CN106478587A - 一种替格瑞洛中间体的合成方法 - Google Patents

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黄莉
孙光福
叶智玲
圣晓凯
姚青
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SUZHOU TIANMA FINE CHEMICAL PRODUCT Co Ltd
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Abstract

本发明涉及一种替格瑞洛中间体的合成方法，具体涉及(3aS,4R,6S,6aR)‑四氢‑6‑羟基‑2,2‑二甲基‑环戊烷并[d][1,3]‑二氧戊环‑4‑氨基甲酸苄酯的合成方法。本发明合成中使用的拆分剂的合成方法简单，原料便宜易得，回收方法简单，所制备得到的化合物光学纯度高，收率高，适合工业化生产。

Description

一种替格瑞洛中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体涉及一种替格瑞洛中间体(3aS,4R,6S,6aR)-四氢-6-羟基-2,2-二甲基-环戊烷并[d][1,3]-二氧戊环-4-氨基甲酸苄酯的合成方法。
背景技术
化合物(3aS,4R,6S,6aR)-四氢-6-羟基-2,2-二甲基-环戊烷并[d][1,3]-二氧戊环-4-氨基甲酸苄酯，式1所示化合物，是制备抗凝血药替格瑞洛的重要中间体。
该化合物的合成方法主要有两类：
一类是按照CN201310025363的方法，化合物4经催化氢化，开环及去苄基保护，得到化合物2a，其中氨基再经氯甲酸苄酯保护，得到目标化合物1。其中，化合物4是通过手性糖类D-核糖经多步反应制备得到。该路线工艺不成熟。
另一类是通过合适的拆分剂，拆分化合物2，然后氨基再经氯甲酸苄酯的保护，得到化合物1。WO2009064249，CN104513221分别公开了L-二苯甲酰基酒石酸5a和其衍生物5b为拆分剂；WO2012158099公开了以氨基酸衍生物6为拆分剂；WO2012142983公开了以扁桃酸及其衍生物7为拆分剂。化合物6和7，价格较贵。虽然L-二苯甲酰基酒石酸5a价格相对便宜，但是由于用量较大，所占成本比重较大。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种替格瑞洛中间体的合成方法，拆分剂简单易得，所制备得到的化合物光学纯度高，收率高。
为解决以上技术问题，本发明采取的一种技术方案是：
一种替格瑞洛中间体的合成方法，
具体包括如下步骤：
(1)化合物2与(2S,3S)-二对氯苯甲酰基酒石酸在溶剂中反应，反应温度为30～75℃，得到化合物3；
(2)化合物3与碱和氯甲酸苄酯在溶剂中反应，反应温度为20～50℃，得到化合物1。
优选地，步骤(1)中溶剂为水和醇的混合溶剂，醇选自甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，正丁醇，叔丁醇。
进一步优选地，醇选用乙醇。
优选地，步骤(1)中(2S,3S)-二对氯苯甲酰基酒石酸的回收方法为碱溶酸析，回收拆分过程中母液所含的拆分剂，以及和氯甲酸苄酯反应时水层中的拆分剂。(2S,3S)-二对氯苯甲酰基酒石酸作为拆分剂，该拆分剂是D-酒石酸与对氯苯甲酰氯反应得到，并非如5a或5b是L-二苯甲酰基酒石酸或者衍生物。拆分过程中，母液含有大量拆分剂，母液蒸馏除去醇，然后加入甲苯或其他与水不互溶的有机溶剂，用碱调节至碱性，或和氯甲酸苄酯反应分出的水层，用盐酸调节pH至2-3，有大量固体析出，过滤得到粗品，用95％的乙醇在回流条件下1小时，未全溶，降温至5-10℃，得到纯度较高的拆分剂。
优选地，步骤(2)中的碱为无机碱，选自氢氧化钠，碳酸钠，碳酸氢钠，氢氧化钾，碳酸钾，碳酸氢钾。
进一步优选地，碱选用氢氧化钠。
优选地，步骤(2)化合物3在溶剂中与碱和氯甲酸苄酯反应，得到粗品，该粗品在有机溶剂中重结晶，得到高纯度化合物1，有机溶剂选自甲苯，异丙醇，四氢呋喃，乙腈中的一种或多种。
进一步优选地，有机溶剂选用甲苯。
由于以上技术方案的采用，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明合成中使用的拆分剂的合成方法简单，原料便宜易得，回收方法简单，生产成本低；使用本发明方法所制备得到的化合物光学纯度高，收率高，适合工业化生产。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明做进一步详细说明。应理解，这些实施例是用于说明本发明的基本原理、主要特征和优点，而本发明不受以下实施例的范围限制。实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
实施例1
(2S,3S)-二对氯苯甲酰基酒石酸的制备
在250mL四颈瓶中，加入对氯苯甲酰氯105g(0.60mol，3.0equiv)，D-酒石酸30.0g(0.20mol，1.0equiv)，甲苯24mL，浓硫酸2.0g(0.020mol，0.10equiv)，必须接尾气吸收装置吸收大量的HCl气体。搅拌升温至90±5℃，在该温度保温半小时，在升温过程即有大量HCl气体放出，升温至105±5℃，在该温度保温半小时，升温至135-140℃，在该温度保温1.5小时，降温，加入甲苯100g，升温至回流，回流半小时，降至室温，减压抽滤，用甲苯100mL分两次洗，将该固体加入500mL四颈瓶，甲苯100mL，水100mL，搅拌加热至回流，回流2小时，降至室温，减压抽滤，用甲苯100mL分两次洗，水100mL洗，甲苯50mL洗，得到类白色晶状固体84.6g，水分：2.62％(含0.64个结晶水)；收率：96％。MS:425.1[M-H]。
实施例2
化合物3的制备
称取消旋的化合物2(14.8g)，加入乙醇75g，水25g，室温搅拌，升温至35±5℃，缓慢加入(2S,3S)-二对氯苯甲酰基酒石酸35.0g，继续升温至75℃，溶清，缓慢降至室温，减压抽滤，用乙醇20mL洗，将固体加入250mL四颈瓶，加入乙醇125mL，水25mL，升温至75℃，溶清，缓慢降温至室温，减压抽滤，用乙醇：水(5：1)50mL洗，固体真空减压干燥(50℃)，得到化合物3，白色固体16.5g，收率34％。
实施例3
化合物1的制备
在500mL四颈瓶中，加入16.0g拆分所得化合物3，加入72g甲苯及13g水，20℃滴加18.0g25％NaOH，5分钟滴完，在该温度搅拌30分钟，20℃滴加25.0g CbzCl，30分钟滴完，保温20℃反应2小时，升温至50℃，分层，水层(用于回收拆分剂)，甲苯层用50g 10％NaOH水洗，25mL水洗，有机相于50℃浓缩，得6.5g白色固体粗品。该粗品用30mL甲苯重结晶，搅拌升温至50℃溶清，缓慢降温析晶，后于0℃析晶1.5小时，抽滤，10mL*2冷甲苯冲洗，50℃旋干，得6.3g白色固体，收率：77％，HPLC纯度：99％；ee：99.2％。
1H NMR(CDCl3):7.40-7.10(m,5H),5.66(brs,1H,NH),5.04(s,2H),4.52(d,J＝5.2Hz,1H),4.42(d,J＝5.2Hz,1H),4.19(s,1H),4.12(t,J＝7.0Hz,1H),2.22-2.00(m,1H),1.74(d,J＝14.4Hz,1H),1.35(s,3H),1.20(s,3H)；MS:308.4[M+H]
实施例4
(2S,3S)-二对氯苯甲酰基酒石酸的回收
将实施例2中的两次滤液的母液合并，浓缩至干，加入水100mL，甲苯50mL，滴加25％NaOH溶液75g，分出甲苯层，水层用20％盐酸调节pH至2-3，有大量固体析出，降温至5-10℃，在该温度保温1小时，抽滤得到类白色固体，该固体和95％乙醇升温至回流(不溶清)，降温至5-10℃搅拌1小时，抽滤得到白色固体20.1g，收率：85％。
将实施例3中的水层及洗液合并，用20％盐酸调节pH至2-3，析出大量白色固体，降至5-10℃，该温度保温1小时，抽滤得到类白色固体，该固体和95％乙醇升温至回流(不溶清)，降温至5-10℃搅拌1小时，抽滤得到白色固体10.7g，收率：94％。
以上对本发明做了详尽的描述，实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种替格瑞洛中间体的合成方法，其特征在于：
2.根据权利要求1所述的替格瑞洛中间体的合成方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)化合物2与(2S,3S)-二对氯苯甲酰基酒石酸在溶剂中反应，反应温度为30～75℃，得到化合物3；
(2)化合物3与碱和氯甲酸苄酯在溶剂中反应，反应温度为20～50℃，得到化合物1。
3.根据权利要求2所述的替格瑞洛中间体的合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述溶剂为水和醇的混合溶剂，所述醇选自甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，正丁醇，叔丁醇。
4.根据权利要求3所述的替格瑞洛中间体的合成方法，其特征在于：所述醇选用乙醇。
5.根据权利要求2所述的替格瑞洛中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中(2S,3S)-二对氯苯甲酰基酒石酸的回收方法为碱溶酸析。
6.根据权利要求2所述的替格瑞洛中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中的碱为无机碱，选自氢氧化钠，碳酸钠，碳酸氢钠，氢氧化钾，碳酸钾，碳酸氢钾。
7.根据权利要求6所述的替格瑞洛中间体的合成方法，其特征在于：所述碱选用氢氧化钠。
8.根据权利要求2所述的替格瑞洛中间体的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)化合物3在溶剂中与碱和氯甲酸苄酯反应，得到粗品，该粗品在有机溶剂中重结晶，得到高纯度化合物1，所述有机溶剂选自甲苯，异丙醇，四氢呋喃，乙腈中的一种或多种。
9.根据权利要求8所述的替格瑞洛中间体的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂选用甲苯。
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