CN102417497B - 光学活性1-茚酮-3-乙酸类化合物的制备方法 - Google Patents

光学活性1-茚酮-3-乙酸类化合物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种光学活性1-茚酮-3-乙酸类化合物（I）的制备方法。该方法以消旋的1-茚酮-3-乙酸类化合物（ dl -(I) ）为起始原料，经手性有机仲胺拆分、酸中和，得相应的(S)-或(R)-构型1-茚酮-3-乙酸类化合物（I）。
Figure 637273DEST_PATH_IMAGE001
式中：X1-X2表示CH2CH2或HC=CH；R1，R2各自独立地表示H、卤素；R1，R2可以相同，也可以不同；所述化合物为(S)-或(R)-光学异构体。

Description

光学活性1-茚酮-3-乙酸类化合物的制备方法
技术领域
本发明属药物化学领域，涉及选择性褪黑激素受体激动剂雷美替胺（Ramelteon）合成的重要中间体——具有光学活性1-茚酮-3-乙酸类化合物（I）的制备方法，
Figure 2011102585001100002DEST_PATH_IMAGE001
式中：X1-X2表示CH2CH2或HC=CH；R1，R2各自独立地表示H、卤素；R1，R2可以相同，也可以不同；所述化合物为(S)-或(R)-光学异构体。
背景技术
光学活性1-茚酮-3-乙酸类化合物（I）是合成雷美替胺（Ramelteon）的重要中间体，雷美替胺是由日本武田制药公司研制的选择性褪黑激素受体激动剂，2005年首次在美国上市，用于治疗难以入睡型失眠症，对慢性失眠和短期失眠也有确切疗效；由于雷美替胺与MT1和MT2受体有较高的亲和力和选择性，不影响MT3受体和其它受体信号通路，因而其毒副作用较少，不会产生治疗行为损伤，长期用药不产生传统镇静催眠药物所存在的成瘾性和依赖性。文献：Yong D. et al. CN 201110004916.0描述了光学活性1-茚酮-3-乙酸类化合物（I）的制备方法，该方法以消旋的1-茚酮-3-乙酸类化合物（dl-(I)）为起始原料，在缩合剂作用下与手性胺缩合，生成非对映异构体酰胺混合物，经常规重结晶或柱层析可分离纯化，得相应的非对映异构体酰胺单体，所得非对映异构体酰胺单体在酸性条件下水解或碱性条件下水解后经酸中和，得相应的(S)-或(R)-构型1-茚酮-3-乙酸类化合物（I），其化学结构如下：
但上述方法存在诸多不足之处： dl-(I)与手性胺反应需要缩合剂，导致合成成本增加；与手性胺反应后生成的产物为非对映异构酰胺类化合物，需经多次重结晶才能将非对映异构体完全分离，导致拆分收率较低；拆分后所得光学活性酰胺类化合物需在较强烈的酸性或碱性条件下水解，才能得到光学活性的(S)-或(R)-构型1-茚酮-3-乙酸类化合物（I），此水解条件易导致产品的外消旋化，降低其光学纯度。因此，现有的制备光学活性(S)-或(R)-构型的1-茚酮-3-乙酸类化合物（I）方法存在反应条件苛刻、反应操作及后处理过程繁琐、环境污染严重、收率低、生产成本高、产品质量欠佳等问题，使其大量制备受到限制。本领域仍需开发原料价廉易得、反应条件温和、操作简便、化学收率高、“绿色环保”的光学活性(S)-或(R)-构型1-茚酮-3-乙酸类化合物（I）制备新方法。
发明内容
本发明的目的是在于避免现有方法的不足，提供一种反应条件温和、后处理简便、反应环境友好、收率高、成本低、可大量制备具有光学活性1-茚酮-3-乙酸类化合物（I）的合成新方法。
本发明所提出的具有光学活性1-茚酮-3-乙酸类化合物（I）制备新方法，是以消旋的1-茚酮-3-乙酸类化合物（dl-(I)）为起始原料，与手性有机仲胺形成非对映异构体铵盐后，经合适溶剂重结晶，得(S)-或(R)-构型的1-茚酮-3-乙酸类化合物与手性有机仲胺形成的复盐（II）（结晶母液中所含有的1-茚酮-3-乙酸类化合物铵盐经消旋化处理后，可回收循环使用），所得复盐（II）经酸中和，得相应的(S)-或(R)-构型1-茚酮-3-乙酸类化合物（I），其合成路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
式中：X1-X2表示CH2CH2或HC=CH；R1，R2各自独立地表示H、卤素；R1，R2可以相同，也可以不同。
对于上述合成路线，其各步骤具体描述如下：
步骤A)：外消旋的1-茚酮-3-乙酸类化合物（dl-(I)）在合适溶剂中与手性有机仲胺成盐，结晶析出非对映异构的(S)-或(R)-构型的1-茚酮-3-乙酸类化合物与手性有机仲胺形成的复盐（II）；其中，所述“手性有机仲胺”为（III）、（IV）或（V），其化学结构式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
式中：R3表示C1~4烷基、苯基、苄基；R4表示C1~4烷基、苯基、苄基；R5表示C1~4烷基、苄基；R3和R4不同时为相同基团；分子中手性碳的构型为（ R ）或（ S ）；（IV）和（V）分子中两个手性碳的构型相同；进一步，手性有机仲胺（III）、（IV）或（V）优选为：(aS)-N-甲基-a-苯乙胺、(aR)-N-甲基-a-苯乙胺、(aS)-N-苄基-a-苯乙胺、(aR)-N-苄基-a-苯乙胺、N,N’-双-[(S)-1-苯乙基]乙二胺、N,N’-双-[(R)-1-苯乙基]乙二胺、1,3-双-[[(1S)-1-苯乙基]氨基]-2-丙醇、1,3-双-[[(1R)-1-苯乙基]氨基]-2-丙醇；
形成复盐（II）所用溶剂为：水、C1~C6脂肪醇、C3-8脂肪酮、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、苯、甲苯、或乙腈，优选溶剂为：水、甲醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯或甲苯；
手性有机仲胺[（III）、（IV）或（V）]与外消旋的1-茚酮-3-乙酸类化合物（dl-(I)）的摩尔配比为0.5~3.0:1.0，优选摩尔配比为0.5~1.2:1.0。
步骤B)：由步骤A)所得复盐（II）与合适有机溶剂混合，用酸的水溶液中和至强酸性后，分出有机层（水层中的手性试剂可回收循环使用），有机层减压蒸除溶剂，得相应的(S)-或(R)-构型1-茚酮-3-乙酸类化合物（I）；所用有机溶剂为乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿、苯、正庚烷、甲苯或C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯，优选溶剂为乙醚、二氯甲烷、乙酸乙酯；所用酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸，优选酸为盐酸、硫酸。
本发明的起始原料——消旋的1-茚酮-3-乙酸类化合物（dl-(I)）和手性有机仲胺类化合物[（III）、（IV）或（V）]可用本领域常见的技术制得，包括但不局限于以下文献中所公开的方法：1. Yong D. et al. CN 201110004916.0; 2. Siqing W. et al. CN 201110159445.0; 3. Fleck, Thomas J. et al. J Org Chem 2003, 68(25): 9612-9617; 4. Davis, Franklin A. et al. J Am Chem Soc 1987, 109(11): 3370-3377; 5. Varie, David L. et al. Organic Process Research & Development 2007, 11(3): 546-559。
本发明的优点在于：与现有技术相比，该方法所得产物的光学纯度高，合成过程反应条件温和、收率高、操作简便、成本低、“三废”污染少，适合大量制备具有光学活性的1-茚酮-3-乙酸类化合物（I）。
具体实施方式
通过下面的实施例可对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。
IA6304型熔点仪，温度计未经校正；Carlo-Erba 1106型元素分析仪；Varian INOVA-400核磁共振仪；Agilent-6210 TOF LC/MS高分辨质谱仪；Perkin-Elmer model 341自动旋光仪。薄层层析用硅胶板为山东烟台化工研究所生产，用紫外灯或碘显色；HPLC手性柱：Chiralcel OD-H (250mm×4.6mm)，流动相：正己烷-异丙醇-三氟乙酸。
实施例1
(S)-2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸-(aR)-N-苄基-a-苯乙胺盐（II A-1 ）的制备
在反应瓶中加入消旋2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸2.64 g（0.01 mol）和甲醇60 ml，搅拌均匀后，加入(aR)-N-苄基-a-苯乙胺（0.01 mol），升温回流至固体全溶，降温至45℃左右，加入少量晶种，室温静置12 h，过滤，得(S)-2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸-(aR)-N-苄基-a-苯乙胺盐2.1 g，收率44.1%（以消旋体酸计算），mp: 198~200 ℃，[a]
Figure DEST_PATH_IMAGE005
= -34.0° (c 1.0, MeOH)；HR-TOFMS (-Q) m/z: 263.0108；HR-TOFMS (+Q) m/z: 212.1440；Anal. calcd for C28H26ClNO4: C 70.66, H 5.51, N 2.94; found C 70.60, H 5.62, N 2.99。
实施例2
(S)-2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸-N,N’-双-[(R)-1-苯乙基]乙二胺盐（II A-2 ）的制备
在反应瓶中加入消旋2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸2.64 g（0.01 mol）和丙酮70 ml，搅拌均匀后，加入N,N’-双-[(R)-1-苯乙基]乙二胺（0.007 mol），升温回流至固体全溶，降温至45℃左右，加入少量晶种，室温静置12 h，过滤，得(S)-2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸-N,N’-双-[(R)-1-苯乙基]乙二胺盐，收率36.0%（以消旋体酸计算），HR-TOFMS (-Q) m/z: 263.0110；HR-TOFMS (+Q) m/z: 269.2020。
实施例3
(S)-2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸-1,3-双-[[(1S)-1-苯乙基]氨基]-2-丙醇盐（II A-3 ）的制备
操作同实施例2，只是将N,N’-双-[(R)-1-苯乙基]乙二胺用1,3-双-[[(1S)-1-苯乙基]氨基]-2-丙醇替代，丙酮用异丙醇替代，得(S)-2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸-1,3-双-[[(1S)-1-苯乙基]氨基]-2-丙醇盐，收率30.0%（以消旋体酸计算），HR-TOFMS (-Q) m/z: 263.0115；HR-TOFMS (+Q) m/z: 299.2120。
实施例4
(R)-2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸-(aS)-N-甲基-a-苯乙胺盐（II A-4 ）的制备
操作同实施例2，只是将N,N’-双-[(R)-1-苯乙基]乙二胺用(aS)-N-甲基-a-苯乙胺替代，丙酮用异丙醇替代，得(R)-2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸-(aS)-N-甲基-a-苯乙胺盐，收率40.0%（以消旋体酸计算），HR-TOFMS (-Q) m/z: 263.0117；HR-TOFMS (+Q) m/z: 136.1125。
实施例5
(S)-2-(6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸-(aR)-N-苄基-a-苯乙胺盐（II B-1 ）的制备
操作同实施例1，只是将消旋2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸用消旋2-(6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸替代，甲醇用丙酮替代，得(S)-2-(6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸乙酸-(aR)-N-苄基-a-苯乙胺盐，收率42.8%（以消旋体酸计算）；HR-TOFMS (-Q) m/z: 229.0505；HR-TOFMS (+Q) m/z: 212.1442；Anal. calcd for C28H27NO4: C 76.17, H 6.16, N 3.17; found C 76.20, H 6.15, N 3.25。
实施例6
(S)-2-(6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸-N,N’-双-[(R)-1-苯乙基]乙二胺盐（II B-2 ）的制备
操作同实施例2，只是将消旋2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸用消旋2-(6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸替代，丙酮用异丙醇替代，得(S)-2-(6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸乙酸-N,N’-双-[(R)-1-苯乙基]乙二胺盐，收率35.5%（以消旋体酸计算）；HR-TOFMS (-Q) m/z: 229.0503；HR-TOFMS (+Q) m/z: 269.2018。
实施例7
(S)-2-(6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸-1,3-双-[[(1S)-1-苯乙基]氨基]-2-丙醇盐（II B-3 ）的制备
操作同实施例2，只是将消旋2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸用消旋2-(6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸替代，N,N’-双-[(R)-1-苯乙基]乙二胺用1,3-双-[[(1S)-1-苯乙基]氨基]-2-丙醇替代，丙酮用异丙醇替代，得(S)-2-(6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸-1,3-双-[[(1S)-1-苯乙基]氨基]-2-丙醇盐，收率31.0%（以消旋体酸计算），HR-TOFMS (-Q) m/z: 229.0507；HR-TOFMS (+Q) m/z: 299.2123。
实施例8
(S)-2-(6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸-(aR)-N-苄基-a-苯乙胺盐（II C-1 ）的制备
操作同实施例1，只是将消旋2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸用消旋2-(6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸替代，甲醇用丙酮替代，得(S)-2-(6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸-(aR)-N-苄基-a-苯乙胺盐，收率45.0%（以消旋体酸计算）；HR-TOFMS (-Q) m/z: 231.0660；HR-TOFMS (+Q) m/z: 212.1436；Anal. calcd for C28H29NO4: C 75.82, H 6.59, N 3.16; found C 75.90, H 6.65, N 3.22。
实施例9
(S)-2-(6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸-N,N’-双-[(R)-1-苯乙基]乙二胺盐（II C-2 ）的制备
操作同实施例2，只是将消旋2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸用消旋2-(6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸替代，丙酮用异丙醇替代，得(S)-2-(6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸-N,N’-双-[(R)-1-苯乙基]乙二胺盐，收率38.5%（以消旋体酸计算）；HR-TOFMS (-Q) m/z: 231.0655；HR-TOFMS (+Q) m/z: 269.2019。
实施例10
(S)-2-(6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸-1,3-双-[[(1S)-1-苯乙基]氨基]-2-丙醇盐（II C-3 ）的制备
操作同实施例2，只是将消旋2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸用消旋2-(6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸替代，N,N’-双-[(R)-1-苯乙基]乙二胺用1,3-双-[[(1S)-1-苯乙基]氨基]-2-丙醇替代，丙酮用异丙醇替代，得(S)-2-(6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸-1,3-双-[[(1S)-1-苯乙基]氨基]-2-丙醇盐，收率34.0%（以消旋体酸计算），HR-TOFMS (-Q) m/z: 231.0658；HR-TOFMS (+Q) m/z: 299.2115。
实施例11
(S)-2-(4-溴-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸-(aR)-N-苄基-a-苯乙胺盐（II D-1 ）的制备
操作同实施例1，只是将消旋2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸用消旋2-(4-溴-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸替代，甲醇用丙酮替代，得(S)-2-(4-溴-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸-(aR)-N-苄基-a-苯乙胺盐，收率43.9%（以消旋体酸计算）；HR-TOFMS (-Q) m/z: 306.9603；HR-TOFMS (+Q) m/z: 212.1438；Anal. calcd for C28H26BrNO4: C 64.62, H 5.04, N 2.69; found C 64.50, H 5.10, N 2.78。
实施例12
(S)-2-(4-溴-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸-N,N’-双-[(R)-1-苯乙基]乙二胺盐（II D-2 ）的制备
操作同实施例2，只是将消旋2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸用消旋2-(4-溴-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸替代，丙酮用异丙醇替代，得(S)-2-(4-溴-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸-N,N’-双-[(R)-1-苯乙基]乙二胺盐，收率30.5%（以消旋体酸计算）；HR-TOFMS (-Q) m/z: 306.9601；HR-TOFMS (+Q) m/z: 269.2023。
实施例13
(S)-2-(4-溴-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸-1,3-双-[[(1S)-1-苯乙基]氨基]-2-丙醇盐（II D-3 ）的制备
操作同实施例2，只是将消旋2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸用消旋2-(4-溴-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸替代，N,N’-双-[(R)-1-苯乙基]乙二胺用1,3-双-[[(1S)-1-苯乙基]氨基]-2-丙醇替代，丙酮用异丙醇替代，得(S)-2-(4-溴-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸-1,3-双-[[(1S)-1-苯乙基]氨基]-2-丙醇盐，收率32.0%（以消旋体酸计算），HR-TOFMS (-Q) m/z: 306.9612；HR-TOFMS (+Q) m/z: 299.2113。
实施例14
(S)-2-(4,5-二氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸-(aR)-N-苄基-a-苯乙胺盐（II E-1 ）的制备
操作同实施例1，只是将消旋2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸用消旋2-(4,5-二氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸替代，甲醇用丙酮替代，得(S)-2-(4,5-二氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸-(aR)-N-苄基-a-苯乙胺盐，收率44.0%（以消旋体酸计算）；HR-TOFMS (-Q) m/z: 296.9725；HR-TOFMS (+Q) m/z: 212.1438；Anal. calcd for C28H25Cl2NO4: C 65.89, H 4.94, N 2.74; found C 65.81, H 5.02, N 2.70。
实施例15
(S)-2-(4,5-二氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸-N,N’-双-[(R)-1-苯乙基]乙二胺盐（II E-2 ）的制备
操作同实施例2，只是将消旋2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸用消旋2-(4,5-二氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸替代，丙酮用异丙醇替代，得(S)-2-(4,5-二氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸-N,N’-双-[(R)-1-苯乙基]乙二胺盐，收率33.5%（以消旋体酸计算）；HR-TOFMS (-Q) m/z: 296.9717；HR-TOFMS (+Q) m/z: 269.2020。
实施例16
(S)-2-(4,5-二氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸-1,3-双-[[(1S)-1-苯乙基]氨基]-2-丙醇盐（II E-3 ）的制备
操作同实施例2，只是将消旋2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸用消旋2-(4,5-二氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸替代，N,N’-双-[(R)-1-苯乙基]乙二胺用1,3-双-[[(1S)-1-苯乙基]氨基]-2-丙醇替代，丙酮用异丙醇替代，得(S)-2-(4,5-二氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸-1,3-双-[[(1S)-1-苯乙基]氨基]-2-丙醇盐，收率29.0%（以消旋体酸计算），HR-TOFMS (-Q) m/z: 296.9719；HR-TOFMS (+Q) m/z: 299.2115。
实施例17
(S)-2-(4-氯-6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸-(aR)-N-苄基-a-苯乙胺盐（II F-1 ）的制备
操作同实施例1，只是将消旋2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸用消旋2-(4-氯-6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸替代，甲醇用丙酮替代，得(S)-2-(4-氯-6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸-(aR)-N-苄基-a-苯乙胺盐，收率42.5%（以消旋体酸计算）；HR-TOFMS (-Q) m/z: 265.0265；HR-TOFMS (+Q) m/z: 212.1439；Anal. calcd for C28H28ClNO4: C 70.36, H 5.90 N 2.93; found C 70.42, H 5.98, N 3.03。
实施例18
(S)-2-(4-氯-6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸-N,N’-双-[(R)-1-苯乙基]乙二胺盐（II F-2 ）的制备
操作同实施例2，只是将消旋2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸用消旋2-(4-氯-6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸替代，丙酮用异丙醇替代，得(S)-2-(4-氯-6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸-N,N’-双-[(R)-1-苯乙基]乙二胺盐，收率30.5%（以消旋体酸计算）；HR-TOFMS (-Q) m/z: 265.0270；HR-TOFMS (+Q) m/z: 269.2022。
实施例19
(S)-2-(4-氯-6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸-1,3-双-[[(1S)-1-苯乙基]氨基]-2-丙醇盐（II F-3 ）的制备
操作同实施例2，只是将消旋2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸用消旋2-(4-氯-6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸替代，N,N’-双-[(R)-1-苯乙基]乙二胺用1,3-双-[[(1S)-1-苯乙基]氨基]-2-丙醇替代，丙酮用异丙醇替代，得(S)-2-(4-氯-6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸-1,3-双-[[(1S)-1-苯乙基]氨基]-2-丙醇盐，收率26.0%（以消旋体酸计算），HR-TOFMS (-Q) m/z: 265.0260；HR-TOFMS (+Q) m/z: 299.2120。
实施例20
(S)-2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（S-I A ）的制备
将(S)-2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸-(aR)-N-苄基-a-苯乙胺盐（IIA-1）2.0 g悬浮于乙醚100 ml中，用4.0 mol/L盐酸水溶液中和至强酸性，分出乙醚层，经无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂，残余物用乙酸乙酯/己烷重结晶，得(S)-2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸结晶1.14 g，收率98.0%，99.1%ee；mp: 190~192 ℃；1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) d: 12.31(brs, 1H, COOH), 8.33(d, J= 2.4Hz, 1H, Furanyl-H), 7.62(s, 1H, Ar-H), 7.52(d, J= 2.4Hz, 1H, Furanyl-H), 3.96~3.90(m, 1H, CH), 3.09(dd, J 1  = 3.6Hz, J 2  = 16.8Hz, 1H, CH2CO), 3.02(dd, J 1  = 9.6Hz, J 2  = 19.2Hz, 1H, CH2COOH), 2.62(dd, J 1  = 9.6Hz, J 2  = 16.8Hz, 1H, CH2CO), 2.51(dd, J 1  = 2.8Hz, J 2  = 19.2Hz, 1H, CH2COOH); HR-TOFMS (-Q) m/z: 263.0107 ([C13H9ClO4-H]- 计算值: 263.0111)。
实施例21
(S)-2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（S-I A ）的制备
操作过程同实施例20，只是将(S)-2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸-(aR)-N-苄基-a-苯乙胺盐（IIA-1）用(S)-2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸-N,N’-双-[(R)-1-苯乙基]乙二胺盐（IIA-2）替代，乙醚用氯仿替代，得(S)-2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸结晶，收率95.0%，99.2%ee；1H NMR数据与实施例20基本一致。
实施例22
(S)-2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（S-I A ）的制备
操作过程同实施例20，只是将(S)-2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸-(aR)-N-苄基-a-苯乙胺盐（IIA-1）用(S)-2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸-1,3-双-[[(1S)-1-苯乙基]氨基]-2-丙醇盐（IIA-3）替代，乙醚用氯仿替代，得(S)-2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸结晶，收率92.0%，99.0%ee；1H NMR数据与实施例20基本一致。
实施例23
(R)-2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（R-I A ）的制备
操作过程同实施例20，只是将(S)-2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸-(aR)-N-苄基-a-苯乙胺盐（IIA-1）用(R)-2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸-(aS)-N-甲基-a-苯乙胺盐（IIA-4）替代，乙醚用氯仿替代，得(R)-2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸结晶，收率94.0%，99.0%ee；1H NMR数据与实施例20基本一致。
实施例24
(S)-2-(6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（S-I B ）的制备
操作过程同实施例20，只是将(S)-2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸-(aR)-N-苄基-a-苯乙胺盐（IIA-1）用(S)-2-(6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸-(aR)-N-苄基-a-苯乙胺盐（IIB-1）、(S)-2-(6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸-N,N’-双-[(R)-1-苯乙基]乙二胺盐（IIB-2）或(S)-2-(6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸-1,3-双-[[(1S)-1-苯乙基]氨基]-2-丙醇盐（IIB-3）替代，得(S)-2-(6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸结晶，收率90.0%，98.8%ee，HR-TOFMS (-Q) m/z: 229.0505。
实施例25
(S)-2-(6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（S-I C ）的制备
操作过程同实施例20，只是将(S)-2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸-(aR)-N-苄基-a-苯乙胺盐（IIA-1）用(S)-2-(6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸-(aR)-N-苄基-a-苯乙胺盐（IIC-1）、(S)-2-(6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸-N,N’-双-[(R)-1-苯乙基]乙二胺盐（IIC-2）或(S)-2-(6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸-1,3-双-[[(1S)-1-苯乙基]氨基]-2-丙醇盐（IIC-3）替代，得(S)-2-(6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸结晶，收率93.0%，99.0%ee，1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) d: 12.29(brs, 1H, COOH), 7.44(d, J = 8.0Hz, 1H, Ar-H4), 6.85(d, J = 8.0Hz, 1H, Ar-H5), 4.70~4.64(m, 2H, CH2O), 3.68~3.64(m, 1H, CH), 3.28(t, J = 8.8Hz, 2H, ArCH2), 2.91~2.82(m, 2H, ArCOCH2), 2.44~2.38(m, 2H, CH2COOH); HR-TOFMS (-Q) m/z: 231.0655 ([C13H12O4-H]- 计算值: 231.0657)。
实施例26
(S)-2-(4-溴-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（S-I D ）的制备
操作过程同实施例20，只是将(S)-2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸-(aR)-N-苄基-a-苯乙胺盐（IIA-1）用(S)-2-(4-溴-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸-(aR)-N-苄基-a-苯乙胺盐（IID-1）、(S)-2-(4-溴-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸-N,N’-双-[(R)-1-苯乙基]乙二胺盐（IID-2）或(S)-2-(4-溴-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸-1,3-双-[[(1S)-1-苯乙基]氨基]-2-丙醇盐（IID-3）替代，得(S)-2-(4-溴-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸结晶，收率90.0%，99.1%ee，HR-TOFMS (-Q) m/z: 306.9603。
实施例27
(S)-2-(4,5-二氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（S-I E ）的制备
操作过程同实施例20，只是将(S)-2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸-(aR)-N-苄基-a-苯乙胺盐（IIA-1）用(S)-2-(4,5-二氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸-(aR)-N-苄基-a-苯乙胺盐（IIE-1）、(S)-2-(4,5-二氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸-N,N’-双-[(R)-1-苯乙基]乙二胺盐（IIE-2）或(S)-2-(4,5-二氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸-1,3-双-[[(1S)-1-苯乙基]氨基]-2-丙醇盐（IIE-3）替代，得(S)-2-(4,5-二氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸结晶，收率95.0%，99.1%ee，HR-TOFMS (-Q) m/z: 296.9723。
实施例28
(S)-2-(4-氯-6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸（S-I F ）的制备
操作过程同实施例20，只是将(S)-2-(4-氯-6-氧-7,8-二氢-6H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸-(aR)-N-苄基-a-苯乙胺盐（IIA-1）用(S)-2-(4-氯-6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸-(aR)-N-苄基-a-苯乙胺盐（IIF-1）、(S)-2-(4-氯-6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸-N,N’-双-[(R)-1-苯乙基]乙二胺盐（IIF-2）或(S)-2-(4-氯-6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸-1,3-双-[[(1S)-1-苯乙基]氨基]-2-丙醇盐（IIF-3）替代，得(S)-2-(4-氯-6-氧-1,6,7,8-四氢-1H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙酸结晶，收率94.0%，99.1%ee，HR-TOFMS (-Q) m/z: 265.0265。

Claims (1)

1.一种光学活性1-茚酮-3-乙酸类化合物（I）的制备方法，
Figure 935313DEST_PATH_IMAGE001
式中：X1-X2表示CH2CH2或HC=CH；R1，R2各自独立地表示H、卤素；R1，R2可以相同，也可以不同；所述化合物为(S)-或(R)-光学异构体；
其特征在于包括如下步骤：
A) 以外消旋的1-茚酮-3-乙酸类化合物（ dl-(I)）为起始原料，在合适溶剂中与手性有机仲胺成盐，结晶析出非对映异构的(S)-或(R)-构型的1-茚酮-3-乙酸类化合物与手性有机仲胺形成的复盐（II）；
Figure 196530DEST_PATH_IMAGE002
式中：X1-X2表示CH2CH2或HC=CH；R1，R2各自独立地表示H、卤素；R1，R2可以相同，也可以不同；所述手性有机仲胺为：(αS)-N-甲基-α-苯乙胺、(αR)-N-甲基-α-苯乙胺、N,N’-双-[(S)-1-苯乙基]乙二胺、N,N’-双-[(R)-1-苯乙基]乙二胺、1,3-双-[[(1S)-1-苯乙基]氨基]-2-丙醇、1,3-双-[[(1R)-1-苯乙基]氨基]-2-丙醇；所述溶剂为：水、C1~C6脂肪醇、C3-8脂肪酮、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯、苯、甲苯、或乙腈；手性有机仲胺与外消旋的1-茚酮-3-乙酸类化合物（ dl-(I)）的摩尔配比为0.5~3.0：1.0；
B) 由步骤A) 所得复盐（II）与合适有机溶剂混合，用酸的水溶液中和至强酸性后，分出有机层，有机层减压蒸除溶剂，得相应的(S)-或(R)-构型1-茚酮-3-乙酸类化合物（I）；所述有机溶剂为乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、氯仿、苯、正庚烷、甲苯或C1-6脂肪酸与C1-6脂肪醇所形成酯；所用酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、或磷酸。
2.一类(S)-或(R)-构型的1-茚酮-3-乙酸类化合物与手性有机仲胺形成的复盐（II），其特征在于它是具有如下化学结构通式的化合物，
Figure 865409DEST_PATH_IMAGE003
式中：X1-X2表示CH2CH2或HC=CH；R1，R2各自独立地表示H、卤素；R1，R2可以相同，也可以不同；所述1-茚酮-3-乙酸类化合物构型为(S)或(R)；手性有机仲胺为(αS)-N-甲基-α-苯乙胺、(αR)-N-甲基-α-苯乙胺、N,N’-双-[(S)-1-苯乙基]乙二胺、N,N’-双-[(R)-1-苯乙基]乙二胺、1,3-双-[[(1S)-1-苯乙基]氨基]-2-丙醇、1,3-双-[[(1R)-1-苯乙基]氨基]-2-丙醇。
3. 如权利要求2所述化合物在制备光学活性1-茚酮-3-乙酸类化合物（I）中的应用。
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