CN102850252A - 一种3，5，5’-三取代乙内酰脲的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种3，5，5’-三取代乙内酰脲的制备方法。该方法以α-氨基酸甲酯(V)作为原料，在溶剂中由三乙胺催化，与脂肪族胺或芳香族胺(III)通过与三光气在甲苯中回流而成的相应的异氰酸酯(IV)反应生成关键中间体(II)，该中间体(II)在0～-40℃、溶剂中和氮气保护的条件下，由甲醇钠或碱金属氢化物催化反应2～60分钟得到3，5，5’-三取代乙内酰脲(I)。本发明所提供的方法，原料来源广泛，价格便宜，合成步骤简短，操作简便，反应条件温和，产物易于纯化，转化率和总分离收率较高；所提供的合成路线制备所得产物中保持原构型的产物，具有极高的光学纯度。

Description

一种3,5,5’-三取代乙内酰脲的制备方法
技术领域
本发明涉及一种3，5，5’-三取代乙内酰脲的制备方法，属于化学技术领域。
背景技术
乙内酰脲，又名海妥因，英文名hydantoin，化学名为2，4-咪唑啉二酮，是一些天然产物和药物的重要结构单元，例如呋喃烯定、丹曲林钠、呋喃妥因、苯妥英钠、尼鲁米特和midpacamide等，结构如下所示：
Figure BDA0000072631370000011
目前，文献报道的3，5，5’-三取代乙内酰脲的几条主要合成路线如下：
1.合成路线1(J Org Chem.2006，71，1750-1753)
Figure BDA0000072631370000012
此方法以手性α-氨基酸甲酯为原料，经过碱催化下酯的胺解形成相应的酰胺，而后在CDI、氯甲酸-4-硝基苯酚酯、二(4-硝基苯基)碳酸酯或三光气等试剂的作用下，环合成为(±)-3，5-二取代乙内酰脲或构型保持的3，5-二取代乙内酰脲(5’-位为H)。
2.合成路线2(J Org Chem.2009，74，3406-3413)
Figure BDA0000072631370000013
此方法以氨基端保护的α-氨基酸为原料，与相应的醇缩合成酯，在乙氧羰基异硫氰酸酯的作用下形成上式中的硫脲中间体，此中间体在EDCI的作用下通过亚胺结构形成恶唑中间体，经重排后在过量的甲醇钠的作用下重新环合成5，5-二取代乙内酰脲(3-位为H)的外消旋体。步骤较长，总收率低，而且只有得到外消旋体的报道。
3.合成路线3(Molecule.2006，11，837-848)
Figure BDA0000072631370000021
此方法以α-氨基酸为原料，经氨基保护后，制成酰氯从而衍生成酰胺，而后在碳酸钠的作用下环合成3，5-二取代乙内酰脲(5’-位为H)，文献中未提及光学纯度。
4.合成路线4(Tetrahydron.2007，63，7538-7544)
Figure BDA0000072631370000022
此方法以手性α-氨基酸为原料，采用一锅法，与噻吩的骈环衍生物缩合生成脲基中间体，而后在酸性条件下以微波催化，环合成构型保持的3-(噻吩-3-基)-乙内酰脲。
综上所述，以上文献所报道的合成路线，均有分离收率较低、无光学活性或光学纯度有待提高的缺陷。因此，在3，5，5’-三取代乙内酰脲的合成方面，仍需开发分离收率较高以及光学纯度较高的制备方法。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种反应条件温和、产物易于纯化、转化率和总分离收率高的3，5，5’-三取代乙内酰脲的制备方法。
本发明的技术方案如下：
一种3，5，5’-三取代乙内酰脲的制备方法，步骤如下：
以α-氨基酸甲酯(V)作为原料，在溶剂中由三乙胺催化，与脂肪族胺或芳香族胺(III)通过与三光气在甲苯中回流而成的相应的异氰酸酯(IV)反应生成关键中间体化合物(II)，该中间体化合物(II)在0～-40℃、溶剂中和氮气保护的条件下，由甲醇钠或碱金属氢化物催化反应2～60分钟得到3，5，5’-三取代乙内酰脲(I)。
所述的碱金属氢化物为锂、钠或钾的氢化物；
所述的中间体化合物(II)与甲醇钠或碱金属氢化物的摩尔比为1.0∶(1.0～10.0)；
所述溶剂为四氢呋喃、1，4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、乙醚、甲苯、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚之一或其组合。
合成路线如下：
Figure BDA0000072631370000031
其中，R1为C1-12脂肪链烷基，C1-12芳香基，C1-12芳基烷基，C1-12杂芳基，C1-12杂芳基烷基；任选被一个或多个如下基团取代：羟基，卤素，硝基，氰基，胍基，羧基，卤C1-12烷基，C1-12烷氧基，C1-12烷基，C1-12环烷基，C1-12芳基，C1-12杂芳基，或芳基C1-12烷基。
R2为氢，C1-12脂肪链烷基，C1-12芳香基，C1-12芳基烷基，C1-12杂芳基，C1-12杂芳基烷基；任选被一个或多个如下基团取代：羟基，卤素，硝基，氰基，胍基，羧基，卤C1-12烷基，C1-12烷氧基，C1-12烷基，C1-12环烷基，C1-12芳基，C1-12杂芳基，或芳基C1-12烷基。
R3为氢，C1-12脂肪链烷基，C1-12芳香基，C1-12芳基烷基，C1-12杂芳基，C1-12杂芳基烷基；任选被一个或多个如下基团取代：羟基，卤素，硝基，氰基，胍基，羧基，卤C1-12烷基，C1-12烷氧基，C1-12烷基，C1-12环烷基，C1-12芳基，C1-12杂芳基，或芳基C1-12烷基。
其中，R2与R3可相同，亦可不同。
优选的，
R1为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，戊基，己基，苯基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，哌啶基，哌嗪基，任选被一个或多个如下基团取代：羟基，卤素，C1-12烷基，C1-12烷氧基，C1-12芳基，C1-12杂芳基。
R2为氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，苯基，任选被一个或多个如下基团取代：羟基，卤素，C1-12烷基，C1-12烷氧基，C1-12芳基，C1-12杂芳基。
R3为氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，戊基，己基，苯基，任选被一个或多个如下基团取代：羟基，卤素，C1-12烷基，C1-12烷氧基，C1-12芳基，C1-12杂芳基。
其中，R2与R3可相同，亦可不同。
本发明所提供的方法，原料来源广泛，价格便宜，合成步骤简短，操作简便，反应条件温和，产物易于纯化，转化率和总分离收率较高(＞70％)；所提供的合成路线制备所得产物中保持原构型的产物，具有极高的光学纯度(ee＞98％)。
具体实施方式
为了更详细地说明本方明，给出下述制备实例。但本发明的范围并不局限于此。
实施例1.苄基异氰酸酯的制备
将116g苄胺溶于20mL甲苯中，得到的溶液在室温下滴入2.22g三光气的甲苯溶液80mL，将该反应液回流4小时后，蒸干甲苯，得到黄色油状产物，无需进一步纯化，可直接用于下一步。
实施例2.苯丁基异氰酸酯的制备
将1.61g苯丁胺溶于20mL甲苯中，得到的溶液在室温下滴入2.22g三光气的甲苯溶液80mL，将该反应液回流4小时后，蒸干甲苯，得到黄色油状产物，无需进一步纯化，可直接用于下一步。
实施例3.2-(3-苄基脲基)-5-(2-甲基丙基)-乙酸甲酯的制备
冰浴下将苄基异氰酸酯的二氯甲烷溶液滴入含有2.72g L-亮氨酸甲酯盐酸盐和2.12g三乙胺的二氯甲烷溶液中，滴完后将该反应液在室温下搅拌，1小时后，蒸干二氯甲烷，残渣溶于乙酸乙酯后，用1N盐酸和饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥有机相。得黄色油状物，以乙酸乙酯-正己烷进行重结晶，得到白色晶体2.42g，产率58％。1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ7.34-7.25(m，5H)，4.76(s，1H)，4.53(s，1H)，δ4.40(s，2H)，3.71(s，3H)，1.68-1.47(m，3H)，0.93(d，6H，J＝12Hz).
实施例4.2-(3-苯丁基脲基)-2-苄基乙酸甲酯的制备
冰浴下将苯丁基异氰酸酯的二氯甲烷溶液滴入含有3.23g L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐和2.12g三乙胺的二氯甲烷溶液中，滴完后将该反应液在室温下搅拌，1小时后，蒸干二氯甲烷，残渣溶于乙酸乙酯后，用1N盐酸和饱和食盐水洗涤，用硫酸镁干燥有机相。得黄色油状物，以乙酸乙酯-正己烷进行重结晶，得到白色晶体2.15g，产率49％。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.66(s，1H)，7.36-7.18(m，10H)，6.92(t，1H，J＝7.5Hz)，6.44(d，1H，J＝8.1Hz)，4.56-4.49(m，1H)，3.64(s，3H)，3.09-2.93(m，2H).
实施例5.(R，S)-3-苄基-5-(2-甲基丙基)-乙内酰脲的制备
室温下向溶有0.15g NaOMe的溶剂中滴加含有0.30g 2-(3-苄基脲基)-5-(2-甲基丙基)-乙酸甲酯的四氢呋喃溶液，加毕，搅拌20min后，蒸干四氢呋喃，残余物加入乙酸乙酯，用1N盐酸和饱和食盐水洗涤有机相并用硫酸镁干燥。浓缩有机相并加入正己烷重结晶，得白色晶体0.25g，产率95％。[α]D 25＝0°(c＝0.5，MeOH)。ESI-HRMS：247.1454[M+H]+。1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ7.39-7.27(m，5H)，5.44(s，1H)，4.68-4.62(m，2H)，4.06-4.04(m，1H)，1.82-1.76(m，2H)，1.52-1.49(m，1H)，0.96-0.94(m，6H).
实施例6.(S)-3-苄基-5-(2-甲基丙基)-乙内酰脲的制备
0℃时在氮气保护下向溶有0.15g NaH的溶剂中滴加含有0.20g 2-(3-苄基脲基)-5-(2-甲基丙基)-乙酸甲酯的四氢呋喃溶液，加毕，剧烈搅拌5min后加入2N硫酸氢钠水溶液猝灭反应。然后蒸干四氢呋喃，水相以乙酸乙酯提取两次，用饱和食盐水洗涤有机相并用硫酸镁干燥。浓缩有机相并加入正己烷重结晶，得白色晶体0.25g，产率94％。光学纯度通过手性HPLC来确定，ee％＞99％。[α]D 25＝-60.0°(c＝0.5，MeOH)。ESI-HRMS：247.1454[M+H]+。1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ7.39-7.27(m，5H)，5.44(s，1H)，4.68-4.62(m，2H)，4.06-4.04(m，1H)，1.82-1.76(m，2H)，1.52-1.49(m，1H)，0.96-0.94(m，6H).
实施例7.(R，S)-3-苯丁基-5-苄基-乙内酰脲的制备
室温下向溶有0.15g NaOMe的溶剂中滴加含有0.30g 2-(3-苯丁基脲基)-2-苄基乙酸甲酯的四氢呋喃溶液，加毕，剧烈搅拌20min后，蒸干四氢呋喃，残余物加入乙酸乙酯，用1N盐酸和饱和食盐水洗涤有机相并用硫酸镁干燥。浓缩有机相并加入正己烷重结晶，得白色晶体0.24g，产率80％。[α]D 25＝0°(c＝0.5，MeOH)。ESI-HRMS：267.1142[M+H]+。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.52(s，1H)，7.42-7.21(m，8H)，6.97-6.95(m，2H)，4.57-4.54(m，1H)，3.12-3.01(m，2H).
实施例8.(S)-3-苯丁基-5-苄基-乙内酰脲的制备
-20℃时在氮气保护下向溶有0.15g NaH的溶剂中滴加含有0.30g2-(3-苯丁基脲基)-2-苄基乙酸甲酯的四氢呋喃溶液，加毕，剧烈搅拌5min后加入2N硫酸氢钠水溶液猝灭反应。然后蒸干四氢呋喃，水相以乙酸乙酯提取两次，用饱和食盐水洗涤有机相并用硫酸镁干燥。浓缩有机相并加入正己烷重结晶，得白色晶体0.22g，产率73％。光学纯度通过手性HPLC来确定，ee％＞99％。[α]D 25＝-156.0°(c＝0.5，MeOH)。ESI-HRMS：267.1142[M+H]+。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ8.52(s，1H)，7.42-7.21(m，8H)，6.97-6.95(m，2H)，4.57-4.54(m，1H)，3.12-3.01(m，2H).

Claims (5)

1.一种3，5，5’-三取代乙内酰脲的制备方法，合成路线如下：
Figure FDA0000072631360000011
其中，R1为C1-12脂肪链烷基，C1-12芳香基，C1-12芳基烷基，C1-12杂芳基，C1-12杂芳基烷基；任选被一个或多个如下基团取代：羟基，卤素，硝基，氰基，胍基，羧基，卤C1-12烷基，C1-12烷氧基，C1-12烷基，C1-12环烷基，C1-12芳基，C1-12杂芳基，或芳基C1-12烷基；
R2为氢，C1-12脂肪链烷基，C1-12芳香基，C1-12芳基烷基，C1-12杂芳基，C1-12杂芳基烷基；任选被一个或多个如下基团取代：羟基，卤素，硝基，氰基，胍基，羧基，卤C1-12烷基，C1-12烷氧基，C1-12烷基，C1-12环烷基，C1-12芳基，C1-12杂芳基，或芳基C1-12烷基；
R3为氢，C1-12脂肪链烷基，C1-12芳香基，C1-12芳基烷基，C1-12杂芳基，C1-12杂芳基烷基；任选被一个或多个如下基团取代：羟基，卤素，硝基，氰基，胍基，羧基，卤C1-12烷基，C1-12烷氧基，C1-12烷基，C1-12环烷基，C1-12芳基，C1-12杂芳基，或芳基C1-12烷基；
步骤如下：
以α-氨基酸甲酯(V)作为原料，在溶剂中由三乙胺催化，与脂肪族胺或芳香族胺(III)通过与三光气在甲苯中回流而成的相应的异氰酸酯(IV)反应生成关键中间体化合物(II)，该中间体化合物(II)在0～-40℃、溶剂中和氮气保护的条件下，由甲醇钠或碱金属氢化物催化反应2～60分钟得到3，5，5’-三取代乙内酰脲(I)。
2.如权利要求1所述的一种3，5，5’-三取代乙内酰脲的制备方法，其特征在于，R1为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，戊基，己基，苯基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，哌啶基，哌嗪基，任选被一个或多个如下基团取代：羟基，卤素，C1-12烷基，C1-12烷氧基，C1-12芳基，C1-12杂芳基；
R2为氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，苯基，任选被一个或多个如下基团取代：羟基，卤素，C1-12烷基，C1-12烷氧基，C1-12芳基，C1-12杂芳基；
R3为氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，戊基，己基，苯基，任选被一个或多个如下基团取代：羟基，卤素，C1-12烷基，C1-12烷氧基，C1-12芳基，C1-12杂芳基；
其中，R2与R3相同或不同。
3.如权利要求1所述的一种3，5，5’-三取代乙内酰脲的制备方法，其特征在于，所述的碱金属氢化物为锂、钠或钾的氢化物。
4.如权利要求1所述的一种3，5，5’-三取代乙内酰脲的制备方法，其特征在于，所述的中间体化合物(II)与甲醇钠或碱金属氢化物的摩尔比为1.0∶(1.0～10.0)。
5.如权利要求1所述的一种3，5，5’-三取代乙内酰脲的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为四氢呋喃、1，4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、乙醚、甲苯、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚之一或其组合。
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