−ジベンゾ[c,e]アゼピン−6−イル]アセトアミド化合物が上記[1]に記載の式(1)の化合物である上記[7]および[8]に記載の方法。
本発明の反応チャートは下記の通りである。
(i)一般式(1)の光学活性N−(2−アシルアリール)−2−[5,7−ジヒドロ−6H−ジベンゾ[c,e]アゼピン−6−イル]アセトアミド化合物と一般式(5)のα-アミノ酸との縮合反応によって生じたイミン化合物に金属塩MXnを反応させて一般式(3)の金属錯体を生成させ;
(ii)一般式(3)の金属錯体を塩基性条件下で加熱して、式(3´)で示される、α-アミノ酸部分構造の立体配置が変換した金属錯体に導き;
(iii)立体配置の変換した一般式(3´)の金属錯体を酸分解することによって立体配置が変換した式(5´)のα-アミノ酸を製造する。
上記(i)および(ii)の操作は連続して行うことができる。
一般式(1)の化合物には、式(1A、S体)と式(1B、R体)で表される2種類の光学異性体が存在する。式(1A、S体)の光学異性体は、本発明の方法により、L型のα-アミノ酸をD型のα-アミノ酸に変換するが、D型のα-アミノ酸の立体配置を変化させることはない。又式(1B、R体)の光学異性体は本発明の方法により、D型のα-アミノ酸をL型のα-アミノ酸に変換するがL型のα-アミノ酸の立体配置を変化させることはない。
即ち、本発明は、式(1A、S体)および式(1B、R体)の光学異性体を適宜選択して使用することによるL型α-アミノ酸をD型α-アミノ酸に変換する方法、D型α-アミノ酸をL型α-アミノ酸に変換する方法、及び、ラセミ型のα-アミノ酸を光学的に純粋な一方の立体配置を有するα-アミノ酸に完全に変換する方法を含むものである。
なお、本発明において「純粋な」とは、光学純度が、工業的に支障の無いレベルであればよく、特に限定されないが、通常約90%以上、好ましくは約95%以上である状態をいう。
本発明方法により高収率で高エナンチオ選択的に所望の光学活性アミノ酸を製造することができる。
(式中、R1は水素、置換されていてもよいアルキル基(例えば、一部又は全部の水素原子が弗素原子で置換されているアルキル基)、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、ハロゲン原子又はニトロ基を表し、
R2は水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、
R3、R4は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアルキル基(例えば、一部又は全部の水素原子が弗素原子で置換されているアルキル基)、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基又はハロゲン原子を表し、
2つのR3は同一であっても異なっていてもよく、
2つのR4は同一であっても異なっていてもよく、
R3とR4はそれらが結合する炭素原子と共に環を形成してもよく、
R5は、水素、置換されていてもよいアルキル基(例えば、一部又は全部の水素原子が弗素原子で置換されているアルキル基)、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、カルボキシル基、ハロゲン原子、―COOR7又は−C(OH)(R7)2を表し、
2つのR5は同一であっても異なっていてもよく、
R6は、水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基又はハロゲン原子を表し、
2つのR6は同一であっても異なっていてもよく、
2つのR6はそれらが結合する炭素原子と共に環を形成してもよく、
R7は水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表す。*は不斉軸を表す。)
で表される。
R1で表される置換されていてもよいアルキニル基における「アルキニル基」は、特に限定されない。上記「アルキニル基」としては、例えば炭素数2〜20のアルキニル基などが挙げられ、具体的にはエチニル基、プロピニル基などが挙げられる。
R1で表される置換されていてもよいアルケニル基における「アルケニル基」は、特に限定されない。上記「アルケニル基」として、例えば炭素数2〜20のアルケニル基などが挙げられ、具体的にはビニル基、アリル基、ブテニル基、ヘキセニル基などが挙げられる。
R1で表される置換されていてもよいアルコキシ基における「アルコキシ基」は、特に限定されない。上記「アルコキシ基」としては、例えば炭素数1〜20のアルコキシ基などが挙げられ、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基などが挙げられる。
R1で表される置換されていてもよいシクロアルキル基における「シクロアルキル基」は、特に限定されない。上記「シクロアルキル基」としては、例えば炭素数3〜12のシクロアルキル基などが挙げられ、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基などが挙げられる。
R1で表される置換されていてもよいアリール基における「アリール基」は、特に限定されない。上記「アリール基」としては、例えば炭素数6〜20のアリール基などが挙げられ、具体的にはフェニル基、1−ナフチル基、2−ナフチル基、アントリル基、フェナントリル基、2−ビフェニル基、3−ビフェニル基、4−ビフェニル基、ターフェニル基などが挙げられる。
R1で表される置換されていてもよいヘテロアリール基における「ヘテロアリール基」は、特に限定されない。上記「ヘテロアリール基」としては、例えば窒素原子、硫黄原子及び酸素原子などから選択される原子を異項原子として好ましくは1〜3個含有するヘテロアリール基が挙げられ、具体的にはフラニル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、フタラジニル基、トリアジニル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ジベンゾフラニル基などが挙げられる。
R1で表されるハロゲン原子は、特に限定されない。上記ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。
R1の結合位置は、特に限定されない。R1の結合位置は、3位、4位、5位、6位のいずれであってもよいが、4位であることが好ましい。
R3とR4が、それらが結合する炭素原子と共に形成する環としては、特に限定されず、脂環式環であってもよく、芳香環であってもよい。上記環としては、例えばシクロアルカン環、シクロアルケン環、アリール環、ヘテロアリール環等が挙げられ、具体的にはシクロペンタン、シクロヘキサン、シクロペンテン、シクロヘキセン、ベンゼン環、ナフタレン環、ピリジン環などが挙げられる。上記環の炭素数は特に限定されないが、3〜15のものが好ましい。
R6で表される置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基又はハロゲン原子としては、例えばR1で例示したものなどが挙げられる。この場合の置換基の例として、R1について上記した置換基等が挙げられる。
R7で表される置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基としては、例えばR1で例示したものなどが挙げられる。この場合の置換基の例として、R1について上記した置換基等が挙げられる。
R2は、置換されていてもよいアリール基であることが好ましく、フェニル基又はフェニル基をハロゲン原子により置換した基であることがより好ましい。
2つのR3は、同一であることが好ましい。また、2つのR4は、同一であることが好ましい。また、R3とR4はそれらが結合する炭素原子と共に環を形成することがより好ましい。
2つのR5は、同一であることが好ましく、2つのR5がいずれも水素であることがより好ましい。
2つのR6は、同一であることが好ましく、2つのR6がいずれも水素であることがより好ましい。
R8は水素又はハロゲン原子を表す。)
で表される化合物であることが好ましい。
式(7)
で表される化合物又はその塩と、式(8)
で表される化合物又はその塩と、式(9)
で表される化合物又はその塩を反応させることにより、式(1)で表される化合物又はその塩を製造することができる。
式(7)で表される化合物は、式(7−1)
で表される化合物であることが好ましい。
で表される化合物又はその塩において、L1及びL2は、それぞれ独立して、脱離基を表す。脱離基としては、一般に脱離基として公知の基であれば特に限定されないが、例えばハロゲン原子、トシレート(OTs)、またはメシレート(OMs)等が挙げられる。
L1及びL2は、ハロゲン原子であることが好ましく、塩素原子又は臭素原子であることがより好ましい。また、L1及びL2は、同一の基であることが好ましく、いずれもハロゲン原子であることがより好ましい。
式(8)で表される化合物としては、例えば、ClCH2COCl、BrCH2COBr等が挙げられる。
式(9)で表される化合物は、式(10)
で表される化合物であることが好ましい。
式(10)で表される化合物において、R5及びR7としては、例えば式(1)で例示したものなどが挙げられる。
式(9)で表される化合物又はその塩の使用量は、反応が進行すれば特に限定されない。式(9)で表される化合物又はその塩の使用量は、具体的には、例えば式(7)で表される化合物又はその塩1モルに対し通常約0.5〜5.0モルとすることができ、約0.5〜2.0モルとすることが好ましい。
式(1)で表される化合物又はその塩の上記製造方法において、反応に用いる溶媒としては特に限定されないが、例えば、アルコール類(メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、tert−ブタノール等)、エーテル類(ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン 、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等)、ハロゲン炭化水素類(ジクロロメタン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素等)、芳香族炭化水素類(ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン等)、脂肪族炭化水素類(ヘキサン、ペンタン、シクロヘキサン等)、ニトリル類(アセトニトリル、プロピオニトリル等)、アミド類(N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド 、N−メチルピロリドン)等の有機溶媒が挙げられ、これらの中でも、反応効率の観点から、アセトニトリル、プロピオニトリル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン等がより好ましい。
式(1)で表される化合物又はその塩の上記製造方法において、反応に使用される塩基としては、反応に用いる塩基としては、特に限定されず、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸リチウム、安息香酸ナトリウム、安息香酸リチウム等が挙げられ、これらの中でも、反応効率の観点から、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等が好ましい。
式(1)で表される化合物又はその塩の上記製造方法において、特に限定されないが、公知の分離・精製方法により、光学的に純粋な目的物質を得ることができる。公知の分離・精製方法としては、例えば濃縮;抽出;ろ過;洗浄;結晶化;再結晶;塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、蟻酸、トリフルオロ酢酸などのアキラルな酸との塩形成やその再結晶;キラルなマンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、10−カンファスルホン酸、リンゴ酸、光学異性体分離用カラムなどを用いた化学的光学分割;などが挙げられる。
より具体的には、式(1)で表される化合物又はその塩の上記製造方法において、光学的に純粋な目的物質を得るために、さらに分離・精製工程を実施してもよく、分離・精製方法は、特に限定されず、通常この分野で用いられる種々の方法を採用してもよい。分離方法としては、具体的には濃縮、抽出、濾過、洗浄等が挙げられ、精製法としては、具体的には、例えば、結晶化法(再結晶、又は懸濁等)、選択的溶解法、光学異性体分離用カラム等を用いた物理的光学分割等が挙げられる。前記再結晶としては、アキラルな酸(塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸等)との塩形成させた後に再結晶させる方法、又はキラルな酸(マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、10−カンファスルホン酸、リンゴ酸)を用いるジアステレオマー塩法等が挙げられる。
R9は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基又は置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基を表し、Mは2価の金属カチオンを表す。)
で表される金属錯体において、R1〜R6としては、例えば式(1)で例示したものなどが挙げられる。
R9で表される置換されていてもよいアラルキル基としては、例えば上記したアルキル基の水素原子をアリール基で置換したものが挙げられ、具体的にはベンジル基、フェニルエチル基、フェニルプロピル基、ナフチルメチル基などが挙げられる。
R9で表される置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基における「ヘテロアリール基」としては、例えば窒素原子、硫黄原子および酸素原子などから選択される原子を異項原子として好ましくは1〜3個含有するヘテロアリール基が挙げられ、具体的にはフラニル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、フタラジニル基、トリアジニル基、インドリル基、イソインドリル基、キノリニル基、イソキノリニル基、ジベンゾフラニル基などが挙げられる。
で表される金属錯体であることが好ましい。
で表される光学活性α−アミノ酸又はその任意の混合物と、式(1)
で表される化合物又はその塩及び式(6)
Xが1価のアニオンの場合は、nは2を表し、Xが2価のアニオンの場合は、nは1を表す。)
で表される金属化合物を塩基の存在下で反応させ、式(3)
で表される金属錯体を得ることができる。
式(5)で表されるα−アミノ酸又はその塩としては、例えばアラニン(Ala)、アルギニン(Arg)、アスパラギン(Asn)、アスパラギン酸(Asp)、システイン(Cys)、グルタミン(Gln)、グルタミン酸(Glu)、ヒスチジン(His)、イソロイシン(Ile)、ロイシン(Leu)、リシン(Lys)、メチオニン(Met)、フェニルアラニン(Phe)、セリン(Ser)、トレオニン(Thr)、トリプトファン(Trp)、チロシン(Tyr)、バリン(Val)等のα−アミノ酸及び非天然型のα−アミノ酸とそれらの塩等が挙げられる。これらのα−アミノ酸又はその塩は、L型、D型又はそれらの任意の割合の混合物であってもよい。
の金属錯体を得ることができる。
で表される光学異性体又はその塩であって、反応原料である式(5)で表されるα−アミノ酸又はその塩がL型の光学異性体である場合、生成物である式(3)で表される金属錯体のα−アミノ酸由来の部分構造のキラリティは塩基性条件下で加熱することにより変換されD型となるが、反応原料である式(5)で表されるα−アミノ酸又はその塩がD型の立体配置を有する場合には、生成物である式(3)で表される金属錯体中のα−アミノ酸由来の部分構造の立体配置は変化を受けずD型のままである。
また、式(1)で表される化合物又はその塩が式(1B、R体)
また、上記製造方法において、N−(2−アシルアリール)−2−[5,7−ジヒドロ−6H−ジベンゾ[c,e]アゼピン−6−イル]アセトアミド化合物の光学異性体を適宜選択することにより、原料として式(5)で表されるα−アミノ酸のラセミ体を用い、生成物として式(3’)で表され、R10を含むα−アミノ酸由来の部分構造の立体配置がL型又はD型のいずれか一方に変換した金属錯体を製造することもできる。
上記製造方法において、反応後に公知の分離・精製方法により、光学的に純粋な目的物質を得ることができる。そのための手段として、例えば転溶、濃縮、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留などが挙げられる。
で表されるα−アミノ酸部分構造のキラリティが変換した金属錯体と酸を反応させ、式(3’)で表される化合物又はその塩を酸分解することにより、式(5’)
で表される所望のキラリティを有するα−アミノ酸又はその塩を製造することができる。 式(5’)で表されるα−アミノ酸又はその塩の立体配置は、式(3’)で表される金属錯体中のα−アミノ酸部分構造の立体配置と同じである。
酸の使用量は特に限定されない。酸の使用量としては、例えば式(3’)で表される金属錯体1モルに対し、通常約0.1〜20モルとすることができ、約0.3〜10モルとすることが好ましい。
上記製造方法において使用する溶媒はアルコールが好ましく、メタノール、エタノールを用いることがより好ましい。溶媒の使用量は、例えば式(3’)で表される金属錯体1重量部に対し通常約0.1〜100倍容量、好ましくは0.5〜50倍容量とすることができる。
上記製造方法において、反応時間としては、通常約0.1〜72時間であればよく、約0.1〜48時間であることが好ましく、約0.1〜20時間であることが特に好ましい。
上記製造方法において反応を行う圧力は、特に限定されず、例えば約0.1〜10気圧とすることができる。
上記製造方法において、反応後に公知の分離・精製方法により、光学的に純粋な目的物質を得ることができる。
上記製造方法により、式(5’)
で表される任意のキラリティを有するα−アミノ酸又はその塩を製造することができる。 式(5’)で表されるα−アミノ酸としては、例えば上記式(5)にて例示したもの等が挙げられる。但し、(5’)で表されるα−アミノ酸又はその塩のα炭素における立体配置が式(5)で表されるα−アミノ酸又はその塩から変換されている。
実施例及び参考例において、以下のHPLC条件で測定した。
<HPLC条件−1:錯体分析条件>
Column: InertsilTM ODS−3 (3 μm, 150 x 4.6 mm i.d.)
Eluent: A: B = 40:60 to 20:80 (0 to 25 min)
20:80 (25 min to 45 min)
A = 10mM ギ酸アンモニウム 0.1% ギ酸緩衝液
B = アセトニトリル
Flow rate: 1.0 mL/min
Temp: 40℃
Detector: UV 254 nm
Column: CHIRALCELL OJ−RH (5 μm, 150 x 4.6 mm i.d.)
Eluent: A: B = 65:35 (0 to 30 min)
A = 0.1% リン酸水溶液
B = 0.1% リン酸含有アセトニトリル
Flow rate: 0.5 mL/min
Temp: 35℃
Detector: UV 200 nm
Column: CHIRALCELL OJ−RH (5 μm, 150 x 4.6 mm i.d.)
Eluent: A: B = 65: 35 (0 to 30 min)
A = 0.1% リン酸水溶液
B = 0.1% リン酸含有アセトニトリル
Flow rate: 0.5 mL/min
Temp: 35℃
Detector: UV 254 nm
Column: InertsilTM ODS−3 (3 μm, 150 x 4.6 mm i.d.)
Eluent: A: B = 40:60 (0 to 40 min)及び10:90 (41 min to 50 min)
A = 10 mM ギ酸アンモニウム 0.1% ギ酸緩衝液
B = アセトニトリル
Flow rate: 0.5 mL/min
Temp: 40℃
Detector: UV 254 nm
Column: CHIRALPAK AS-RH (5 μm, 150 x 4.6 mm i.d.)
Eluent: A: B = 60: 40 (0 to 12 min)
A = リン酸水溶液(pH = 2)
B = アセトニトリル
Flow rate: 1.0 mL/min
Temp: 25℃
Detector: UV 200 nm
実施例1−1: (S)−N−(2−ベンゾイルフェニル)−2−[3,5−ジヒドロ−4H−ジナフト[2,1−c:1’,2’−e]アゼピン−4−イル]アセトアミドの合成
1H−NMR (200 MHz, CDCl3): δ 3.10 and 3.57 (1H each, ABq, J = 16.7 Hz, COCH2), 3.40 and 3.66 (2H each, ABq, J = 12.3 Hz, 2 x NCH2), 7.13 (1H, ddd, J = 7.9, 7.3, 1.1 Hz, ArH), 7.26 (1H, ddd, J = 8.8, 6.4, 1.3 Hz, ArH), 7.42−7.63 (12H, m, ArH), 7.74−7.80 (2H, m, ArH), 7.92−7.98 (2H, m, ArH), 7.94 (2H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 8.64 (1H, dd, J = 8.4, 0.7 Hz, ArH), 11.59 (1H, br s, NH).
13C−NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ 56.4 (CH2), 60.5 (CH2), 122.0 (ArCH), 122.5 (ArCH), 125.6 (ArCH), 125.8 (ArCH), 127.5 (ArCH), 127.7 (ArCH), 128.3 (ArCH), 128.6 (ArCH), 130.2 (ArCH), 131.5 (quaternary ArC), 132.5 (ArCH), 132.6 (ArCH), 133.2 (quaternary ArC), 133.3 (quaternary ArC), 133.4 (ArCH), 135.0 (quaternary ArC), 138.5 (quaternary ArC), 139.0 (quaternary ArC), 170.2 (CO), 197.8 (CO).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 4.02 (2H, s, COCH2), 7.48-7.76 (7H, m, ArH), 8.55-8.60 (1H, m, ArH), 11.32 (1H, br s, NH).
N−(2−ベンゾイル−4−クロロフェニル)−2−ブロモアセトアミド (2.0 g, 5.7 mmol)のアセトニトリル溶液(60 mL)に炭酸カリウム(1.18 g, 8.5 mmol)と(S)−ビナフチルアミンを添加して、40℃に加熱し、16時間撹拌した。反応終了後、反応懸濁液を濃縮乾固した。濃縮残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1 (v/v))にて精製し、(S)−N−(2−ベンゾイル−4−クロロフェニル)−2−[3,5−ジヒドロ−4H−ジナフト[2,1−c:1’,2’−e]アゼピン−4−イル]アセトアミド(3.25 g, 収率 定量的, 純度99.7%, 99.8% ee)を淡黄色結晶として得た。
1H−NMR (200 MHz, CDCl3): δ 3.09 and 3.54 (1H each, ABq, J = 16.8 Hz, COCH2), 3.39 and 3.61 (2H each, ABq, J = 12.1 Hz, 2 x NCH2), 7.21−7.30 (2H, m, ArH), 7.42−7.65 (11H, m, ArH), 7.73−7.80 (2H, m, ArH), 7.92−7.98 (2H, m, ArH), 7.94 (2H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 8.62 (2H, d, J = 8.6 Hz, ArH), 11.49 (1H, br s, NH).
13C−NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ 56.4 (CH2), 60.3 (CH2), 123.3 (ArCH), 125.6 (ArCH), 125.9 (ArCH), 126.8 (quaternary ArC), 127.5 (ArCH), 127.6 (ArCH), 127.8 (quaternary ArC), 127.9 (quaternary ArC), 128.3 (ArCH), 128.6 (ArCH), 128.7 (ArCH), 130.2 (ArCH), 131.4 (quaternary ArC), 131.6 (ArCH), 133.1 (ArCH), 133.3 (quaternary ArC), 135.0 (quaternary ArC), 137.4 (quaternary ArC), 137.6 (quaternary ArC), 170.2 (CO), 196.4 (CO).
実施例2−1:L−フェニルアラニンのキラル反転反応によるD−フェニルアラニンの合成:D-フェニルアラニンを部分構造に持つNi錯体の合成
1H-NMR (200 MHz, CDCl3):δ 0.43 (3H, d, J = 6.4 Hz, Me), 0.87 (3H, d, J = 6.6 Hz, Me), 1.28 (1H, ddd, J = 13.3, 10.1, 3.7 Hz, one of β-CH2 of Leu part), 1.88-2.05 (1H, m, CHMe2), 2.34 (1H, ddd, J = 13.3, 10.5, 3.5 Hz, one of β-CH2 of Leu part), 2.72 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C(α)H2N], 3.07 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α) H2N], 3.67 and 3.73 (1H each, ABq, J = 13.9 Hz, acetanilide NCOCH2), 3.81 (1H, dd, J = 10.1, 3.5 Hz, α-H of Leu part), 4.56 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α’)H2N], 4.83 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C(α) H2N], 6.66 (1H, d, J = 2.4 Hz, ArH), 6.89-6.97 (1H, m, ArH), 7.18-7.58 (12H, m, ArH), 7.94-8.03 (3H, m, ArH), 8.16 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 8.42 (1H, d, J = 9.2 Hz, ArH), 8.77 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH).
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ 20.8 and 23.8 (2 x Me of Leu part), 24.3 (γ-CH of Leu part), 45.4 (β-CH2 of Leu part), 58.8 (NCOCH2), 61.9 and 66.4 (2 x CH2 of azepine), 69.4 (α-CH of Leu part), 125.1 (ArCH), 126.1 (quaternary ArC), 126.37 (ArCH), 126.44 (ArCH), 127.3 (ArCH), 127.4 (ArCH), 127.5 (ArCH), 127.8 (ArCH), 127.9 (ArCH), 128.4 (ArCH), 128.66 (ArCH), 128.73 (quaternary ArC), 129.17 (ArCH), 129.24 (ArCH), 129.5 (ArCH), 130.3 (ArCH), 131.0 (quaternary ArC), 131.2 (quaternary ArC), 131.5 (quaternary ArC), 132.4 (ArCH), 132.5 (ArCH), 132.8 (quaternary ArC), 133.7 (quaternary ArC), 134.1 (quaternary ArC), 135.6 (quaternary ArC), 136.0 (quaternary ArC), 140.9 (quaternary ArC), 169.5, 174.6, 178.5 (CN and 2 x CO).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1.82-2.15 (2H, m, β-CH2 of Met part), 2.12 (3H, s, SMe), 2.70 [1H, d, J = 12.3 Hz, one of azepine C(α) H2N], 2.76 (1H, dt, J = 13.4, 7.0 Hz, one of γ-CH2 of Met part), 3.05 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 3.24 (1H, ddd, J = 13.4, 8.1, 6.3 Hz, one of γ-CH2 of Met part), 3.67 and 3.74 (1H each, ABq, J = 14.0 Hz, acetanilide NCOCH2), 3.97 (1H, dd, J = 6.8, 4.0 Hz, α-H of Met part), 4.55 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 4.84 [1H, d, J = 12.3 Hz, one of azepine C(α) H2N], 6.64 (1H, d, J = 2.4 Hz, ArH), 6.90-6.98 (1H, m, ArH), 7.12-7.19 (1H, m, ArH), 7.22-7.59 (11H, m, ArH), 7.95-8.03 (3H, m, ArH), 8.16 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 8.43 (1H, d, J = 9.2 Hz, ArH), 8.80 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH).
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ 15.7 (Me), 29.8 (CH2), 33.2 (CH2), 58.7 (NCOCH2), 61.8 and 66.5 (2 x CH2 of azepine), 69.8 (α-CH of Glu part), 125.2 (ArCH), 126.1 (quaternary ArC), 126.37 (quaternary ArC), 126.44 (ArCH), 126.9 (ArCH), 127.3 (ArCH), 127.5 (ArCH), 127.9 (ArCH), 128.4 (ArCH), 128.6 (ArCH), 128.7 (quaternary ArC), 129.2 (ArCH), 129.37 (ArCH), 129.42 (ArCH), 130.4 (ArCH), 131.0 (quaternary ArC), 131.2 (quaternary ArC), 131.5 (quaternary ArC), 132.4 (ArCH), 132.7 (ArCH), 132.9 (quaternary ArC), 133.7 (quaternary ArC), 134.0 (quaternary ArC), 135.5 (quaternary ArC), 136.0 (quaternary ArC), 141.2 (quaternary ArC), 170.2, 174.6, 178.0 (CN and 2 x CO).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1.52 (1H, d, J = 14.1 Hz, one of acetanilide NCOCH2), 2.25 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C(α)H2N], 2.34 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 2.74 (1H, HA of ABX type, JAB = 14.4 Hz, JAX = 5.7 Hz, one of AA β-CH2), 2.81 (1H, d, J = 14.1 Hz, one of acetanilide NCOCH2), 3.04 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 3.30 (1H, HB of ABX type, JAB = 14.4 Hz, JBX = 2.2 Hz, one of AA β-CH2), 4.16 (1H, HX of ABX type, JAX = 5.7 Hz, JBX = 2.2 Hz, α-H of AA part), 4.43 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C(α) H2N], 6.68 (1H, d, J = 2.6 Hz, ArH), 6.99 (1H, d, J = 2.2 Hz, ArH), 7.02-7.63 (15H, m, ArH), 7.74-7.81 (2H, m, ArH), 7.85-7.94 (3H, m, ArH), 8.06 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 8.26 (1H, d, J = 9.0 Hz, ArH), 8.66 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 9.11 (1H, br d, J = 1.8 Hz, NH).
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ 29.7 (β-CH2 of Phe part), 56.5 (NCOCH2), 61.4 and 65.0 (2 x CH2 of azepine), 71.8 (α-CH of AA part), 110.4 (ArCH), 111.2 (ArCH), 120.7 (ArCH), 121.1 (ArCH), 122.9 (ArCH), 125.2 (ArCH), 125.5 (ArCH), 126.1 (quaternary ArC), 126.2 (ArCH), 126.3 (ArCH), 127.1 (ArCH), 127.2 (ArCH), 127.4 (ArCH), 127.7 (ArCH), 128.3 (ArCH), 128.4 (ArCH), 128.7 (ArCH), 128.9 (quaternary ArC), 129.0 (quaternary ArC), 129.1 (ArCH), 129.4 (ArCH), 130.4 (ArCH), 130.9 (quaternary ArC), 131.0 (quaternary ArC), 131.3 (quaternary ArC), 132.3 (ArCH), 132.4 (ArCH), 132.8 (quaternary ArC), 133.4 (quaternary ArC), 133.9 (quaternary ArC), 135.2 (quaternary ArC), 135.8 (quaternary ArC), 136.8 (quaternary ArC), 141.0 (quaternary ArC), 169.2, 174.6, 178.8 (CN and 2 x CO).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1.68-1.88 (1H, m), 2.09-2.25 (1H, m), 2.34-2.70 (2H, m), 2.72 [1H, d, J = 12.2 Hz, one of azepine C(α) H2N], 3.00 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 3.62 and 3.73 (1H each, ABq, J = 13.7 Hz, acetanilide NCOCH2), 3.79 (1H, dd, J = 8.7, 4.3 Hz, α-H of Gln part), 4.56 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 4.84 [1H, d, J = 12.2 Hz, one of azepine C(α) H2N], 5.20 (1H, br s, one of CONH2), 6.38 (1H, br s, one of CONH2), 6.66 (1H, d, J = 2.4 Hz, ArH), 6.94-7.01 (1H, m, ArH), 7.13-7.20 (1H, m, ArH), 7.21-7.33 (3H, m, ArH), 7.37-7.59 (8H, m, ArH), 7.86-8.01 (3H, m, ArH), 8.15 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 8.45 (1H, d, J = 9.2 Hz, ArH), 8.74 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH).
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ 30.2 (CH2), 31.2 (CH2), 58.4 (NCOCH2), 61.9 and 66.2 (2 x CH2 of azepine), 69.8 (α-CH of Gln part), 125.2 (ArCH), 126.1 (quaternary ArC), 126.5 (ArCH), 126.6 (ArCH), 127.3 (ArCH), 127.5 (ArCH), 127.8 (ArCH), 128.0 (ArCH), 128.1 (quaternary ArC), 128.4 (ArCH), 128.6 (ArCH), 128.8 (quaternary ArC), 129.0 (ArCH), 129.1 (ArCH), 129.3 (ArCH), 129.5 (ArCH), 130.3 (ArCH), 131.1 (quaternary ArC), 131.2 (quaternary ArC), 131.4 (quaternary ArC), 132.6 (ArCH), 132.7 (ArCH), 133.6 (quaternary ArC), 133.9 (quaternary ArC), 135.5 (quaternary ArC), 136.1 (quaternary ArC), 141.0 (quaternary ArC), 170.7, 173.6, 174.8, 178.5 (CN and 3 x CO).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1.60-1.78 (1H, m, one of β-CH2 of Glu part), 1.90-2.10 (1H, m, one of β-CH2 of Glu part), 2.50-2.70 (1H, m, one of γ-CH2 of Glu part), 2.64 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C(α) H2N], 2.95 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 3.20-3.41 (1H, m, one of γ-CH2 of Glu part), 3.67 and 3.81 (1H each, ABq, J = 13.8 Hz, acetanilide NCOCH2), 3.94 (1H, br t-like, α-H of Glu part), 4.5-5.1 (1H, br, CO2H), 4.77 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 4.78 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C(α) H2N], 6.58 (1H, d, J = 2.6 Hz, ArH), 6.98-7.64 (12H, m, ArH), 7.61 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 7.91-8.01 (3H, m, ArH), 8.14 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 8.28 (1H, d, J = 9.2 Hz, ArH), 8.78 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH).
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ 27.4 (CH2), 30.4 (CH2), 58.5 (NCOCH2), 61.8 and 66.5 (2 x CH2 of azepine), 70.4 (α-CH of Glu part), 125.2 (ArCH), 126.1 (quaternary ArC), 126.37 (ArCH), 126.44 (ArCH), 126.6 (ArCH), 127.5 (ArCH), 127.6 (ArCH), 127.8 (ArCH), 128.0 (ArCH), 128.37 (quaternary ArC), 128.44 (ArCH), 128.7 (ArCH), 129.0 (ArCH), 129.1 (ArCH), 129.2 (ArCH), 129.4 (ArCH), 130.2 (ArCH), 131.1 (quaternary ArC), 131.2 (quaternary ArC), 131.5 (quaternary ArC), 132.5 (ArCH), 132.9 (quaternary ArC), 133.7 (quaternary ArC), 134.0 (quaternary ArC), 135.4 (quaternary ArC), 136.1 (quaternary ArC), 140.8 (quaternary ArC), 171.5, 175.7, 176.2, 178.3 (CN and 3 x CO).
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 1.20-1.80 (4H, m), 1.82-2.02 (1H, m), 2.23-2.43 (1H, m), 2.52-2.78 (1H, br), 2.72 [1H, d, J = 12.3 Hz, one of azepine C(α) H2N], 3.04 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 3.27 (3H, br, NH2 and one of CH2), 3.66 and 3.83 (1H each, ABq, J = 13.6 Hz, acetanilide NCOCH2), 3.82 (1H, HX of ABX system, overlapped, α-H of Lys part), 4.73 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 4.80 [1H, d, J = 12.3 Hz, one of azepine C(α) H2N], 6.64 (1H, d, J = 2.6 Hz, ArH), 6.84-6.91 (1H, m, ArH), 7.14-7.56 (11H, m, ArH), 7.61 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 7.90-8.00 (3H, m, ArH), 8.14 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 8.42 (1H, d, J = 9.2 Hz, ArH), 8.75 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH).
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ 22.6 (γ-CH2), 30.9 (δ-CH2), 34.6 (β-CH2), 40.6 (ε-CH2), 58.5 (NCOCH2), 61.8 and 66.3 (2 x CH2 of azepine), 70.6 (α-CH of Lys part), 125.2 (ArCH), 126.2 (quaternary ArC), 126.3 (quaternary ArC), 126.4 (ArCH), 127.0 (ArCH), 127.5 (ArCH), 127.9 (ArCH), 128.4 (ArCH), 128.7 (ArCH), 128.9 (quaternary ArC), 129.17 (ArCH), 129.24 (ArCH), 129.4 (ArCH), 130.3 (ArCH), 131.1 (quaternary ArC), 131.2 (quaternary ArC), 131.4 (quaternary ArC), 132.4 (ArCH), 132.6 (ArCH), 132.8 (quaternary ArC), 133.7 (quaternary ArC), 134.0 (quaternary ArC), 135.5 (quaternary ArC), 136.0 (quaternary ArC), 141.0 (quaternary ArC), 170.0, 174.8, 178.5 (CN and 2 x CO).
アンモニア水層及び水層抽出液を合わせて濃縮乾固させた後、得られた固体を9%アンモニア水(3 mL)に溶解して陽イオン交換樹脂カラム(三菱化学社製、商品名 [SK−1B], 9mL, 溶離液:水、続いてアンモニア水 (2% → 8%))に通すと、フェニルアラニン(0.083 g, 粗生成物)を得た。
フェニルアラニン(0.078 g)に炭酸水素ナトリウム(0.041 mg, 1 eq.)−炭酸ナトリウム(0.103 mg, 2 eq.)水溶液(3 mL)、アセトン(1 mL)を加えて溶解し、氷浴中N−ベンジルオキシカルボニルオキシコハク酸イミド(0.121 g, 1 eq.)のアセトン溶液(1 mL)を加えて室温にて3時間撹拌した。反応液を濃縮した残留物を酢酸エチル(18 mL)及び1N塩酸(2.5 mL)を加えて分層した後、水層を酢酸エチル(18 mL)で抽出した。有機層を飽和食塩水(5 mL, 2回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して黄色油状物質(0.182 g)を得た。得られた黄色油状物質をイソプロピルコール(0.08 mL)−酢酸エチル(0.8 mL)に溶解し、ジシクロヘキシルアミン(0.094 g, 1 eq.) の酢酸エチル溶液(0.4 mL)、さらに酢酸エチル(2.0 mL)を加えて室温にて9時間撹拌した。析出した結晶をろ取し,50℃で送風乾燥して、Z−L−フェニルアラニン・DCHA塩(0.178 g, 収率76%,99.0% ee)を白色結晶として得た。
一方、水層抽出液(12mL)を濃縮乾固した後、得られた固体を13%アンモニア水(4 mL)に溶解して陽イオン交換樹脂カラム(三菱化学社製、商品名 [SK−1B], 30mL, 溶離液:水、続いてアンモニア水 (8%))に通すと、フェニルアラニン(0.102 g, 粗生成物, 定量的)を得た。
フェニルアラニン(0.102 g)に炭酸水素ナトリウム(0.090 mg, 2 eq.)−炭酸ナトリウム(0.057 mg, 1 eq.)水溶液(3 mL)、アセトン(1 mL)を加えて溶解し、氷浴中N−ベンジルオキシカルボニルオキシコハク酸イミド(0.139 g, 1.04 eq.)のアセトン溶液(2 mL)を加えて室温にて3.5時間撹拌した。反応液を濃縮した残留物に水(17 mL)及びトルエン(1 mL)を加えて分層した後、水層に10%クエン酸水溶液を加えてpH=3に調整し、酢酸エチル(30 mL, 15 mL)で抽出した。有機層を水(2 mL)及び飽和食塩水(2 mL, 3回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して黄色油状物質(0.161g、租生成物, 定量的)を得た。
得られた黄色油状物質をイソプロピルアルコール(0.01 mL)−酢酸エチル(0.6 mL)に溶解し、ジシクロヘキシルアミン(0.097 g, 1 eq.) の酢酸エチル溶液(0.1 mL)を添加後、さらに酢酸エチル(0.9mL)及びヘキサン(3 mL)を加えて室温にて終夜撹拌した。析出した結晶をろ取し,50℃で真空乾燥して、Z−D−フェニルアラニン・DCHA塩(0.247 g, 収率96%,99.0% ee、Z-Pheと略記する。)を白色結晶として得た。
一方、水層抽出液(20 mL)を少量の塩化メチレンで洗浄した後、濃縮乾固して得られた固体を水-メタノールおよび少量のアンモニア水(1 mL)に溶解して陽イオン交換樹脂カラム(三菱化学社製、商品名 [SK−1B], 3 mL, 溶離液:水、続いてアンモニア水 (8%))に通すと、D−リシン(0.038 g, 粗生成物)を得た。
D−リシン(0.034 g)に炭酸水素ナトリウム(0.079 mg, 4 eq.)−炭酸ナトリウム(0.050 mg, 2 eq.)水溶液(1 mL)、THF(1 mL)を加えて溶解し、氷浴中N−ベンジルオキシカルボニルオキシコハク酸イミド(0.118 g, 2 eq.)のTHF溶液(2.5 mL)を加えて室温にて2時間撹拌した。反応液を濃縮して得られた残留物に水(10 mL)及びトルエン(1 mL)を加えて分取した後、水層に10%クエン酸水溶液を加えpH=3に調整し、酢酸エチル(15 mL, 10 mL, 5 mL)で抽出した。有機層を水(2 mL, 2回)及び飽和食塩水(5 mL, 2回)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。硫酸ナトリウムをろ去後、濃縮して得られた黄色油状物質(0.102 g, 粗生成物, 収率93%)をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製すると、Z基で保護されたD−リシン(Z−D−Lys(Z))(0.082 g)を油状物質として得た。この無色油状物質(0.064 g)をイソプロピルアルコール(0.01 mL)−酢酸エチル(0.6 mL)に溶解し、ジシクロヘキシルアミン(0.028 g, 1 eq.)の酢酸エチル溶液(0.1 mL)、ならびに酢酸エチル(0.9 mL)およびヘキサン(3 mL)を加えて室温にて終夜撹拌した。析出した結晶をろ取し、50℃で真空乾燥して、Z−D−Lys(Z)・DCHA塩 (0.084g, 収率69%(Ni(II)錯体からの収率),93.2% ee)を白色結晶として得た。
実施例4−1:DL−フェニルアラニンの脱ラセミ化反応によるD−フェニルアラニンの合成
1H−NMR (200 MHz, CDCl3): δ 2.42 [1H, d, J = 12.3 Hz, one of azepine C(α)H2N], 2.59 (1H, HA of ABX type, JAB = 13.6 Hz, JAX = 5.3 Hz, one of Phe β−CH2), 2.61 [1H, d, J = 15.5 Hz, one of azepine C(α')H2N], 2.76 and 3.18 (1H each, ABq, J = 13.9 Hz, acetanilide NCOCH2), 3.00 (1H, HB of ABX type, JAB = 13.6 Hz, JBX = 3.0 Hz, one of Pheβ−CH2), 3.68 [1H, d, J = 15.5 Hz, one of azepine C(α’)H2N], 4.22 (1H, HX of ABX type, JAX = 5.3 Hz, JBX = 3.0 Hz, α−H of Phe part), 4.54 [1H, d, J = 12.3 Hz, one of azepine C(α)H2N], 6.67 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.05−7.64 (15H, m, ArH), 7.66−7.85 (3H, m, ArH), 7.90−7.99 (3H, m, ArH), 8.09 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 8.35 (1H, d, J = 9.2 Hz, ArH), 8.67 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH).
13C−NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ 39.1 (β−CH2 of Phe part), 57.6 (NCOCH2), 61.6 and 65.9 (2 x CH2 of azepine), 72.1 (α−CH of Phe part), 125.2 (ArCH), 126.1 (quaternary ArC), 126.3 (ArCH), 127.1 (ArCH), 127.5 (ArCH), 127.6 (ArCH), 127.7 (ArCH), 127.8 (ArCH), 128.4 (ArCH), 128.6 (ArCH), 128.8 (quaternary ArC), 128.95 (ArCH), 129.02 (ArCH), 129.3 (ArCH), 129.4 (ArCH), 130.4 (ArCH), 131.0 (quaternary ArC), 131.2 (quaternary ArC), 131.5 (quaternary ArC), 131.8 (ArCH), 132.4 (ArCH), 132.7 (ArCH), 133.0 (quaternary ArC), 133.6 (quaternary ArC), 134.0 (quaternary ArC), 135.4 (quaternary ArC), 135.9 (quaternary ArC), 136.5 (quaternary ArC), 141.4 (quaternary ArC), 169.9, 174.3, 177.4 (CN and 2 x CO).
1H−NMR (200 MHz, CDCl3): δ 2.42 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C(α)H2N], 2.59 (1H, HA of ABX type, JAB = 13.6 Hz, JAX = 5.5 Hz, one of Pheβ−CH2), 2.61 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α’)H2N], 2.76 and 3.17 (1H each, ABq, J = 13.9 Hz, acetanilide NCOCH2), 3.00 (1H, HB of ABX type, JAB = 13.6 Hz, JBX = 3.0 Hz, one of Phe β−CH2), 3.68 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α’)H2N], 4.23 (1H, HX of ABX type, JAX = 5.5 Hz, JBX = 3.0 Hz, α−H of Phe part), 4.54 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C(α)H2N], 6.67 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.05−8.02 (21H, m, ArH), 8.09 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 8.34 (1H, d, J = 9.2 Hz, ArH), 8.68 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH).
13C−NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ39.0 (β−CH2 of Phe part), 57.5 (NCOCH2), 61.6 and 65.9 (2 x CH2 of azepine), 72.1 (α−CH of Phe part), 125.2 (ArCH), 126.1 (quaternary ArC), 126.4 (ArCH), 127.1 (ArCH), 127.4 (ArCH), 127.5 (ArCH), 127.7 (ArCH), 127.8 (ArCH), 128.4 (ArCH), 128.6 (ArCH), 128.8 (quaternary ArC), 129.0 (ArCH), 129.1 (ArCH), 129.3 (ArCH), 129.4 (ArCH), 130.5 (ArCH), 131.0 (quaternary ArC), 131.2 (quaternary ArC), 131.4 (quaternary ArC), 131.8 (ArCH), 132.4 (ArCH), 132.7 (ArCH), 132.9 (quaternary ArC), 133.6 (quaternary ArC), 133.9 (quaternary ArC), 135.3 (quaternary ArC), 135.9 (quaternary ArC), 136.5 (quaternary ArC), 141.4 (quaternary ArC), 169.9, 174.3, 177.4 (CN and 2 x CO).
1H−NMR (200 MHz, CDCl3): δ0.80 (3H, d, J = 7.0 Hz, Me), 1.79 (1H, doubtet of septets, J = 3.5, 7.0 Hz, CHMe2), 2.18 (3H, d, J = 6.8 Hz, Me), 2.54 [1H, d, J = 12.3 Hz, one of azepine C(α)H2N], 3.02 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 3.64 and 3.75 (1H each, ABq, J = 13.9 Hz, acetanilide NCOCH2), 3.72 (1H, d, J = 3.3 Hz, α−H of Val part), 4.54 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 4.73 [1H, d, J = 12.3 Hz, one of azepine C(α)H2N], 6.55 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.84−6.95 (2H, m, ArH), 7.14−7.55 (10H, m, ArH), 7.55 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH), 7.92−8.04 (3H, m, ArH), 8.19 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 8.44 (1H, d, J = 9.0 Hz, ArH), 8.99 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH).
13C−NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ18.5 and 19.7 (2 x Me of Val part), 34.5 (β−CH of Val part), 59.1 (NCOCH2), 61.5 and 66.7 (2 x CH2 of azepine), 75.9 (α−CH of Val part), 125.0 (ArCH), 126.1 (quaternary ArC), 126.37 (ArCH), 126.44 (ArCH), 127.1 (ArCH), 127.2 (ArCH), 127.4 (ArCH), 127.8 (ArCH), 128.0 (ArCH), 128.4 (ArCH), 128.55 (quaternary ArC), 128.62 (quaternary ArC), 128.7 (ArCH), 128.9 (ArCH), 129.1 (ArCH), 129.5 (ArCH), 130.1 (ArCH), 131.0 (quaternary ArC), 131.2 (quaternary ArC), 131.5 (quaternary ArC), 132.4 (ArCH), 132.5 (ArCH), 132.7 (quaternary ArC), 133.7 (quaternary ArC), 134.1 (quaternary ArC), 135.4 (quaternary ArC), 136.0 (quaternary ArC), 141.0 (quaternary ArC), 169.7, 174.3, 176.3 (CN and 2 x CO).
ESI−MS (positive mode): m/z = 694.1 for [M + H]+.
1H−NMR (200 MHz, CDCl3): δ1.51 (3H, d, J = 7.0 Hz, Me), 2.73 [1H, d, J = 12.2 Hz, one of azepine C(α)H2N], 3.08 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 3.68 and 3.76 (1H each, ABq, J = 13.9 Hz, acetanilide NCOCH2), 3.84 (1H, q, J = 7.0 Hz, α−H of Ala part), 4.57 [1H, d, J = 15.6 Hz, one of azepine C(α')H2N], 4.84 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C(α)H2N], 6.66 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.91−6.99 (1H, m, ArH), 7.16−7.32 (4H, m, ArH), 7.35−7.41 (1H, m, ArH), 7.43−7.57 (7H, m, ArH), 7.94−8.03 (3H, m, ArH), 8.16 (1H, d, J = 8.3 Hz, ArH), 8.44 (1H, d, J = 9.2 Hz, ArH), 8.76 (1H, d, J = 8.3 Hz, ArH).
13C−NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ 21.5 (Me of Ala part), 58.7 (NCOCH2), 61.9 and 66.3 (2 x CH2 of azepine), 66.9 (α−CH of Ala part), 125.1 (ArCH), 126.1 (quaternary ArC), 126.37 (quaternary ArC), 126.44 (ArCH), 126.9 (ArCH), 127.3 (ArCH), 127.4 (ArCH), 127.5 (ArCH), 127.6 (ArCH), 127.8 (ArCH), 128.2 (quaternary ArC), 128.4 (ArCH), 128.7 (ArCH), 129.2 (ArCH), 129.5 (ArCH), 130.2 (ArCH), 131.0 (quaternary ArC), 131.3 (quaternary ArC), 131.5 (quaternary ArC), 132.4 (ArCH), 132.6 (ArCH), 132.7 (quaternary ArC), 133.7 (quaternary ArC), 134.1 (quaternary ArC), 135.6 (quaternary ArC), 136.0 (quaternary ArC), 140.9 (quaternary ArC), 170.2, 174.6, 179.7 (CN and 2 x CO).
結果を図18に示す。
この錯体を実施例3−1と同様の方法で処理することによりL-アラニンを得ることができる。
1H-NMR (200 MHz, CDCl3): δ 2.44 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C(α) H2N], 2.49 (1H, HA of ABX type, JAB = 13.9 Hz, JAX = 4.9 Hz, one of Tyr β-CH2), 2.71 [1H, d, J = 15.7 Hz, one of azepine C(α')H2N], 2.92 (1H, HB of ABX type, JAB = 13.9 Hz, JBX = 2.7 Hz, one of Tyr β-CH2), 2.99 and 3.19 (1H each, ABq, J = 13.9 Hz, acetanilide NCOCH2), 3.92 [1H, d, J = 15.7 Hz, one of azepine C(α')H2N], 4.18 (1H, HX of ABX type, JAX = 4.9 Hz, JBX = 2.7 Hz, α-H of Tyr part), 4.59 [1H, d, J = 12.1 Hz, one of azepine C(α) H2N], 6.67 (1H, d, J = 2.6 Hz), 6.93-7.00 (1H, m, ArH), 7.09-7.62 (16H, m, ArH), 7.77 (1H, d, J = 7.9 Hz, ArH), 7.81 (1H, d, J = 7.7 Hz, ArH), 7.92 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 8.09 (1H, d, J = 8.2 Hz, ArH), 8.32 (1H, d, J = 9.0 Hz, ArH), 8.56 (1H, br, OH), 8.70 (1H, d, J = 8.4 Hz, ArH).
13C-NMR (50.3 MHz, CDCl3): δ38.3 (β-CH2 of Tyr part), 57.6 (NCOCH2), 61.8 and 65.8 (2 x CH2 of azepine), 72.4 (α-CH of Tyr part), 125.3 (ArCH), 126.3 (ArCH), 126.4 (ArCH), 126.5 (quaternary ArC), 126.9 (quaternary ArC), 127.1 (ArCH), 127.4 (ArCH), 127.5 (ArCH), 127.7 (ArCH), 128.4 (ArCH), 128.55 (ArCH), 128.59 (quaternary ArC), 128.8 (quaternary ArC), 129.1 (ArCH), 129.4 (ArCH), 130.5 (ArCH), 130.9 (quaternary ArC), 131.1 (quaternary ArC), 131.3 (quaternary ArC), 132.5 (ArCH), 132.6 (ArCH), 132.7 (quaternary ArC), 133.5 (quaternary ArC), 133.9 (quaternary ArC), 135.2 (quaternary ArC), 136.0 (quaternary ArC), 140.7 (quaternary ArC), 157.0 (quaternary ArC), 169.9, 174.9, 177.9 (CN and 2 x CO).
Claims (8)
- 式(1)
R2は水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、
R3、R4は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基又はハロゲン原子を表し、
2つのR3は同一であっても異なっていてもよく、
2つのR4は同一であっても異なっていてもよく、
R3とR4はそれらが結合する炭素原子と共に環を形成してもよく、
R5は、水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、カルボキシル基、ハロゲン原子、―COOR7又は−C(OH)(R7)2を表し、
2つのR5は同一であっても異なっていてもよく、
R6は、水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基又はハロゲン原子を表し、
2つのR6は同一であっても異なっていてもよく、
2つのR6はそれらが結合する炭素原子と共に環を形成してもよく、
R7は水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表す。*は不斉軸を表す。)
で表されるN−(2−アシルアリール)−2−[5,7−ジヒドロ−6H−ジベンゾ[c,e]アゼピン−6−イル]アセトアミド化合物又はその塩。 - 式(1)で表される化合物において二組のR3とR4のいずれの組においてもR3とR4が結合しているベンゼン環の炭素原子と共に芳香環または脂環式構造を形成し、
R2が式
(式中、R8は水素原子又はハロゲン原子を示す)で表される基を示す、請求項1に記載の化合物又はその塩。 - R1が水素、塩素、メチル基又はニトロ基であり、
R5及びR6がいずれも水素である請求項2に記載の化合物。 - 式(3)
R2は水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、
R3、R4は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基又はハロゲン原子を表し、
2つのR3は同一であっても異なっていてもよく、
2つのR4は同一であっても異なっていてもよく、
R3とR4はそれらが結合する炭素原子と共に環を形成してもよく、
R5は、水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、カルボキシル基、ハロゲン原子、―COOR7又は−C(OH)(R7)2を表し、
2つのR5は同一であっても異なっていてもよく、
R6は、水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいシクロアルキル基又はハロゲン原子を表し、
2つのR6は同一であっても異なっていてもよく、
2つのR6はそれらが結合する炭素原子と共に環を形成してもよく、
R7は水素、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアリール基又は置換されていてもよいヘテロアリール基を表し、
R9は置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいアルキニル基、置換されていてもよいアルケニル基、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、置換されていてもよいヘテロアリール基、置換されていてもよいアラルキル基又は置換されていてもよいヘテロアリールアルキル基を表し、*は不斉軸を表す。Mは2価の金属カチオンを表す。)
で表される金属錯体。 - 式(3)で表される金属錯体において二組のR3とR4いずれの組においてもR3とR4が結合しているベンゼン環の炭素原子と共に芳香環または脂環式構造を形成し、R2が式
- R1が水素、塩素、メチル基又はニトロ基であり、
二組のR3とR4のいずれの組においてもR3とR4が結合しているベンゼン環の炭素原子と共に芳香環または脂環式構造を形成し、
R5及びR6がいずれも水素であり、Mがニッケル、銅、パラジウム、白金カチオンである請求項4又は5に記載の金属錯体。 - α―アミノ酸の立体配置を変換させる方法であって、選択されたRまたはS体の光学活性である請求項1に記載の式(1)で表されるN−(2−アシルアリール)−2−[5,7−ジヒドロ−6H−ジベンゾ[c,e]アゼピン−6−イル]アセトアミド化合物又はその塩とα−アミノ酸より生じたイミン化合物の請求項4に記載の式(3)で表される二価金属カチオン金属錯体を、塩基性条件下で加熱することで、α−アミノ酸部分構造のα炭素の立体配置を変換させ、その後に金属錯体を酸分解してα−アミノ酸を遊離させることにより純粋なα−アミノ酸エナンチオマーを得る方法。
- 前記α−アミノ酸が、光学異性体の混合物または純粋な光学異性体であって式(5)
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